Твердофазный продукт на основе дигидрокверцетина и глицина: получение и физико-химические свойства

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции и накладывает тяжелый финансовый груз на социум в развитых странах. Имеются сведения, что флавоноиды препятствуют образованию β-амилоидных бляшек и tau-агрегатов – белков, играющих ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Одним из путей преодоления биофармацевтических ограничений флавоноидов может служить направление по получению кокристаллов с различными коформерами, например, с аминокислотами. Предполагая возможный фармакологический синергизм, в качестве коформера к флаванонолу дигидрокверцетину на роль аминокислоты был выбран глицин, который также способен воздействовать на звенья биохимических механизмов нейродегенеративных заболеваний.

Цель исследования – получить и охарактеризовать твердофазный продукт на основе дигидрокверцетина и глицина.

Материал и методы. Композиция дигидрокверцетин-глицин была получена лиофилизацией их водного раствора. Морфология охарактеризована методом сканирующей электронной микроскопии. Кристалличность продемонстрирована спектрами рентгеновской порошковой дифракции. Термический анализ проведен путем дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрии. Оценена растворимость в воде.

Результаты. Лиофилизат представляет собой порошок светло-желтого цвета. Частицы порошка имеют форму тонких чешуек с перфорированной поверхностью, которые отличаются значительно меньшей степенью кристалличности по сравнению с исходными компонентами. Кристаллизации аморфной примеси флавоноида в лиофилизате композиции, в отличие от лиофилизата дигидрокверцетина, не наблюдается. Отчетливо виден фазовый переход из γ-глицина в α-глицин. В соответствии с требованиями ГФ РФ XV по растворимости в воде полученный продукт можно отнести к категории «мало растворим» по сравнению с исходным дигидрокверцетином, растворимость которого характеризуется как «очень мало растворим».

Заключение. Твердая монофазная система дигидрокверцетин-глицин может быть использована для разработки новой лиофилизированной лекарственной формы в соответствии с ОФС.1.4.1.0031 Лиофилизаты (ГФ РФ XV) и дальнейших доклинических испытаний на безопасность и эффективность при нейродегенеративных заболеваниях.

Об авторах

Денис Игоревич Панков

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: pankov_d_i@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0007-6195-6400

аспирант, ассистент кафедры химии Института фармации имени А.П. Нелюбина

Россия, 119048, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Роман Петрович Терехов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: terekhov_r_p@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-9206-8632

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры химии Института фармации имени А.П. Нелюбина

Россия, 119048, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Антон Альбертович Рахимов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: rakhimov_a_a@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0009-4400-2976

студент Института фармации имени А.П. Нелюбина

Россия, 119048, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Александр Владимирович Дзубан

МГУ им. М.В. Ломоносова

Email: dzubanav@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0003-3685-0528

старший преподаватель кафедры физической химии Химического факультета

Россия, 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3

Андрей Николаевич Утенышев

Федеральный исследовательский Центр проблем химической физики и медицинской химии РАН

Email: uten@icp.ac.ru
ORCID iD: 0000-0002-4170-9951

старший научный сотрудник лаборатории структурной химии Отдела строения вещества

Россия, 142432, Черноголовка, пр. академика Н.Н. Семенова, д. 1

Геннадий Викторович Шилов

Федеральный исследовательский Центр проблем химической физики и медицинской химии РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: genshil@icp.ac.ru
ORCID iD: 0000-0001-5279-7283

старший научный сотрудник лаборатории структурной химии Отдела строения вещества

Россия, 142432, Черноголовка, пр. академика Н.Н. Семенова, д. 1

Ирина Анатольевна Селиванова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: selivanova_i_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2244-445X

доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры химии Института фармации имени А.П. Нелюбина

