The role and molecular mechanisms of alternative splicing of Th2-cytokines IL-4 and IL-5 in atopic bronchial asthma

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Bronchial asthma (BA) is a heterogeneous chronic inflammatory disease of the respiratory tract. Allergic asthma is the most common (up to 80% of cases) phenotype developing through Th2-dependent mechanisms involving cytokines: IL-4, IL-5, IL-9 and IL-13. The genes encoding Th2-cytokines have a mosaic structure (encode exons and introns). Therefore, several mature mRNA transcripts and protein isoforms can be derived from a single mRNA precursor through alternative splicing, and they may contribute to BA pathogenesis. Analysis of published studies and databases revealed the existence of alternative mRNA transcripts for IL-4, IL-5, and IL-13. Alternative transcripts of IL-4 and IL-5 carry open reading frames and therefore can encode functional proteins. It was shown that not only alternative mRNA transcripts are exist for IL-4, but alternative protein isoforms, as well. Natural protein isoform IL-4δ2 lacking part encoded by exon-2 was identified. Similarly, alternative mRNA transcript omitting exon-2 (IL-5δ2) was also identified for IL-5. In this review, we summarize current knowledge about identified alternative mRNA transcripts and protein isoforms of Th2-cytokinins, first of all IL-4 and IL-5. We have analyzed biological properties of alternative variants of these cytokines, their possible role in the allergic asthma pathogenesis, and considered their diagnostic and therapeutic potential.

About the authors

I. P Shilovskiy

Institute of Immunology, National Research Center, Federal Medical-Biological Agency Russia

Email: ip.shilovsky@nrcii.ru
115522 Moscow, Russia

V. I Kovchina

Institute of Immunology, National Research Center, Federal Medical-Biological Agency Russia

115522 Moscow, Russia

E. D Timotievich

Institute of Immunology, National Research Center, Federal Medical-Biological Agency Russia

115522 Moscow, Russia

A. A Nikolskii

Institute of Immunology, National Research Center, Federal Medical-Biological Agency Russia

115522 Moscow, Russia

M. R Khaitov

Institute of Immunology, National Research Center, Federal Medical-Biological Agency Russia;Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “N. I. Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation

