Modern concept of the development of preeclampsia: new data

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

This article represents a unique modern concept of neuroimmune mechanisms in the genesis of preeclampsia that are mediated by neuron-specific proteins (NSP). This concept is confirmed by relevant data in world literature both on the nature and essence of preeclampsia, and new diagnostic and therapeutic strategies. For the first time, the domestic literature reveals the concept of neuroplacentation and fetal programming influenced by the placenta, and the hypothesis is put forward about their role in the pathogenesis of preeclampsia. The data on the role of NSP as biomarkers of neurocorticogenesis, fetal and maternal brain damage, as well as the functional status of the blood-brain barrier (BBB) and mechanisms of endothelial dysfunction, including the impact of damage-associated molecules and hyperactivation of the complement system in the development of PE is systematized. The latest information on the identified therapeutic targets in PE and possibilities of their modification and application in clinical practice is represented. Comparative analysis of a large number of clinical observations, the data on general and special research methods, as well as more than 20 years of our own research made it possible to develop, provide scientific explanation and advance a new concept of understanding preeclampsia, that is based on the key role of NSP, BBB and hyperactivation of the complement immune defense.

The aim of this paper is to identify the temporal and causal relationship between impairments of neuroplacentation, fetal neurocorticogenesis, NSP, increased permeability of the BBB in the development of preeclampsia, as well as search for new pathogenetic strategies for its prevention and treatment.

Conclusion: This article will help specialists to understand the nature of preeclampsia as a multisystem neuroinflammatory gestational endotheliosis, leading not only to impairment of cerebral vascular function and integrity of the BBB, both in the mother and the fetus, but also to pathological programming of further child neurodevelopment and long-term neurodegenerative processes in mother. The proposed concept will help to revise therapeutic approaches to management of patients with preeclampsia, opens possibilities for application of innovative approaches to treatment and search for new therapeutic targets.

About the authors

Iraida S. Sidorova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: sidorovais@yandex.ru

Dr. Med. Sci., Professor, Academician of the RAS, Merited Scholar of the Russian Federation, Merited Doctor of the Russian Federation, Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology №1, Medical Faculty

 

