Overexpression of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in the Frontal Cortex Enhances Social Interest in BTBR Mice, a Model of Autism

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

A large body of evidence implicates brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the pathogenesis of autism spectrum disorders (ASD). A number of studies have noted BDNF deficiency in the hippocampus and frontal cortex of BTBR mice, which are a model of autism. We have previously shown that induction of BDNF overexpression in the hippocampus of BTBR mice reduces anxiety and the severity of stereotypic behavior, but does not affect social interest. In the present study, we induced BDNF overexpression in frontal cortical neurons of BTBR mice using an adeno-associated viral vector. We found a significant increase in social interest in the three-chamber social test in animals from the experimental group. At the same time, no changes were revealed in stereotypy, exploratory and anxiety-like behavior, as well as novel object recognition. Thus, we have shown for the first time that the BDNF in the frontal cortex is critically important for the expression of social interest in BTBR mice, since compensation for its deficiency in this structure eliminates the autism-like disorder of social behavior characteristic for these animals.

Full Text

Restricted Access

About the authors

Y. P. Kaminskaya

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

T. V. Ilchibaeva

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

A. I. Shcherbakova

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

E. R. Allayarova

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

N. K. Popova

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

V. S. Naumenko

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

A. S. Tsybko

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: antoncybko@mail.ru
Russian Federation, 630090 Novosibirsk

