Особенности иммуноглобулиноподобных рецепторов естественных киллеров и их лигандов у супругов и исходы беременности при иммуноцитотерапии привычного выкидыша

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность: Нарушение фето-плацентарного кровотока признается основной причиной потери беременности на ранних сроках. Формирование сосудистого русла при децидуализации эндометрия и контроль инвазии трофобластов происходят при участии естественных клеток-киллеров (NK-клеток), иммуноглобулиноподобные рецепторы (KIR) которых через взаимодействие с молекулами HLA I класса (HLA I) определяют характер действия NK-клеток на клетки-мишени. Особенности молекул KIR и HLA I, являющихся лигандами KIR (KIR-L), у матери и отца через обусловленные NK-клетками реакции аллосовместимости могут влиять на эффективность иммуноцитотерапии (ИЦТ) при беременности.

Цель: Провести типирование по генам классических HLA I и генам KIR пациенток и их супругов в парах с идиопатическим привычным выкидышем (ПВ) для выявления особенностей генотипов KIR и представленности KIR-L у супругов при разных исходах беременности.

Материалы и методы: В исследование включили 39 супружеских пар с ПВ. ИЦТ проводили дважды вне беременности и дважды во время беременности. Для типирования генов KIR и генов HLA I использовали периферическую кровь матери и отца. Типирование проводили методом высокопроизводительного секвенирования NGS.

Результаты: Проведенное типирование по генам KIR и генам классических HLA I пациентов в супружеских парах с идиопатическим ПВ и лечением с использованием ИЦТ не выявило каких-либо особенностей KIR и KIR-L у супругов. Также не выявлено связи особенностей KIR и KIR-L у супругов с исходами беременности, наступившей после ИЦТ. Полученные результаты не позволяют рассматривать особенности генотипов KIR и классических HLA I у супругов как предпосылку возникновения аллонесовместимости мать–плод при ПВ и не выявляют у супругов сочетаний KIR и KIR-L, влияющих на эффективность лечения с включением ИЦТ.

Заключение: Отсутствие связи исходов лечения ПВ при включении ИЦТ с особенностями генотипов KIR и классических HLA I супругов свидетельствует о необходимости новых направлений исследований иммунологических механизмов аллогенного взаимодействия мать–плод при беременности и мать–отец при ИЦТ. Перспективным направлением является исследование особенностей экспрессии генов KIR в NK-клетках у женщин в норме и при патологии беременности.

Об авторах

Любовь Валентиновна Кречетова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: l_krechetova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-5023-3476

доктор медицинских наук, заведующая лабораторией клинической иммунологии

 

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Ольга Владимировна Хорошкеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: o_khoroshkeeva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-5153-5422

врач акушер-гинеколог 2-го отделения акушерского патологии беременности (отделение терапии и профилактики невынашивания беременности)

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Нана Картлосовна Тетруашвили

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: n_tetruashvili@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9201-2281

доктор медицинских наук, руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности (отделение терапии и профилактики невынашивания беременности)

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Сергей Петрович Кречетов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: s_krechetov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2861-6010

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Татьяна Эдуардовна Янкевич

ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Email: tat-shapovalov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-3812

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории генетики гистосовместимости

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Евгения Владимировна Инвияева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: e_inviyaeva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-9878-3637

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Дмитрий Юрьевич Трофимов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: d_trofimov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-1569-8486

чл.-корр. РАН, доктор биологических наук, директор Института репродуктивной генетики