115522 Moscow, Russia;117997 Moscow, Russia

References

  1. Global Initiative for Asthma (2022) Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
  2. Soriano, J. B., Abajobir, A. A., Abate, K. H., Abera, S. F., Agrawal, A., Ahmed, M. B., Aichour, A. N., Aichour, I., Eddine Aichour, M. T., Alam, K., Alam, N., Alkaabi, J. M., Al-Maskari, F., Alvis-Guzman, N., Amberbir, A., Amoako, Y. A., Ansha, M. G., Antó, J. M., Asayesh, H., Atey, T. M., Avokpaho, E. F. G. A., Barac, A., Basu, S., Bedi, N., Bensenor, I. M., Berhane, A., Beyene, A. S., Bhutta, Z. A., Biryukov, S., Boneya, D. J., Brauer, M., Carpenter, D. O., Casey, D., Christopher, D. J., Dandona, L., Dandona, R., Dharmaratne, S. D., Do, H. P., Fischer, F., Gebrehiwot, T. T., Geleto, A., Ghoshal, A. G., Gillum, R. F., Mohamed Ginawi, I. A., Gupta, V., Hay, S. I., Hedayati, M. T., Horita, N., Hosgood, H. D., Jakovljevic, M. M. B., James, S. L., Jonas, J. B., Kasaeian, A., Khader, Y. S., Khalil, I. A., Khan, E. A., Khang, Y. H., Khubchandani, J., Knibbs, L. D., Kosen, S., Koul, P. A., Kumar, G. A., Leshargie, C. T., Liang, X., Magdy Abd El Razek, H., Majeed, A., Malta, D. C., Manhertz, T., Marquez, N., Mehari, A., Mensah, G. A., Miller, T. R., Mohammad, K. A., Mohammed, K. E., Mohammed, S., Mokdad, A. H., Naghavi, M., Nguyen, C. T., Nguyen, G., Nguyen, Q. Le, Nguyen, T. H., Ningrum, D. N. A., Nong, V. M., Obi, J. I., Odeyemi, Y. E., Ogbo, F. A., Oren, E., Mahesh, P. A., Park, E. K., Patton, G. C., Paulson, K., Qorbani, M., Quansah, R., Rafay, A., Rahman, M. H. U., Rai, R. K., Rawaf, S., Reinig, N., Safiri, S., Sarmiento-Suarez, R., Sartorius, B., Savic, M., Sawhney, M., Shigematsu, M., Smith, M., Tadese, F., Thurston, G. D., Topor-Madry, R., Tran, B. X., Ukwaja, K. N., van Boven, J. F. M., Vlassov, V. V., Vollset, S. E., Wan, X., Werdecker, A., Hanson, S. W., Yano, Y., Yimam, H. H., Yonemoto, N., Yu, C., Zaidi, Z., Sayed Zaki, M. El, Lopez, A. D., Murray, C. J. L., and Vos, T. (2017) Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015, Lancet Respir. Med., 5, 691-706, doi: 10.1016/S2213-2600(17)30293-X.
  3. Avdeev, S. N., Nenasheva, N. M., Zhudenkov, K. V., Petrakovskaya, V. A., and Izyumova, G. V. (2018) Prevalence, morbidity, phenotypes and other characteristics of severe bronchial asthma in Russian Federation, Pulmonologiya, 28, 341-358, doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358.
  4. Bush, A. (2019) Pathophysiological mechanisms of asthma, Front. Pediatr., 7, 68, doi: 10.3389/fped.2019.00068.
  5. Kuruvilla, M. E., Lee, F. E. H., and Lee, G. B. (2019) Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease, Clin. Rev. Allergy Immunol., 56, 219-233, doi: 10.1007/s12016-018-8712.
  6. Shilovskiy, I. P., Nikolskii, A. A., Kurbacheva, O. M., and Khaitov, M. R. (2020) Modern view of neutrophilic asthma molecular mechanisms and therapy, Biochemistry (Moscow), 85, 854-868, doi: 10.1134/S0006297920080027.
  7. Lambrecht, B. N., Persson, E. K., and Hammad, H. (2017) Myeloid cells in asthma, Microbiol. Spectr., 5, 1-17, doi: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0053-2016.
  8. Barnes, P. J. (2001) Th2 cytokines and asthma: an introduction, Respir. Res., 2, 64-65, doi: 10.1186/rr39.
  9. Choi, J., Lim, J. W., and Kim, H. (2015) Lycopene inhibits house dust mites-induced TLR4 activation and oxidative stress in respiratory epithelial cells, Free Radic. Biol. Med., 86, S21, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.07.082.