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, bld. 2

Ioanna J. Managadze

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: ktb1966@mail.ru

student, N.V. Sklifosovsky ICM

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, bld. 2

References

  1. Филиппов О.С., Гусева Е.В. Материнская смертность в Российской Федерации в 2020 году: первый год пандемии COVID-19. Проблемы репродукции. 2022; 28(1): 8-28. [Filippov O.S., Guseva E.V. Maternal mortality in the Russian Federation in 2020: the first year of the pandemic. Russian Journal of Human Reproduction. 2022; 28(1): 8 28. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro2022280118.
  2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России 2023. Статистический сборник. М.: Росстат; 2023. 179 с. [Federal State Statistics Service (Rosstat). Healthcare in Russia 2023. Statistical collection. Moscow: Rosstat; 2023. 179 p. (in Russian)].
  3. Staud F., Karahoda R. Trophoblast: The central unit of fetal growth, protection and programming. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2018; 105: 35-40. https:// dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2018.09.016.
  4. Sferruzzi-Perri A.N., Camm E.J. The programming power of the placenta. Front. Physiol. 2016; 7: 33. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2016.00033.
  5. Kratimenos P., Penn A.A. Placental programming of neuropsychiatric disease. Pediatr. Res. 2019; 86(2): 157-64. https://dx.doi.org/10.1038/ s41390-019-0405-9.
  6. Creeth H.D.J., John R.M. The placental programming hypothesis: Placental endocrine insufficiency and the co-occurrence of low birth weight and maternal mood disorders. Placenta. 2020; 98: 52-9. https://dx.doi.org/10.1016/ j.placenta.2020.03.011.
  7. Ortega M.A., Fraile-Martínez O., García-Montero C., Sáez M.A., Álvarez-Mon M.A., Torres-Carranza D. et al. The pivotal role of the placenta in normal and pathological pregnancies: a focus on preeclampsia, fetal growth restriction, and maternal chronic venous disease. Cells. 2022; 11(3): 568. https:// dx.doi.org/10.3390/cells11030568.
  8. Scott H., Phillips T.J., Stuart G.C., Rogers M.F., Steinkraus B.R., Grant S. et al. Preeclamptic placentae release factors that damage neurons: implications for foetal programming of disease. Neuronal Signal. 2018; 2(4): NS20180139. https://dx.doi.org/10.1042/NS20180139.
  9. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Обоснование современной концепции развития преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 26-33. [Sidorova I.S., Nikitina N.A. Validation of the modern concept of the development of preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2019; (4): 26-33. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.26-33.
  10. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Преэклампсия как гестационный иммунокомплексный комплементопосредованный эндотелиоз. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019; 19(1): 5-11. [Sidorova I.S., Nikitina N.A. Preeclampsia as gestational immune complex complement-mediated endotheliosis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019; 19(1): 5-11. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/rosakush2019190115.
  11. Modzelewski J., Siarkowska I., Pajurek-Dudek J., Feduniw S., Muzyka-Placzyńska K., Baran A. et al. Atypical preeclampsia before 20 weeks of gestation-a systematic review. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(4): 3752. https:// dx.doi.org/10.3390/ijms24043752.
  12. Phipps E.A., Thadhani R., Benzing T., Karumanchi S.A. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies. Nat. Rev. Nephrol. 2019; 5(5): 275-89. https://dx.doi.org/10.1038/s41581-019-0119-6.
  13. Jurewicz E., Filipek A. Ca2+- binding proteins of the S100 family in preeclampsia. Placenta. 2022; 127: 43-51. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2022.07.018.
  14. Bergman L., Acurio J., Leon J., Gatu E., Friis T., Nelander M. et al. Preeclampsia and increased permeability over the blood-brain barrier: a role of vascular endothelial growth receptor 2. Am. J. Hypertens. 2021; 34(1): 73-81. https://dx.doi.org/10.1093/ajh/hpaa142.
  15. Escudero C., Kupka E., Ibañez B., Sandoval H., Troncoso F., Wikström A.K. et al. Brain vascular dysfunction in mothers and their children exposed to preeclampsia. Hypertension. 2023; 80(2): 242-56. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19408.
  16. Burwick R.M., Feinberg B.B. Complement activation and regulation in preeclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 226(2S): S1059-S1070. https:// dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.09.038.