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Геннадий Тихонович Сухих

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: g_sukhikh@oparina4.ru

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Список литературы

  1. Beer A.E., Billingham R.E. Immunobiology of mammalian reproduction. Adv. Immunol. 1971; 14: 1-84. https://dx.doi.org/10.1016/s0065-2776(08)60283-7.
  2. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство»; 2011. 516 с. [Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Miscarriage: a guide for practitioners. Moscow: Medical Information Agenсy; 2011. 516p. (in Russian)].
  3. El Hachem H., Crepaux V., May-Panloup P., Descamps P., Legendre G., Bouet P.E. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. Int. J. Womens Health. 2017; 9: 331-45. https://dx.doi.org/10.2147/IJWH.S100817.
  4. Carp H.J.A., ed. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies, and treatment. 2nd ed. London: CRC Press; 2014. 456 p.
  5. Сарибегова В.А., Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В., Агаджанова А.А., Вторушина В.В. Течение и исходы беременностей у женщин с идиопатическим привычным выкидышем при использовании иммуноцитотерапии. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 68-73. [Saribegova V.A., Tetruashvili N.K., Krechetova L.V., Agadzhanova A.A., Vtorushina V.V. The course and outcomes of pregnancy in women with idiopathic recurrent miscarriage during immunocytic therapy. Obstetrics and Gynegology. 2017; (8): 68-73. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.68-73.
  6. Говалло В.И., Быкова Е.Я., Кальке И.К. Сравнительный анализ методов иммунотерапии самопроизвольных выкидышей. Акушер-гинеколог (Москва). 1985; 3: 41-3. [Govallo V.I., Bykova E.Ya., Kalke I.K. Immunotherapy for spontaneous abortion: a comparative study of different methods. Obstetrician-Gynecologist (Moscow). 1985; (3): 41-3. (in Russian)].
  7. Hajipour H., Nejabati H.R., Latifi Z., Hamdi K., Bahrami-Asl Z., Fattahi A. et al. Lymphocytes immunotherapy for preserving pregnancy: Mechanisms and Challenges. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 80(3): e12853. https:// dx.doi.org/10.1111/aji.12853.
  8. Wong L.F., Porter T.F., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 2014(10): CD000112. https:// dx.doi.org/10.1002/14651858.CD000112.pub3.
  9. Francisco P.D., Tan-Lim C.S.C., Agcaoili-De Jesus M.S.L. Efficacy of lymphocyte immunotherapy in the treatment of recurrent pregnancy loss from alloimmunity: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 2022; 88(4): e13605. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13605.
  10. Pandey M.K., Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int. Immunopharmacol. 2004; 4(2): 289-98. https://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2004.01.001.
  11. Ali S., Majid S., Niamat Ali M., Taing S., El-Serehy H.A., Al-Misned F.A. Evaluation of etiology and pregnancy outcome in recurrent miscarriage patients. Saudi J. Biol. Sci. 2020; 27(10): 2809-17. https://dx.doi.org/10.1016/ j.sjbs.2020.06.049.
  12. Faulk W.P., McIntyre J.A. Immunological studies of human trophoblast: markers, subsets and functions. Immunol. Rev. 1983; 75: 139-75. https:// dx.doi.org/10.1111/j.1600-065x.1983.tb01094.x.
  13. Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Бурменская О.В., Агаджанова А.А., Трофимов Д.Ю. Роль антигенов главного комплекса гистосовместимости в реализации привычного выкидыша. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 5-10. [Khoroshkeeva O.V., Tetruashvili N.K., Burmenskaya O.V., Agadzhanova A.A., Trofimov D.Yu. Role of major histocompatibility complex antigens in recurrent miscarriage. Obstetrics and Gynegology. 2016; (3): 5-10 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.3.5-10.
  14. Quatrini L., Della Chiesa M., Sivori S., Mingari M.C., Pende D., Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur. J. Immunol. 2021; 51(7): 1566-79. https://dx.doi.org/10.1002/eji.202049028.
  15. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2(9): 656-63. https://dx.doi.org/10.1038/nri886.
  16. Hackmon R., Pinnaduwage L., Zhang J., Lye S.J., Geraghty D.E., Dunk C.E. Definitive class I human leukocyte antigen expression in gestational placentation: HLA-F, HLA-E, HLA-C, and HLA-G in extravillous trophoblast invasion on placentation, pregnancy, and parturition. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 77(6): e12643. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12643.
  17. Roe D., Vierra-Green C., Pyo C.W., Geraghty D.E., Spellman S.R., Maiers M. et al. A detailed view of KIR haplotype structures and gene families as provided by a new motif-based multiple sequence alignment. Front. Immunol. 2020; 11: 585731. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.585731.
  18. Hsu K.C., Chida S., Geraghty D.E., Dupont B. The killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) genomic region: gene-order, haplotypes and allelic polymorphism. Immunol. Rev. 2002; 190: 40-52. https://dx.doi.org/10.1034/j.1600-065x.2002.19004.x.
  19. Trowsdale J. Genetic and functional relationships between MHC and NK receptor genes. Immunity. 2001; 15(3): 363-74. https://dx.doi.org/10.1016/s1074-7613(01)00197-2.