  10. Shin, S. H., Ye, M. K., Lee, D. W., Chae, M. H., and Han, B. D. (2020) Nasal epithelial cells activated with Alternaria and house dust mite induce not only Th2 but also Th1 immune responses, Int. J. Mol. Sci., 21, 2693, doi: 10.3390/ijms21082693.
  11. Wang, C., Liu, Q., Chen, F., Xu, W., Zhang, C., and Xiao, W. (2016) IL-25 promotes Th2 immunity responses in asthmatic mice via nuocytes activation, PLoS One, 11, e0162393, doi: 10.1371/journal.pone.0162393.
  12. Eiwegger, T., and Akdis, C. A. (2011) IL-33 links tissue cells, dendritic cells and Th2 cell development in a mouse model of asthma, Eur. J. Immunol., 41, 1535-1538, doi: 10.1002/eji.201141668.
  13. Khaitov, M. R., Gaisina, A. R., Shilovskiy, I. P., Smirnov, V. V, Ramenskaia, G., Nikonova, A. A., and Khaitov, R. M. (2018) The role of interleukin 33 in pathogenesis of bronchial asthma. New experimental data, Biochemistry (Moscow), 83, 13-25, doi: 10.1134/S0006297918010029.
  14. Gurram, R. K., Wei, D., Yu, Q., Butcher, M. J., Chen, X., Cui, K., Hu, G., Zheng, M., Zhu, X., Oh, J., Sun, B., Urban, J. F., Zhao, K., Leonard, W. J., and Zhu, J. (2023) Crosstalk between ILC2s and Th2 cells varies among mouse models, Cell Rep., 42, 112073, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112073.
  15. Shilovskiy, I. P., Eroshkina, D. V., Babakhin, A. A., and Khaitov, M. R. (2017) Anticytokine therapy of allergic asthma, Mol. Biol., 51, 1-13, doi: 10.7868/S0026898416060197.
  16. Gersuk, G. M., Underhill, D. M., Zhu, L., and Marr, K. A. (2006) Dectin-1 and TLRs permit macrophages to distinguish between different Aspergillus fumigatus cellular states, J. Immunol., 176, 3717-3724, doi: 10.4049/jimmunol.176.6.3717.
  17. Ito, T., Hirose, K., Norimoto, A., Tamachi, T., Yokota, M., Saku, A., Takatori, H., Saijo, S., Iwakura, Y., and Nakajima, H. (2017) Dectin-1 plays an important role in house dust mite-induced allergic airway inflammation through the activation of CD11b+ dendritic cells, J. Immunol., 198, 61-70, doi: 10.4049/jimmunol.1502393.
  18. Komlósi, Z. I., van de Veen, W., Kovács, N., Szűcs, G., Sokolowska, M., O'Mahony, L., Akdis, M., and Akdis, C. A. (2022) Cellular and molecular mechanisms of allergic asthma, Mol. Aspects Med., 85, 100995, doi: 10.1016/j.mam.2021.100995.
  19. Habib, N., Pasha, M. A., and Tang, D. D. (2022) Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers, Cells, 11, 2764, doi: 10.3390/cells11172764.
  20. Gans, M. D., and Gavrilova, T. (2020) Understanding the immunology of asthma: pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes, Paediatr. Respir. Rev., 36, 118-127, doi: 10.1016/j.prrv.2019.08.002.
  21. Singh, R. K., and Cooper, T. A. (2012) Pre-mRNA splicing in disease and therapeutics, Trends Mol. Med., 18, 472-482, doi: 10.1016/j.molmed.2012.06.006.
  22. Sahebi, M., Hanafi, M. M., van Wijnen, A. J., Azizi, P., Abiri, R., Ashkani, S., and Taheri, S. (2016) Towards understanding pre-mRNA splicing mechanisms and the role of SR proteins, Gene, 587, 107-119, doi: 10.1016/j.gene.2016.04.057.
  23. Chen, M., and Manley, J. L. (2009) Mechanisms of alternative splicing regulation: Insights from molecular and genomics approaches, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 10, 741-754, doi: 10.1038/nrm2777.
  24. Zhang, Y., Qian, J., Gu, C., and Yang, Y. (2021) Alternative splicing and cancer: a systematic review, Signal Transduct. Target. Ther., 6, 78, doi: 10.1038/s41392-021-00486-7.