References

  1. Donovan, A. P. A., and Basson, M. A. (2017) The neuroanatomy of autism – a developmental perspective, J. Anatomy, 230, 4-15, https://doi.org/10.1111/joa.12542.
  2. Kana, R. K., Libero, L. E., and Moore, M. S. (2011) Disrupted cortical connectivity theory as an explanatory model for autism spectrum disorders, Phys. Life Rev., 8, 410-437, https://doi.org/10.1016/j.plrev.2011.10.001.
  3. Vorstman, J. A. S. S., Parr, J. R., Moreno-De-Luca, D., Anney, R. J. L. L., Nurnberger, J. I., and Hallmayer, J. F. (2017) Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation, Nat. Rev. Genet., 18, 362-376, https://doi.org/10.1038/nrg.2017.4.
  4. Kisaretova, P., Tsybko, A., Bondar, N., and Reshetnikov, V. (2023) Molecular abnormalities in BTBR mice and their relevance to schizophrenia and autism spectrum disorders: an overview of transcriptomic and proteomic studies, Biomedicines, 11, 289, https://doi.org/10.3390/biomedicines11020289.
  5. Popova, N. K., Ilchibaeva, T. V., and Naumenko, V. S. (2017) Neurotrophic factors (BDNF and GDNF) and the serotonergic system of the brain, Biochemistry (Moscow), 82, 308-317, https://doi.org/10.1134/S0006297917030099.
  6. Leal, G., Comprido, D., and Duarte, C. B. (2014) BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity, Neuropharmacology, 76, 639-656, https://doi.org/10.1016/J.NEUROPHARM.2013.04.005.
  7. Liu, S. H., Shi, X. J., Fan, F. C., and Cheng, Y. (2021) Peripheral blood neurotrophic factor levels in children with autism spectrum disorder: a meta-analysis, Sci. Rep., 11, 15, https://doi.org/10.1038/s41598-020-79080-w.
  8. Saghazadeh, A., and Rezaei, N. (2017) Brain-derived neurotrophic factor levels in autism: a systematic review and meta-analysis, J. Autism Dev. Disord., 47, 1018-1029, https://doi.org/10.1007/s10803-016-3024-x.
  9. Szuhany, K. L., Bugatti, M., and Otto, M. W. (2015) A meta-analytic review of the effects of exercise on brain-derived neurotrophic factor, J. Psychiatric Res., 60, 56-64, https://doi.org/10.1016/J.JPSYCHIRES.2014.10.003.
  10. Bercik, P., Denou, E., Collins, J., Jackson, W., Lu, J., Jury, J., Deng, Y., Blennerhassett, P., Macri, J., McCoy, K. D., Verdu, E. F., and Collins, S. M. (2011) The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice, Gastroenterology, 141, 599-609, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.04.052.
  11. Begliuomini, S., Lenzi, E., Ninni, F., Casarosa, E., Merlini, S., Pluchino, N., Valentino, V., Luisi, S., Luisi, M., Genazzaniet, A. R. (2008) Plasma brain-derived neurotrophic factor daily variations in men: correlation with cortisol circadian rhythm, J. Endocrinology, 197, 429-435, https://doi.org/10.1677/JOE-07-0376.
  12. Ergaz, Z., Weinstein-Fudim, L., and Ornoy, A. (2016) Genetic and non-genetic animal models for autism spectrum disorders (ASD), Reproduct. Toxicol., 64, 116-140, https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2016.04.024.
  13. Meyza, K. Z., and Blanchard, D. C. (2017) The BTBR mouse model of idiopathic autism – current view on mechanisms, Neurosci. Biobehav. Rev., 76, 99-110, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.12.037.
  14. Reim, D., and Schmeisser, M. J. (2017) Neurotrophic factors in mouse models of autism spectrum disorder: focus on BDNF and IGF-1, Adv. Anat. Embryol. Cell Biol., 224, 121-134, https://doi.org/10.1007/978-3-319-52498-6_7.
  15. Sun, M.-K., Hongpaisan, J., and Alkon, D. L. (2016) Rescue of synaptic phenotypes and spatial memory in young fragile X mice, J. Pharmacol. Exp. Ther., 357, 300-310, https://doi.org/10.1124/jpet.115.231100.
  16. Jasien, J. M., Daimon, C. M., Wang, R., Shapiro, B. K., Martin, B., and Maudsley, S. (2014) The effects of aging on the BTBR mouse model of autism spectrum disorder, Front. Aging Neurosci., 6, 225, https://doi.org/10.3389/fnagi.2014.00225.
  17. Daimon, C. M., Jasien, J. M., Wood, W. H., Zhang, Y., Becker, K. G., Silverman, J. L., Crawley, J. N., Martin, B., and Maudsley, S. (2015) Hippocampal transcriptomic and proteomic alterations in the BTBR mouse model of autism spectrum disorder, Front. Physiol., 6, 324, https://doi.org/10.3389/fphys.2015.00324.