  17. Collier A.Y., Smith L.A., Karumanchi S.A. Review of the immune mechanisms of preeclampsia and the potential of immune modulating therapy. Hum. Immunol. 2021; 82(5): 362-70. https://dx.doi.org/10.1016/ j.humimm.2021.01.004.
  18. Regal J.F., Burwick R.M., Fleming S.D. The complement system and preeclampsia. Curr. Hypertens. Rep. 2017; 19(11): 87. https://dx.doi.org/10.1007/ s11906-017-0784-4.
  19. Lokki A.I., Heikkinen-Eloranta J.K., Laivuori H. The immunogenetic conundrum of preeclampsia. Front. Immunol. 2018; 9: 2630. https:// dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.02630.
  20. Miller E.C. Preeclampsia and cerebrovascular disease. Hypertension. 2019; 74(1): 5-13. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11513.
  21. Bokström-Rees E., Zetterberg H., Blennow K., Hastie R., Schell S., Cluver C. et al. Correlation between cognitive assessment scores and circulating cerebral biomarkers in women with pre-eclampsia and eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2023; 31: 38-45. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2022.12.001.
  22. Evers K.S., Atkinson A., Barro C., Fisch U., Pfister M., Huhn E.A. et al. Neurofilament as neuronal injury blood marker in preeclampsia. Hypertension. 2018; 71(6): 1178-84. https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10314.
  23. Basso A., Youssef L., Nakaki A., Paules C., Miranda J., Casu G. et al. Fetal neurosonography at 31-35 weeks reveals altered cortical development in pre-eclampsia with and without small-for-gestational-age fetus. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022; 59(6): 737-46. https://dx.doi.org/10.1002/uog.24853.
  24. Maeda K.J., McClung D.M., Showmaker K.C., Warrington J.P., Ryan M.J., Garrett M.R. et al. Endothelial cell disruption drives increased blood-brain barrier permeability and cerebral edema in the Dahl SS/jr rat model of superimposed preeclampsia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2021; 320(2): H535-H548. https://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.00383.2020.
  25. Bergman L., Torres-Vergara P., Penny J., Wikström J., Nelander M., Leon J. et al. Investigating maternal brain alterations in preeclampsia: the need for a multidisciplinary effort. Curr. Hypertens Rep. 2019; 21(9): 72. https:// dx.doi.org/10.1007/s11906-019-0977-0.
  26. Friis T., Wikström A.K., Acurio J., León J., Zetterberg H., Blennow K. et al. Cerebral biomarkers and blood-brain barrier integrity in preeclampsia. Cells. 2022; 11(5): 789. https://dx.doi.org/10.3390/cells11050789.
  27. Clayton A.M., Shao Q., Paauw N.D., Giambrone A.B., Granger J.P., Warrington J.P. Postpartum increases in cerebral edema and inflammation in response to placental ischemia during pregnancy. Brain Behav. Immun. 2018; 70: 376-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2018.03.028.
  28. Bergman L., Hastie R., Zetterberg H., Blennow K., Schell S., Langenegger E. et al. Evidence of neuroinflammation and blood-brain barrier disruption in women with preeclampsia and eclampsia. Cells. 2021; 10(11): 3045. https:// dx.doi.org/10.3390/cells10113045.
  29. Canjels L.P.W., Jansen J.F.A., Alers R.J., Ghossein-Doha C., van den Kerkhof M., Schiffer V.M.M.M. et al. Blood-brain barrier leakage years after pre-eclampsia: dynamic contrast-enhanced 7-Tesla MRI study. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2022; 60(4): 541-8. doi: 10.1002/uog.24930.
  30. Johnson A.C. Mechanisms of seizure during pregnancy and preeclampsia. The University of Vermont; 2015.
  31. Mahendra V., Clark S.L., Suresh M.S. Neuropathophysiology of preeclampsia and eclampsia: A review of cerebral hemodynamic principles in hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2021; 23:104-11. https:// dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2020.10.013.
  32. Liao J., Zhang Z., Huang W., Huang Q., Bi G. Neonatal neuron specific enolase, a sensitive biochemical marker of neuronal damage, is increased in preeclampsia: A retrospective cohort study. Brain Dev. 2020; 42(8): 564-71. https:// dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2020.04.011.
  33. Busse M., Scharm M., Oettel A., Redlich A., Costa S.D., Zenclussen A.C. Enhanced S100B expression in T and B lymphocytes in spontaneous preterm birth and preeclampsia. J. Perinat. Med. 2021; 50(2): 157-66. https:// dx.doi.org/10.1515/jpm-2021-0326.
  34. Lederer W., Dominguez C.A., Popovscaia M., Putz G., Humpel C. Cerebrospinal fluid levels of tau and phospho-tau-181 proteins during pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2016; 6(4): 384-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2016.08.243.
  35. Andersson M., Oras J., Thörn S.E., Karlsson O., Kälebo P., Zetterberg H. et al. Signs of neuroaxonal injury in preeclampsia-A case control study. PLoS One. 2021; 16(2): e0246786. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0246786.