  25. Hiller, M., Zhang, Z., Backofen, R., and Stamm, S. (2007) Pre-mRNA secondary structures influence exon recognition, PLoS Genet., 3, 2147-2155, doi: 10.1371/journal.pgen.0030204.
  26. De La Mata, M., Alonso, C. R., Kadener, S., Fededa, J. P., Blaustein, M., Pelisch, F., Cramer, P., Bentley, D., and Kornblihtt, A. R. (2003) A slow RNA polymerase II affects alternative splicing in vivo, Mol. Cell, 12, 525-532, doi: 10.1016/j.molcel.2003.08.001.
  27. Marasco, L. E., and Kornblihtt, A. R. (2023) The physiology of alternative splicing, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 24, 242-254, doi: 10.1038/s41580-022-00545-z.
  28. Peng, Q., Zhou, Y., Oyang, L., Wu, N., Tang, Y., Su, M., Luo, X., Wang, Y., Sheng, X., Ma, J., and Liao, Q. (2022) Impacts and mechanisms of alternative mRNA splicing in cancer metabolism, immune response, and therapeutics, Mol. Ther., 30, 1018-1035, doi: 10.1016/j.ymthe.2021.11.010.
  29. Alms, W. J., Atamas, S. P., Yurovsky, V. V., and White, B. (1996) Generation of a variant of huma interleukin-4 by alternative splicing, Mol. Immunol., 33, 361-370, doi: 10.1016/0161-5890(95)00154-9.
  30. Kinashi, T., Harada, N., Severinson, E., Tanabe, T., Sideras, P., Konishi, M., Azuma, C., Tominaga, A., Bergstedt-Lindqvist, S., Takahashi, M., Matsuda, F., Yaoita, Y., Takatsu, K., and Honjo, T. (1986) Cloning of complementary DNA encoding T-cell replacing factor and identity with B-cell growth factor II, Nature, 324, 70-73, doi: 10.1038/324070a0.
  31. McKenzie, A. N., Li, X., Largaespada, D. A., Sato, A., Kaneda, A., Zurawski, S. M., Doyle, E. L., Milatovich, A., Francke, U., and Copeland, N. G. (1993) Structural comparison and chromosomal localization of the human and mouse IL-13 genes, J. Immunol., 150, 5436-5444, doi: 10.4049/jimmunol.150.12.5436.
  32. Townsend, M. J., Fallon, P. G., Matthews, D. J., Smith, P., Jolin, H. E., and McKenzie, A. N. J. (2000) IL-9-deficient mice establish fundamental roles for IL-9 in pulmonary mastocytosis and goblet cell hyperplasia but not T cell development, Immunity, 13, 573-583, doi: 10.1016/S1074-7613(00)00056-X.
  33. Shilovskiy, I., Andreev, S., Mazurov, D., Barvinskaia, E., Bolotova, S., Nikolskii, A., Sergeev, I., Maerle, A., Kudlay, D., and Khaitov, M. (2020) Identification of a novel splice variant for mouse and human interleukin-5, Heliyon, 6, e03586, doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e03586.
  34. Atamas, S. P., Choi, J., Yurovsky, V. V, and White, B. (1996) An alternative splice variant of human IL-4, IL-4 delta 2, inhibits IL-4-stimulated T cell proliferation, J. Immunol., 156, 435-441.
  35. Luzina, I. G., Lockatell, V., Lavania, S., Pickering, E. M., Kang, P. H., Bashkatova, Y. N., Andreev, S. M., and Atamas, S. P. (2012) Natural production and functional effects of alternatively spliced interleukin-4 protein in asthma, Cytokine, 58, 20-26, doi: 10.1016/j.cyto.2011.12.017.
  36. Luzina, I. G., Lockatell, V., Todd, N. W., Keegan, A. D., Hasday, J. D., and Atamas, S. P. (2011) Splice isoforms of human interleukin-4 are functionally active in mice in vivo, Immunology, 132, 385-393, doi: 10.1111/j.1365-2567.2010.03393.x.
  37. Arinobu, Y., Atamas, S. P., Otsuka, T., Niiro, H., Yamaoka, K., Mitsuyasu, H., Niho, Y., Hamasaki, N., White, B., and Izuhara, K. (1999) Antagonistic effects of an alternative splice variant of human IL-4, IL- 4δ2, on IL-4 activities in human monocytes and B cells, Cell. Immunol., 191, 161-167, doi: 10.1006/cimm.1998.1431.