  18. Stephenson, D. T., O’Neill, S. M., Narayan, S., Tiwari, A., Arnold, E., Samaroo, H. D., Du, F., Ring, R. H., Campbell, B., Pletcher, M., Vaidya, V. A., and Mortonet, D. (2011) Histopathologic characterization of the BTBR mouse model of autistic-like behavior reveals selective changes in neurodevelopmental proteins and adult hippocampal neurogenesis, Mol. Autism, 2, 7, https://doi.org/10.1186/2040-2392-2-7.
  19. Ilchibaeva, T., Tsybko, A., Lipnitskaya, M., Eremin, D., Milutinovich, K., Naumenko, V., Popova, N. K. (2023) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in mechanisms of autistic-like behavior in BTBR mice: crosstalk with the dopaminergic brain system, Biomedicines, 11, 1482, https://doi.org/10.3390/biomedicines11051482.
  20. Kataoka, T., Fuchikami, M., Nojima, S., Nagashima, N., Araki, M., Omura, J., Miyagi, T., Okamoto, Y., and Morinobu, S. (2019) Combined brain-derived neurotrophic factor with extinction training alleviate impaired fear extinction in an animal model of post-traumatic stress disorder, Genes Brain Behav., 18, e12520, https://doi.org/10.1111/gbb.12520.
  21. Grimm, D., Kay, M. A., and Kleinschmidt, J. A. (2003) Helper virus-free, optically controllable, and two-plasmid-based production of adeno-associated virus vectors of serotypes 1 to 6, Mol. Ther., 7, 839-850, https://doi.org/10.1016/S1525-0016(03)00095-9.
  22. Rodnyy, A. Y., Kondaurova, E. M., Bazovkina, D. V., Kulikova, E. A., Ilchibaeva, T. V., Kovetskaya, A. I., Baraboshkina, I. A., Bazhenova, E. Yu., Popova, N. K., and Naumenko, V. S. (2022) Serotonin 5-HT7 receptor overexpression in the raphe nuclei area produces antidepressive effect and affects brain serotonin system in male mice, J. Neurosci. Res., 100, 1506-1523, https://doi.org/10.1002/jnr.25055.
  23. Kulikov, A. V, Tikhonova, M. A., and Kulikov, V. A. (2008) Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting, J. Neurosci. Methods, 170, 345-351, https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.024.
  24. Deacon, R. M. J. (2006) Digging and marble burying in mice: simple methods for in vivo identification of biological impacts, Nat. Protocols, 1, 122-124, https://doi.org/10.1038/nprot.2006.20.
  25. Lueptow, L. M. (2017) Novel object recognition test for the investigation of learning and memory in mice, J. Visual. Exp., 55718, https://doi.org/10.3791/55718.
  26. Kulikov, A. V., Naumenko, V. S., Voronova, I. P., Tikhonova, M. A., and Popova, N. K. (2005) Quantitative RT-PCR assay of 5-HT1A and 5-HT2A serotonin receptor mRNAs using genomic DNA as an external standard, J. Neurosci. Methods, 141, 97-101, https://doi.org/10.1016/J.JNEUMETH.2004.06.005.
  27. Naumenko, V. S., Osipova, D. V, Kostina, E. V., and Kulikov, A. V. (2008) Utilization of a two-standard system in real-time PCR for quantification of gene expression in the brain, J. Neurosci. Methods, 170, 197-203, https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.008.
  28. Kuzniewska, B., Rejmak, E., Malik, A. R., Jaworski, J., Kaczmarek, L., and Kalita, K. (2013) Brain-derived neurotrophic factor induces matrix metalloproteinase 9 expression in neurons via the serum response factor/c-Fos pathway, Mol. Cell. Biol., 33, 2149-2162, https://doi.org/10.1128/MCB.00008-13.
  29. Bahi, A. (2017) Hippocampal BDNF overexpression or microR124a silencing reduces anxiety- and autism-like behaviors in rats, Behav. Brain Res., 326, 281-290, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.03.010.
  30. Perry, E. K., Lee, M. L. W., Martin-Ruiz, C. M., Court, J. A., Volsen, S. G., Merrit, J. E., Folly, E., Iversen, P. E., Bauman, M. L., Perry, R. H., and Wenket, G. L. (2001) Cholinergic activity in autism: abnormalities in the cerebral cortex and basal forebrain, Am. J. Psychiatry, 158, 1058-1066, https://doi.org/0.1176/appi.ajp.158.7.1058.
  31. Maussion, G., Moalic, J. M., Simonneau, M., Gorwood, P., and Ramoz, N. (2019) Increased expression of BDNF mRNA in the frontal cortex of autistic patients, Behav. Brain Res., 359, 903-909, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2018.06.023.