Россия, 119048, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2

Список литературы

  1. Brookmeyer R., Johnson E., Ziegler-Graham K., Arrighi H.M. Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2007; 3 (3): 186–91. doi: 10.1016/j.jalz.2007.04.381
  2. Meek P.D., McKeithan E.K., Schumock G.T. Economic considerations in Alzheimer’s disease. Pharmacother J Hum Pharmacol Drug Ther. 1998; 18 (2P2): 68–73. doi: 10.1002/j.1875-9114.1998.tb03880.x
  3. Hardy J., Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci. 1991; 12: 383–8. doi: 10.1016/0165-6147(91)90609-V
  4. Goedert M., Spillantini M.G., Crowther R.A. Tau proteins and neurofibrillary degeneration. Brain Pathol. 1991; 1 (4): 279–86. doi: 10.1111/j.1750-3639.1991.tb00671.x
  5. Huang L.K., Kuan Y.C., Lin H.W., Hu C.J. Clinical trials of new drugs for Alzheimer disease: a 2020–2023 update. J. Biomed Sci. 2023; 30 (1): 83. doi: 10.1186/s12929-023-00976-6
  6. Das S., Nahar L., Nath R., Nath D., Sarker S.D., Talukdar A.D. Neuroprotective natural products. Annu Rep Med Chem. 2020; 55: 179–206. doi: 10.1016/bs.armc.2020.02.009
  7. Uddin M.S., Kabir M.T., Niaz K., Jeandet P., Clément C., Mathew B, Rauf A. et al. Molecular insight into the therapeutic promise of flavonoids against Alzheimer’s disease. Molecules. 2020; 25 (6): 1267. doi: 10.3390/molecules25061267
  8. Onozuka H., Nakajima A., Matsuzaki K., Shin R.W., Ogino K., Saigusa D., Tetsu N. et al. Nobiletin, a citrus flavonoid, improves memory impairment and Aβ pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 326 (3): 739–44. doi: 10.1124/jpet.108.140293
  9. Rezai-Zadeh K., Shytle R.D., Bai Y., Tian J., Hou H., Mori T., Zeng J. et al. Flavonoid-mediated presenilin-1 phosphorylation reduces Alzheimer’s disease β-amyloid production. J Cell Mol Med. 2009; 13 (3): 574–88. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00344.x
  10. Shimmyo Y., Kihara T., Akaike A., Niidome T., Sugimoto H. Epigallocatechin-3-gallate and curcumin suppress amyloid beta-induced beta-site APP cleaving enzyme-1 upregulation. NeuroReport. 2008; 19 (13): 1329–33. doi: 10.1097/WNR.0b013e32830b8ae1
  11. Hirohata M., Hasegawa K., Tsutsumi-Yasuhara S., Ohhashi Y., Ookoshi T., Ono K., Yamada M. et al. The anti-amyloidogenic effect is exerted against Alzheimer’s β-amyloid fibrils in vitro by preferential and reversible binding of flavonoids to the amyloid fibril structure. Biochemistry. 2007; 46 (7): 1888–99. doi: 10.1021/bi061540x
  12. Ono K., Hamaguchi T., Naiki H., Yamada M. Anti-amyloidogenic effects of antioxidants: Implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta BBA – Mol Basis Dis. 2006; 1762 (6): 575–86. doi: 10.1016/j.bbadis.2006.03.002
  13. Rezai-Zadeh K., Arendash G.W., Hou H., Fernandez F., Jensen M., Runfeldt M., Shytle R.D. et al. Green tea epigallocatechin-3-gallate (EGCG) reduces β-amyloid mediated cognitive impairment and modulates tau pathology in Alzheimer transgenic mice. Brain Res. 2008; 1214: 177–87. doi: 10.1016/j.brainres.2008.02.107
  14. Gong E.J., Park H.R., Kim M.E., Piao S., Lee E., Jo D.G., Chung H.Y. et al. Morin attenuates tau hyperphosphorylation by inhibiting GSK3β. Neurobiol Dis. 2011; 44 (2): 223–30. doi: 10.1016/j.nbd.2011.07.005
  15. Qin L., Zhang J., Qin M. Protective effect of cyanidin 3-O-glucoside on beta-amyloid peptide-induced cognitive impairment in rats. Neurosci Lett. 2013; 534: 285–8. doi: 10.1016/j.neulet.2012.12.023
  16. Селиванова И.А., Терехов Р.П. Инженерия кристаллов как научная основа модификации физико-химических свойств биофлавоноидов. Известия Академии Наук Серия Химическая. 2019; 12: 2155–62. [Selivanova I.A., Terekhov R.P. Crystal engineering as a scientific basis for modification of physicochemical properties of bioflavonoids. Izvestiya Akademii Nauk Seriya Himicheskaya. 2019; 12: 2155-62. (in Russian)]