  20. Phillips J.H., Hori T., Nagler A., Bhat N., Spits H., Lanier L.L. Ontogeny of human natural killer (NK) cells: fetal NK cells mediate cytolytic function and express cytoplasmic CD3 epsilon, delta proteins. J. Exp. Med. 1992; 175(4): 1055-66. https://dx.doi.org/10.1084/jem.175.4.1055.
  21. Ivarsson M.A., Loh L., Marquardt N., Kekäläinen E., Berglin L., Björkström N.K. et al. Differentiation and functional regulation of human fetal NK cells. J. Clin. Invest. 2013; 123(9): 3889-901. https://dx.doi.org/ 10.1172/JCI68989.
  22. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Привычный выкидыш. 2022. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Habitual miscarriage. 2022. (in Russian)].
  23. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.10.2020 № 1166н «Об утверждении порядка прохождения донорами медицинского обследования и перечня медицинских противопоказаний (временных и постоянных) для сдачи крови и (или) ее компонентов и сроков отвода, которому подлежит лицо при наличии временных медицинских показаний, от донорства крови и (или) ее компонентов». Доступно по: https://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202011260032. [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 28.10.2020 No. 1166n "On approval of the procedure for donors to undergo a medical examination and a list of medical contraindications (temporary and permanent) for donating blood and (or) its components and the terms of exemption to which a person is subject in the presence of temporary medical indications from donating blood and (or) its components." Available at: http:// publication.pravo.gov.ru/Document/ View /0001202011260032. (in Russian)].
  24. Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Вторушина В.В., Николаева М.А., Инвияева Е.В., Тетруашвили Н.К. Активация лимфоцитов в формировании иммунной толерантности у женщин с привычным выкидышем. Биохимия. 2020; 85(5): 682-94. [Krechetova L.V., Vanko L.V., Vtorushina V.V., Nikolaeva M.A., Inviyaeva E.V., Tetruashvili N.K. Lymphocyte activation in immune tolerance development in women with recurrent pregnancy loss. Biochemistry (Mosc.). 2020; 85(5): 682-94. (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.31857/S0320972520050073.
  25. Boudreau J.E., Hsu K.C. Natural killer cell education in human health and disease. Curr. Opin. Immunol. 2018; 50: 102-11. https://dx.doi.org/10.1016/ j.coi.2017.11.003.
  26. https://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/matching/ligand/
  27. Raulet D.H., Vance R.E., McMahon C.W. Regulation of the natural killer cell receptor repertoire. Annu. Rev. Immunol. 2001; 19: 291-330. https:// dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.291.
  28. Horowitz A., Strauss-Albee D.M., Leipold M., Kubo J., Nemat-Gorgani N., Dogan O.C. et al. Genetic and environmental determinants of human NK cell diversity revealed by mass cytometry. Sci. Transl. Med. 2013; 5(208): 208ra145. https://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3006702.
  29. Beydoun H., Saftlas A.F. Association of human leucocyte antigen sharing with recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens. 2005; 65(2): 123-35. https://dx.doi.org/10.1111/j.1399-0039.2005.00367.x.
  30. Juch H., Blaschitz A., Dohr G., Hutter H. HLA class I expression in the human placenta. Wien Med. Wochenschr. 2012; 162(9-10): 196-200. https:// dx.doi.org/10.1007/s10354-012-0070-7.
  31. Dunk C.E., Bucher M., Zhang J., Hayder H., Geraghty D.E., Lye S.J. et al. Human leukocyte antigen HLA-C, HLA-G, HLA-F, and HLA-E placental profiles are altered in early severe preeclampsia and preterm birth with chorioamnionitis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(4): 641.e1-641.e13. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.021.
  32. Ander S.E., Diamond M.S., Coyne C.B. Immune responses at the maternal-fetal interface. Sci. Immunol. 2019; 4(31): eaat6114. https://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.aat6114.
  33. Andersson S., Fauriat C., Malmberg J.A., Ljunggren H.G., Malmberg K.J. KIR acquisition probabilities are independent of self-HLA class I ligands and increase with cellular KIR expression. Blood. 2009; 114(1): 95-104. https:// dx.doi.org/10.1182/blood-2008-10-184549.
  34. Strunz B., Bister J., Jönsson H., Filipovic I., Crona-Guterstam Y., Kvedaraite E. et al. Continuous human uterine NK cell differentiation in response to endometrial regeneration and pregnancy. Sci. Immunol. 2021; 6(56): eabb7800. https://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.abb7800.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Доля носителей генов К1П у пациенток с ПВ, пролеченных с использованием ИЦТ, и их супругов

Скачать (297KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Доля носителей генов К1В (А, Б) и генотипов К1Р (В, Г) среди пациенток с ПВ (А, В) и их супругов (Б, Г) с учетом исходов беременности после лечения с проведением ИЦТ

Скачать (950KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Доля носителей К1А-Ь среди пациенток с ПВ (А) и их супругов (Б) с учетом исходов беременности после лечения с использованием ИЦТ

Скачать (396KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Показатели настройки МК-клеток в парах мать-отец при ИЦТ в привязке к отдельным 1К1Н-1 и по наличию хотя бы одного сочетания 1К1Р-|К1Р-к (М(1К1Р-к)> 1) в супружеской паре с учетом исходов беременности после лечения

Скачать (1MB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».