  38. Zav'yalov, V. P., Denesyuk, A. I., White, B., Yurovsky, V. V., Atamas, S. P., and Korpela, T. (1997) Molecular model of an alternative splice variant of human IL-4, IL-4δ2, a naturally occurring inhibitor of IL-4-stimulated T cell proliferation, Immunol. Lett., 58, 149-152, doi: 10.1016/S0165-2478(97)00083-7.
  39. Nelms, K., Keegan, A. D., Zamorano, J., Ryan, J. J., and Paul, W. E. (1999) The IL-4 receptor: Signaling mechanisms and biologic functions, Annu. Rev. Immunol., 17, 701-738, doi: 10.1146/annurev.immunol.17.1.701.
  40. Moran, A., and Pavord, I. D. (2020) Anti-IL-4/IL-13 for the treatment of asthma: the story so far, Expert. Opin. Biol. Ther., 20, 283-294, doi: 10.1080/14712598.2020.1714027.
  41. Nur Husna, S. M., Md Shukri, N., Mohd Ashari, N. S., and Wong, K. K. (2022) IL-4/IL-13 axis as therapeutic targets in allergic rhinitis and asthma, PeerJ, 10, e13444, doi: 10.7717/peerj.13444.
  42. Eum, S. Y., Maghni, K., Tolloczko, B., Eidelman, D. H., and Martin, J. G. (2005) IL-13 may mediate allergen-induced hyperresponsiveness independently of IL-5 or eotaxin by effects on airway smooth muscle, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 288, 576-584, doi: 10.1152/ajplung.00380.2003.
  43. Otsuka, T., Villaret, D., Yokota, T., Takebe, Y., Lee, F., Arai, N., and Arai, K. I. (1987) Structural analysis of the mouse chromosomal gene encoding interleukin 4 which expresses B cell, T cell and mast cell stimulating activities, Nucleic Acids Res., 15, 333-344, doi: 10.1093/nar/15.1.333.
  44. Arai, N., Nomura, D., Villaret, D., DeWaal Malefijt, R., Seiki, M., Yoshida, M., Minoshima, S., Fukuyama, R., Maekawa, M., and Kudoh, J. (1989) Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression, J. Immunol., 142, 274-282, doi: 10.4049/jimmunol.142.1.274.
  45. Yatsenko, O. P., Filipenko, M. L., Khrapov, E. A., Voronina, E. N., Kozlov, V. A., and Sennikov, S. V. (2004) Alternative splicing of mRNA of mouse interleukin-4 and interleukin-6, Cytokine, 28, 190-196, doi: 10.1016/j.cyto.2004.08.009.
  46. Orsini, B., Vivas, J. R., Ottanelli, B., Amedei, A., Surrenti, E., Galli, A., Milani, S., Pinzani, P., Del Prete, G., Surrenti, C., Baldari, C. T., Touati, E., and D'Elios, M. M. (2007) Human gastric epithelium produces IL-4 and IL-4δ2 isoform only upon Helicobacter pylori infection, Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 20, 809-818, doi: 10.1177/039463200702000417.
  47. Orsini, B., Ottanelli, B., Amedei, A., Surrenti, E., Capanni, M., Del Prete, G., Amorosi, A., Milani, S., D'Elios, M. M., and Surrenti, C. (2003) Helicobacter pylori cag pathogenicity island is associated with reduced expression of interleukin-4 (IL-4) mRNA and modulation of the IL-4δ2 mRNA isoform in human gastric mucosa, Infect. Immun., 71, 6664-6667, doi: 10.1128/IAI.71.11.6664-6667.2003.
  48. Pouliot, P., Turmel, V., Gélinas, É., Laviolette, M., and Bissonnette, É. Y. (2005) Interleukin-4 production by human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy, 35, 804-810, doi: 10.1111/j.1365-2222.2005.02246.x.
  49. Plante, S., Semlali, A. H., Joubert, P., Bissonnette, É., Laviolette, M., Hamid, Q., and Chakir, J. (2006) Mast cells regulate procollagen I (α1) production by bronchial fibroblasts derived from subjects with asthma through IL-4/IL-4δ2 ratio, J. Allergy Clin. Immunol., 117, 1321-1327, doi: 10.1016/j.jaci.2005.12.1349.