  17. Terekhov R.P., Selivanova I.A., Tyukavkina N.A., Shylov G.V., Utenishev A.N., Porozov Y.B. Taxifolin tubes: crystal engineering and characteristics. Acta Crystallogr Sect B Struct Sci Cryst Eng Mater. 2019; 75 (2): 175–82. doi: 10.1107/S2052520619000969
  18. Свотин А.А., Никитин И.Д., Терехов Р.П., Селиванова И.А. Пленки дигидрокверцетина: получение и свойства. Материалы 5-ой Российской конференции по медицинской химии с международным участием. 2021; 406. doi: 10.19163/MedChemRussia2021-2021-406. [Svotin A.A., Nikitin I.D., Terekhov R.P., Selivanova I.A. Dihydroquercetin films: preparation and properties. Materialy 5-oj Rossijskoj konferencii po medicinskoj himii s mezhdunarodnym uchastiem. 2021; 406. doi: 10.19163/MedChemRussia2021-2021-406 (in Russian)]
  19. Kassem F.A., Abdelaziz A.E., El Maghraby G.M. Ethanol-assisted kneading of apigenin with arginine for enhanced dissolution rate of apigenin: development of rapidly disintegrating tablets. Pharm Dev Technol. 2021; 26 (6): 693–700. doi: 10.1080/10837450.2021.1922441
  20. Makadia J., Seaton C.C., Li M. Apigenin cocrystals: from computational prescreening to physicochemical property characterization. Cryst Growth Des. 2023; 23 (5): 3480–95. doi: 10.1021/acs.cgd.3c00030
  21. Zhang Z., Li D., Luo C., Huang C., Qiu R., Deng Z., Zhang H. Cocrystals of natural products: improving the dissolution performance of flavonoids using betaine. Cryst Growth Des. 2019; 19 (7): 3851–9. doi: 10.1021/acs.cgd.9b00294
  22. He H., Huang Y., Zhang Q., Wang J.R., Mei X. Zwitterionic cocrystals of flavonoids and proline: solid-state characterization, pharmaceutical properties, and pharmacokinetic performance. Cryst Growth Des. 2016; 16 (4): 2348–56. doi: 10.1021/acs.cgd.6b00142
  23. Jangid A.K., Jain P., Medicherla K., Pooja D., Kulhari H. Solid-state properties, solubility, stability and dissolution behaviour of co-amorphous solid dispersions of baicalin. CrystEngComm. 2020; 22 (37): 6128–36. doi: 10.1039/D0CE00750A
  24. Tokunaga S., Uchikoshi C., Hayashi K., Suzuki H., Ito M., Noguchi S. Novel pharmaceutical cocrystals and solvate crystals of nobiletin, a citrus flavonoid with potent pharmacological activity. Chem Pharm Bull. 2023; 71 (8): 633–40. doi: 10.1248/cpb.c23-00109
  25. Garbiec E., Rosiak N., Zalewski P., Tajber L., Cielecka-Piontek J. Genistein co-amorphous systems with amino acids: an investigation into enhanced solubility and biological activity. Pharmaceutics. 2023; 15 (12): 2653. doi: 10.3390/pharmaceutics15122653
  26. Minode M, Kadota K, Kawabata D, Yoshida M, Shirakawa Y. Enhancement in dissolution behavior and antioxidant capacity of quercetin with amino acids following radical formation via mechanochemical technique. Adv Powder Technol. 2022; 33 (5): 103582. doi: 10.1016/j.apt.2022.103582
  27. Mishra M., Agrawal S., Bahadur P., Tiwari S. Effect of stoichiometry upon the characteristics of quercetin-arginine cocrystals formulated through solution crystallization. Drug Dev Ind Pharm. 2024; 50 (2): 163–72. doi: 10.1080/03639045.2024.2306281
  28. Hatwar P., Pathan I.B., Chishti N.A.H., Ambekar W. Pellets containing quercetin amino acid co-amorphous mixture for the treatment of pain: formulation, optimization, in-vitro and in-vivo study. J. Drug Deliv Sci Technol. 2021; 62: 102350. doi: 10.1016/j.jddst.2021.102350
  29. Veverka M., Dubaj T., Gallovič J., Jorík V., Veverková E., Danihelová M., Šimon P. Cocrystals of quercetin: synthesis, characterization, and screening of biological activity. Monatshefte Für Chem – Chem Mon. 2015; 146 (1): 99–109. DOI: org/10.1007/s00706-014-1314-6
