Активность интерферона гамма человеческого рекомбинантного in vitro в отношении вируса SARS-CoV-2

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Разработка лекарственных препаратов против SARS-CoV-2 по-прежнему имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности.

Цель настоящего исследования – изучение нейтрализации вируса SARS-CoV-2 препаратами интерферона гамма in vitro.

Материалы и методы. Исследована активность рекомбинантного интерферона гамма человеческого для внутримышечного и подкожного введения 500 000 МЕ и для интраназального введения 100 000 МЕ в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro. Методологический подход данного исследования основан на явлении снижения количества образованных бляшек под действием потенциального противовирусного препарата.

Результаты. Выявлена противовирусная активность рекомбинантного интерферона гамма как при профилактической, так и терапевтической схеме применения. Наименьшее количество бляшек наблюдалось при профилактической схеме внесения тестируемого объекта в концентрациях 1000 и 333 МЕ/мл. Полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) при профилактической схеме составила 24 МЕ/мл.

Обсуждение. Профилактическая схема применения тестируемого объекта оказалась более эффективной, чем терапевтическая, что, вероятно, объясняется запуском экспрессии различных интерферон-стимулируемых генов, воздействующих в большей степени на этап входа вируса в клетку и его репродукцию.

Заключение. Дальнейшее изучение влияния препаратов на основе рекомбинантного интерферона гамма на репродукцию вируса SARS-CoV-2 с целью клинического применения для профилактики и лечения является крайне актуальным.

Об авторах

Ю. В. Николаева

ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России

Email: svberns@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6396-3144

младший научный сотрудник

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург

А. В. Галочкина

ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России

Email: svberns@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3208-8006

к.б.н., ведущий научный сотрудник

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург

А. А. Штро

ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России

Email: svberns@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2295-1881

к.б.н., ведущий научный сотрудник, заведующий лабораторией химиотерапии вирусных инфекций

Россия, 197376, г. Санкт-Петербург

С. А. Бернс

ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: svberns@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1002-1895

д.м.н., профессор, руководитель отдела изучения патогенетических аспектов старения, профессор кафедры терапии и общей врачебной практики