  50. Glare, E. M., Divjak, M., Rolland, J. M., and Walters, E. H. (1999) Asthmatic airway biopsy specimens are more likely to express the IL-4 alternative splice variant IL-4δ2, J. Allergy Clin. Immunol., 104, 978-982, doi: 10.1016/S0091-6749(99)70078-3.
  51. De Moraes-Pinto, M. I., Vince, G. S., Flanagan, B. F., Hart, C. A., and Johnson, P. M. (1997) Localization of IL-4 and IL-4 receptors in the human term placenta, decidua and amniochorionic membranes, Immunology, 90, 87-94, doi: 10.1046/j.1365-2567.1997.00139.x.
  52. Elser, B., Lohoff, M., Kock, S., Giaisi, M., Kirchhoff, S., Krammer, P. H., and Li-Weber, M. (2002) IFN-γ represses IL-4 expression via IRF-1 and IRF-2, Immunity, 17, 703-712, doi: 10.1016/S1074-7613(02)00471-5.
  53. Oriss, T. B., McCarthy, S. A., Morel, B. F., Campana, M. A., and Morel, P. A. (1997) Crossregulation between T helper cell (Th)1 and Th2: Inhibition of Th2 proliferation by IFN-gamma involves interference with IL-1, J. Immunol., 158, 3666-3672, doi: 10.4049/jimmunol.158.8.3666.
  54. Gajewski, T. F., and Fitch, F. W. (1988) Anti-proliferative effect of IFN-gamma in immune regulation. IFN-gamma inhibits the proliferation of Th2 but not Th1 murine helper T lymphocyte clones, J. Immunol., 140, 4245-4252, doi: 10.4049/jimmunol.140.12.4245.
  55. Luzina, I. G., Lockatell, V., Todd, N. W., Highsmith, K., Keegan, A. D., Hasday, J. D., and Atamas, S. P. (2011) Alternatively spliced variants of interleukin-4 promote inflammation differentially, J. Leukoc. Biol., 89, 763-770, doi: 10.1189/jlb.0510271.
  56. Seah, G. T., Gao, P. S., Hopkin, J. M., and Rook, G. A. W. (2001) Interleukin-4 and its alternatively spliced variant (IL-4δ2) in patients with atopic asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 1016-1018, doi: 10.1164/ajrccm.164.6.2012138.
  57. Glare, E. M., Divjak, M., Bailey, M. J., and Walters, E. H. (2001) The usefulness of competitive PCR: airway gene expression of IL-5, IL-4, IL-4δ2, IL-2, and ifnγ in asthma, Thorax, 56, 541-548, doi: 10.1136/thorax.56.7.541.
  58. Schimpl, A., and Wecker, E. (1972) Replacement of t-cell function by a t-cell product, Nat. New Biol., 237, 15-17, doi: 10.1038/newbio237015a0.
  59. Dutton, R. W., Falkoff, R., Hirst, J., Hoffman, M., Kappler, J., Kettman, J. R., Lesley, J. F., and Vann, D. (1971) Is there evidence for a nonantigen specific diffusable chemical mediator from the thymus-derived cell in the initiation of the immune response? Prog. Immunol., 1, 355-368, doi: 10.1016/B978-0-12-057550-3.50033-8.
  60. Howard, M., Farrar, J., Hilfiker, M., Johnson, B., Takatsu, K., Hamaoka, T., and Paul, W. E. (1982) Identification of a T cell-derived b cell growth factor distinct from interleukin 2, J. Exp. Med., 155, 914-923, doi: 10.1084/jem.155.3.914.
  61. Sanderson, C. J., Warren, D. J., and Strath, M. (1985) Identification of a lymphokine that stimulates eosinophil differentiation in vitro. Its relationship to interleukin 3, and functional properties of eosinophils produced in cultures, J. Exp. Med., 162, 60-74, doi: 10.1084/jem.162.1.60.
  62. Milburn, M. V., Hassell, A. M., Lambert, M. H., Jordan, S. R., Proudfoot, A. E. I., Graber, P., and Wells, T. N. C. (1993) A novel dimer configuration revealed by the crystal structure at 2.4 Å resolution of human interleukin-5, Nature, 363, 172-176, doi: 10.1038/363172a0.
  63. Foster, P. S., Hogan, S. P., Ramsay, A. J., Matthaei, K. I., and Young, I. G. (1996) Interleukin 5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model, J. Exp. Med., 183, 195-201, doi: 10.1084/jem.183.1.195.