  30. Dias J.L., Rebelatto E.A., Lanza M., Ferreira S.R.S. Production of quercetin-proline cocrystals by means of supercritical CO2 antisolvent. Adv Powder Technol. 2023; 34 (11): 104222. doi: 10.1016/j.apt.2023.104222
  31. Fujioka S., Kadota K., Yoshida M., Shirakawa Y. Improvement in the elution behavior of rutin via binary amorphous solid with flavonoid using a mechanochemical process. Food Bioprod Process. 2020; 123: 274–83. doi: 10.1016/j.fbp.2020.07.007
  32. Liu M., Hong C., Yao Y., Shen H., Ji G., Li G., Xie Y. Development of a pharmaceutical cocrystal with solution crystallization technology: preparation, characterization, and evaluation of myricetin-proline cocrystals. Eur J Pharm Biopharm. 2016; 107: 151–9. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.07.008
  33. Elshaer M., Osman S.k., Mohammed A.M., Zayed G. Co-crystallization of hesperidin with different co-formers to enhance solubility, antioxidant and anti-inflammatory activities. Pharm Dev Technol. 2024; 29 (7): 691–702. doi: 10.1080/10837450.2024.2378498
  34. Cui W., He Z., Zhang Y., Fan Q., Feng N. Naringenin cocrystals prepared by solution crystallization method for improving bioavailability and anti-hyperlipidemia effects. AAPS PharmSciTech. 2019; 20 (3): 115. doi: 10.1208/s12249-019-1324-0
  35. Yang R., Yang X., Zhang F. New perspectives of taxifolin in neurodegenerative diseases. Curr Neuropharmacol. 2023; 21 (10): 2097–109. doi: 10.2174/1570159X21666230203101107
  36. Коротеев А.М., Казиев Г.З., Коротеев М.П., Степнова А.Ф., Поздеев А.О., Зинченко В.П., Сергеев А.И. и др. Трансформация гидрофобных флавоноидов катехина, дигидрокверцетина и кверцетина в водорастворимые структуры. Бутлеровские сообщения. 2020; 64 (10): 14–21. doi: 10.37952/ROI-jbc-01/20-64-10-14 [Koroteev A.M., Kaziev G.Z., Koroteev M.P., Stepanova A.F., Pozdeev A.O., Zinchenko V.P., Sergeev A.I. et al. Transformation of hydrophobic flavonoids catechin, dihydroquercetin and quercetin into water-soluble structures. Butlerovskie soobshcheniya. 2020; 64 (10): 14–21. doi: 10.37952/ROI-jbc-01/20-64-10-14 (in Russian)]
  37. Ullah R., Jo M.H., Riaz M., Alam S.I., Saeed K., Ali W., Rehman I.U. et al. Glycine, the smallest amino acid, confers neuroprotection against D-galactose-induced neurodegeneration and memory impairment by regulating c-Jun N-terminal kinase in the mouse brain. J. Neuroinflammation. 2020; 17(1): 303. doi: 10.1186/s12974-020-01989-w
  38. Srinivasan K. Crystal growth of α and γ glycine polymorphs and their polymorphic phase transformations. J. Cryst Growth. 2008; 311 (1): 156–62. doi: 10.1016/j.jcrysgro.2008.10.084

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Продукт кокристаллизации на границе раздела фаз: а) внешний вид, б) рентгенограмма

Скачать (47KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Морфология твердой фазы: а) ДКВ (×500), б) глицин (×500), в) продукт механоактивации (×500)

Скачать (349KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Морфология лиофилизата ДКВ-глицин (×30)

Скачать (349KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Морфология твердой фазы: а) лиофилизат ДКВ-глицин (×500), б) лиофилизат ДКВ-глицин (×2000), в) лиофилизат ДКВ (×500), г) лиофилизат глицина (×500)

Скачать (426KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Дифрактограммы: а) лиофилизат ДКВ-глицин, б) продукт механоактивации, в) лиофилизат ДКВ, г) лиофилизат глицина

Скачать (78KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Термограммы, полученные дифференциальной сканирующей калориметрией: а) лиофилизат ДКВ, б) глицин, в) лиофилизат ДКВ-глицин

Скачать (59KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Термограммы, полученные термогравиметрией: а) лиофилизат ДКВ-глицин, б) продукт механоактивации

Скачать (46KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».