  32. Garcia, K. L. P., Yu, G., Nicolini, C., Michalski, B., Garzon, D. J., Chiu, V. S., Tongiorgi, E., Szatmari, P., and Fahnestocket, M. (2012) Altered balance of proteolytic isoforms of pro-brain-derived neurotrophic factor in autism, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 71, 289-297, https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e31824b27e4.
  33. Sadakata, T., Shinoda, Y., Oka, M., Sekine, Y., Sato, Y., Saruta, C., Miwa, H., Tanaka, M., Itohara, S., and Furuichiet, T. (2012) Reduced axonal localization of a Caps2 splice variant impairs axonal release of BDNF and causes autistic-like behavior in mice, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 21104-21109, https://doi.org/10.1073/pnas.1210055109.
  34. Sadakata, T., Yoshikawa, T., Furuichi, T., Washida, M., Iwayama, Y., Shoji, S., Sato, Y., Ohkura, T., Katoh-Semba, R., Nakajima, M., Sekine, Y., Tanaka, M., Nakamura, K., Iwata, Y., Tsuchiya, K. J., Mori, N., Detera-Wadleigh, S. D., Ichikawa, H., Itohara, S., Yoshikawa, T., and Furuichiet, T. (2007) Autistic-like phenotypes in Cadps2-knockout mice and aberrant CADPS2 splicing in autistic patients, J. Clin. Invest., 117, 931-943, https://doi.org/10.1172/JCI29031.
  35. Ma, K., Taylor, C., Williamson, M., Newton, S. S., and Qin, L. (2023) Diminished activity-dependent BDNF signaling differentially causes autism-like behavioral deficits in male and female mice, Front. Psychiatry, 14, 1182472, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1182472.
  36. Li, A., Jing, D., Dellarco, D. V., Hall, B. S., Yang, R., Heilberg, R. T., Huang, C., Liston, C., Casey, B. J., and Leeet, F. S. (2021) Role of BDNF in the development of an OFC-amygdala circuit regulating sociability in mouse and human, Mol. Psychiatry, 26, 955-973, https://doi.org/10.1038/s41380-019-0422-4.
  37. Bove, M., Palmieri, M. A., Santoro, M., Agosti, L. P., Gaetani, S., Romano, A., Dimonte, S., Costantino, G., Sikora, V., Tucci, P., Schiavone, S., Morgese, M. G., and Trabace, L. (2024) Amygdalar neurotransmission alterations in the BTBR mice model of idiopathic autism. Translat. Psychiatry, 14, 193, https://doi.org/10.1038/s41398-024-02905-z.
  38. Scattoni, M. L., Martire, A., Cartocci, G., Ferrante, A., and Ricceri, L. (2013) Reduced social interaction, behavioural flexibility and BDNF signalling in the BTBR T+ tf/J strain, a mouse model of autism, Behav. Brain Res., 251, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2012.12.028.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Induction of BDNF overexpression in the hippocampus of BTBR mice. a – Experimental design. b – Representative photomicrograph of a BTBR mouse brain section after AAV-EGFP injection. Frontal cortex areas and individual neurons expressing green fluorescent protein are visible. Scale bar – 50 μm. ACA – afferent cortex; PL – prelimbic area; Mos – secondary motor area. c – Bdnf gene expression level; d – mature BDNF protein level; d – proform BDNF protein level in the frontal cortex of BTBR mice injected with AAV-EGFP and AAV-BDNF. Expression level of BDNF receptors: Ntrk2 (e) and Ngfr (h), and levels of corresponding proteins TrkB (g) and p75NTR (i) in the frontal cortex of BTBR mice after injection of AAV-EGFP and AAV-BDNF. mRNA levels (b, d and g) are presented as the number of cDNA copies of the target gene, referred to 100 copies of rPol2 cDNA. The graphs (c, d, f and h) show the quantitative assessment of the chemiluminescent signal intensity and the result of immunoblot on the membrane. Protein levels are presented in relative units normalized to the level of the corresponding GAPDH and are presented as a percentage of the control. Data are presented as m ± SEM. *** p < 0.001 – for the AAV-BDNF group relative to the AAV-EGFP group

Download (640KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Effect of BDNF overexpression in the frontal cortex of BTBR mice on behavior in the “three-chamber social test”: a – social preference index; b – social object exploration time. Data are presented as m ± SEM. ** p < 0.01 and *** p < 0.001 – for animals of the AAV-BDNF group compared to AAV-EGFP

Download (77KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».