Россия, 101990, г. Москва

Список литературы

  1. Никифоров В.В., Суранова Т.Г., Чернобровкина Т.Я., Янковская Я.Д., Бурова С.В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(2): 87–93. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93
  2. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19(3): 149–50. https://doi.org/10.1038/d41573-020-00016-0
  3. Lythgoe M.P., Rhodes C.J., Ghataorhe P., Attard M., Wharton J., Wilkins M.R. Why drugs fail in clinical trials in pulmonary arterial hypertension, and strategies to succeed in the future. Pharmacol Ther. 2016; 164: 195–203. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.04.012
  4. Lythgoe M.P., Middleton P. Ongoing Clinical Trials for the Management of the COVID-19 Pandemic. Trends Pharmacol. Sci. 2020; 41(6): 363–82. https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.03.006
  5. Xu X., Chen P., Wang J., Feng J., Zhou H., Li X., et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci. China Life Sci. 2020; 63(3): 457–60. https://doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5
  6. Логинова С.Я., Щукина В.Н., Савенко С.В., Борисевич С.В. Противовирусная активность препарата Кагоцел in vitro в отношении вируса SARS-CoV-2. Антибиотики и химиотерапия. 2020; (3-4): 3–6. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-3-6
  7. Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований. Терапевтический архив. 2017; 89(8): 113–9. https://doi.org/10.17116/terarkh2017898113-119
  8. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов. Вопросы вирусологии. 2018; 63(1): 10–8. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2018-63-1-10-18
  9. Sallard E., Lescure F.X., Yazdanpanah Y., Mentre F., Peiffer-Smadja N. Type 1 interferons as a potential treatment against COVID-19. Antiviral. Res. 2020; 178: 104791. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104791.2020.104791
  10. ClinicalTrials.gov. IFN | COVID-19. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=IFN&cntry=&state=&city=&dist=
  11. Nguyen L.S., Ait Hamou Z., Gastli N., Chapuis N., Pène F. Potential role for interferon gamma in the treatment of recurrent ventilator-acquired pneumonia in patients with COVID-19: a hypothesis. Intensive. Care. Med. 2021; 47(5): 619–21. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06377-3
  12. Myasnikov A.L., Berns S.A., Zverev K.V., Lartseva O.A., Talyzin P.A. Efficacy of interferon gamma in the prevention of SARS-CoV-2 infection (COVID-19): Results of a prospective controlled trial. Int. J. Biomed. 2020; 10(3): 182–8. https://doi.org/10.21103/Article10(3)_OA1
  13. Мясников А.Л., Бернс С.А., Талызин П.А., Ершов Ф.И. Интерферон гамма в терапии пациентов с COVID-19 среднетяжёлого течения. Вопросы вирусологии. 2021; 66(1): 47–54. https://doi.org/10.36233/0507-4088-24
  14. Fenimore J., A Young H. Regulation of IFN-γ expression. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 941: 1–19. https://doi.org/10.1007/978-94-024-0921-5_1
  15. Naylor S.L., Sakaguchi A.Y., Shows T.B., Law M.L., Goeddel D.V., Gray P.W. Human immune interferon gene is located on chromosome 12. J. Exp. Med. 1983; 157(3): 1020–7. https://doi.org/10.1084/jem.157.3.1020
  16. Wang W., Xu L., Su J., Peppelenbosch M.P., Pan Q. Transcriptional regulation of antiviral interferon-stimulated genes. Trends Microbiol. 2017; 25(7): 573–84. https://doi.org/10.1016/j.tim.2017.01.001
  17. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ингарон® (лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения). ЛC-001330. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1da1813c-550d-44ed-a024-da492e704a4c&t=
  18. Jorgovanovic D., Song M., Wang L., Zhang Y. Roles of IFN-γ in tumor progression and regression: a review. Biomark. Res. 2020; 8: 49. https://doi.org/10.1186/s40364-020-00228-x
  19. Lin F., Young H.A. Interferon-Gamma. In: Choi S., ed. Encyclopedia of Signaling Molecules. New York: Springer; 2012. https://doi.org/10.1007/978-3-319-67199-4
  20. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004; 75(2): 163–89. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252
  21. Flaishon L., Topilski I., Shoseyov D., Hershkoviz R., Fireman E., Levo Y., et al. Cutting edge: anti-inflammatory properties of low levels of IFN-gamma. J. Immunol. 2002; 168(8): 3707–11. https://doi.org/10.4049/jimmunol.168.8.3707
  22. Mühl H., Pfeilschifter J. Anti-inflammatory properties of pro-inflammatory interferon-gamma. Int. Immunopharmacol. 2003; 3(9): 1247–55. https://doi.org/10.1016/s1567-5769(03)00131-0
  23. Zhang J. Yin and yang interplay of IFN-gamma in inflammation and autoimmune disease. J. Clin. Invest. 2007; 117(4): 871–3. https://doi.org/10.1172/jci31860
  24. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ингарон® (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения). ЛC-000924. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff3b8627-3782-4923-acfe-33d550db611e&t=
  25. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012.
  26. Решение Совета ЕЭК № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза». Астана; 2016.
  27. Решение Совета ЕЭК № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Астана; 2016.
  28. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант; 2008.
  29. Lazear H.M., Schoggins J.W., Diamond M.S. Shared and distinct functions of type I and type III interferons. Immunity. 2019; 50(4): 907–23. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.025
  30. Yin X., Riva L., Pu Y., Martin-Sancho L., Kanamune J., Yamamoto Y., et al. MDA5 Governs the innate immune response to SARS-CoV-2 in lung epithelial cells. Cell. Rep. 2021; 34(2): 108628. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108628
  31. Hsin F., Chao T.L., Chan Y. R., Kao H.C., Liu W.D., Wang J.T., et al. Distinct inductions of and responses to type I and Type III interferons promote infections in two SARS-CoV-2 isolates. bioRxiv. 2020; Preprint. https://doi.org/10.1101/2020.04.30.071357
  32. Rebendenne A., Valadão A.L.C., Tauziet M., Maarifi G., Bonaventure B., McKellar J., et al. SARS-CoV-2 triggers an MDA-5-dependent interferon response which is unable to control replication in lung epithelial cells. J. Virol. 2021; 95(8): e02415–20. https://doi.org/10.1128/JVI.02415-20
  33. Талызин П.А., Мясников А.Л., Бернс С.А., Ильина М.А., Комазов А.А., Лынев В.С. и др. Профилактическая эффективность назального интерферон-гамма у взрослых добровольцев при острых респираторных вирусных инфекциях, в том числе при COVID-19. Иммунология. 2022; 43(3): 288–300. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-288-300
  34. Мясников А.Л., Бернс С.А., Ершов Ф.И. Опыт клинического применения интерферона гамма в комплексной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19. Российский медицинский журнал. 2020; 26(6): 394–401. https://doi.org/10.36233/0507-4088-24
  35. Leisman D.E., Ronner L., Pinotti R., Taylor M.D., Sinha P., Calfee C.S., et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir. Med. 2020; 8(12): 1233–44. https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30404-5
  36. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L., et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol. 2020; 11: 827. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827
  37. Zheng M., Gao Y., Wang G., Song G., Liu S., Sun D., et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol. Immunol. 2020; 17(5): 533–5. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0402-2
  38. Mateus J., Grifoni A., Tarke A., Sidney J., Ramirez S.I., Dan J.M., et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020; 370(6512): 89–94. https://doi.org/10.1126/science.abd3871

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Результаты анализа противовирусной активности тестируемого объекта «интерферон гамма человеческий рекомбинантный, лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения 100 000 МЕ» в отношении SARS-CoV-2 при лечебной схеме применения по ингибированию бляшкообразования.

Скачать (99KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Результаты анализа противовирусной активности тестируемого объекта «интерферон гамма человеческий рекомбинантный, лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения 100 000 МЕ» в отношении SARS-CoV-2 при профилактической схеме применения по ингибированию бляшкообразования.

Скачать (102KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Результат оценки действия на ингибирование бляшкообразования при заражении клеточного монослоя SARS-CoV-2 в дозе 100 TCID50 (3 × 10 БОЕ) в профилактической схеме применения.

Скачать (154KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Результат оценки действия на ингибирование бляшкообразования при заражении клеточного монослоя SARS-CoV-2 в дозе 100 TCID50 (3 × 10 БОЕ) в лечебной схеме применения.

Скачать (151KB)
Метаданные

© Николаева Ю.В., Галочкина А.В., Штро А.А., Бернс С.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».