  64. Vasiliev, A. M., Vasilenko, R. N., Kulikova, N. L., Andreev, S. M., Chikileva, I. O., Puchkova, G. Y., Kosarev, I. V., Khodyakova, A. V., Khlebnikov, V. S., Ptitsyn, L. R., Shcherbakov, G. Y., Uversky, V. N., DuBuske, L. M., and Abramov, V. M. (2003) Structural and functional properties of IL-4σ2, an alternative splice variant of human IL-4, J. Proteome Res., 2, 273-281, doi: 10.1021/pr025586y.
  65. Tavernier, J., Tuypens, T., Plaetinck, G., Verhee, A, Fiers, W., and Devos, R. (1992) Molecular basis of the membrane-anchored and two soluble isoforms of the human interleukin 5 receptor alpha subunit, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7041-7045, doi: 10.1073/pnas.89.15.7041.
  66. Kusano, S., Kukimoto-Niino, M., Hino, N., Ohsawa, N., Ikutani, M., Takaki, S., Sakamoto, K., Hara-Yokoyama, M., Shirouzu, M., Takatsu, K., and Yokoyama, S. (2012) Structural basis of interleukin-5 dimer recognition by its α receptor, Protein Sci., 21, 850-864, doi: 10.1002/pro.2072.
  67. Luzina, I. G., Keegan, A. D., Heller, N. M., Rook, G. A. W., Shea-Donohue, T., and Atamas, S. P. (2012) Regulation of inflammation by interleukin-4: a review of "alternatives", J. Leukoc. Biol., 92, 753-764, doi: 10.1189/jlb.0412214.
  68. Grey, A., and Katelaris, C. H. (2019) Dupilumab in the treatment of asthma, Immunotherapy, 11, 859-872, doi: 10.2217/imt-2019-0008.
  69. Harb, H., and Chatila, T. A. (2020) Mechanisms of Dupilumab, Clin. Exp. Allergy, 50, 5-14, doi: 10.1111/cea.13491.
  70. Bacharier, L. B., Maspero, J. F., Katelaris, C. H., Fiocchi, A. G., Gagnon, R., de Mir, I., Jain, N., Sher, L. D., Mao, X., Liu, D., Zhang, Y., Khan, A. H., Kapoor, U., Khokhar, F. A., Rowe, P. J., Deniz, Y., Ruddy, M., Laws, E., Patel, N., Weinreich, D. M., Yancopoulos, G. D., Amin, N., Mannent, L. P., Lederer, D. J., and Hardin, M. (2021) Dupilumab in children with uncontrolled moderate-to-severe asthma, New Engl. J. Med., 385, 2230-2240, doi: 10.1056/nejmoa2106567.
  71. Castro, M., Corren, J., Pavord, I. D., Maspero, J., Wenzel, S., Rabe, K. F., Busse, W. W., Ford, L., Sher, L., FitzGerald, J. M., Katelaris, C., Tohda, Y., Zhang, B., Staudinger, H., Pirozzi, G., Amin, N., Ruddy, M., Akinlade, B., Khan, A., Chao, J., Martincova, R., Graham, N. M. H., Hamilton, J. D., Swanson, B. N., Stahl, N., Yancopoulos, G. D., and Teper, A. (2018) Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma, New Engl. J. Med., 378, 2486-2496, doi: 10.1056/nejmoa1804092.
  72. Busse, W. W., Maspero, J. F., Rabe, K. F., Papi, A., Wenzel, S. E., Ford, L. B., Pavord, I. D., Zhang, B., Staudinger, H., Pirozzi, G., Amin, N., Akinlade, B., Eckert, L., Chao, J., Graham, N. M. H., and Teper, A. (2018) Liberty asthma QUEST: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate Dupilumab efficacy/safety in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma, Adv. Ther., 35, 737-748, doi: 10.1007/S12325-018-0702-4.
  73. Tohda, Y., Matsumoto, H., Miyata, M., Taguchi, Y., Ueyama, M., Joulain, F., and Arakawa, I. (2022) Cost-effectiveness analysis of dupilumab among patients with oral corticosteroid-dependent uncontrolled severe asthma in Japan, J. Asthma, 59, 2162-2173, doi: 10.1080/02770903.2021.1996596.
  74. Buendía, J., and Patiño, D. (2022) Dupilumab in children with moderate-to-severe asthma: a cost utility analysis, Pediatr. Pulmonol., 57, 2313-2319, doi: 10.1002/ppul.26033.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».