  36. Bergman L., Hastie R., Bokström-Rees E., Zetterberg H., Blennow K., Schell S. et al. Cerebral biomarkers in neurologic complications of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(2): 298.e1-298.e10. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajog.2022.02.036.
  37. Bergman L., Zetterberg H., Kaihola H., Hagberg H., Blennow K., Åkerud H. Blood-based cerebral biomarkers in preeclampsia: Plasma concentrations of NfL, tau, S100B and NSE during pregnancy in women who later develop preeclampsia - A nested case control study. PLoS One. 2018; 13(5): e0196025. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0196025.
  38. Bergman L., Åkerud H., Wikström A.K., Larsson M., Naessen T., Akhter T. Cerebral biomarkers in women with preeclampsia are still elevated 1 year postpartum. Am. J. Hypertens. 2016; 29(12): 1374-9. https://dx.doi.org/10.1093/ajh/hpw097.
  39. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Научнообоснованная система прогнозирования преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2017; 3: 55-61. [Sidorova I.S., Nikitina N.A. A scientifically based prediction system for preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2017; (3): 55-61. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.55-61.
  40. Сидорова И.С. Преэклампсия. М.: Издательство "Медицинское информационное агентство"; 2016. 528 с. [Sidorova I.S. Preeclampsia. Moscow: Publishing house "Medical News Agency"; 2016. 528 p. (in Russian)].
  41. Борис Д.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А. Патогенетические аспекты преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 11-5. [Boris D.A., Kan N.E., Tyutyunnik V.L., Khovkhaeva P.A. Pathogenetic aspects of preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2015; (12): 11-5. (in Russian)].
  42. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Федюнина И.А., Игнатко И.В., Асланов А.Г., Богомазова И.М. Почему преэклампсия трансформируется в HELLP-синдром? Роль системы комплемента. Акушерство и гинекология. 2020; 5: 52-7. [Strizhakov A.N., Timokhina E.V., Fedyunina I.A., Ignatko I.V., Aslanov A.G., Bogomazova I.M. Why does preeclampsia transform into HELLP syndrome? The role of the complement system. Obstetrics and Gynecology. 2020; (5): 52-7 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.5.52-57.
  43. Николаева А.Е., Кайка И.А., Юабова Е.Ю., Кутуева Ф.Р., Кутушева Г.Ф., Капустин С.И., Качанова Т.Л. Клиническое значение предикторов преэклампсии, возможности прогнозирования. Акушерство и гинекология. 2017; 11: 30-6. [Nikolaeva A.E., Kaika I.A., Yuabova E.Yu., Kutueva F.R., Kutusheva G.F., Kapustin S.I., Kachanova T.L. Clinical significance of predictors for preeclampsia: prediction capabilities. Obstetrics and Gynecology. 2017; (11): 30-6. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.30-36.
  44. Шелехин А.П., Баев О.Р., Красный А.М. Роль молекул клеточной адгезии в патогенезе преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2021; 6: 22-8. [Shelekhin A.P., Baev O.R., Krasnyi A.M. The role of cell adhesion molecules in the pathogenesis of preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2021; (6): 22-8 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.6.22-28.
  45. Щеголев А.И., Туманова У.Н., Серов В.Н. Роль плаценты в развитии поражений головного мозга новорожденного. Акушерство и гинекология. 2023; 8: 38-47. [Shchegolev A.I., Tumanova U.N., Serov V.N. The role of the placenta in the development of neonatal brain lesions. Obstetrics and Gynecology. 2023; (8): 38-47 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18568/aig.2023.185.
  46. Zhang Z., He P., Chen D., Tan Y., Chen A., Bian Z. et al. Active metabolomics identify potential functional metabolites for preeclampsia prevention. Clin. Chim. Acta. 2024; 560: 119717. https://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2024.119717.
  47. Tian Y., Liu M., Sun J.Y., Wang Y., Chen L., Sun W. et al. Diagnosis of preeclampsia using metabolomic biomarkers. Hypertens. Pregnancy. 2024; 43(1): 2379386. https://dx.doi.org/10.1080/10641955.2024.2379386.
  48. Depoorter A., Neumann R.P., Barro C., Fisch U., Weber P., Kuhle J. et al. Neurofilament light chain: blood biomarker of neonatal neuronal injury. Front. Neurol. 2018; 9: 984. https://dx.doi.org/10.3389/fneur.2018.00984.
  49. Torres-Vergara P., Troncoso F., Acurio J., Kupka E., Bergman L., Wikström A.K. et al. Dysregulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 phosphorylation is associated with disruption of the blood-brain barrier and brain endothelial cell apoptosis induced by plasma from women with preeclampsia. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2022; 1868(9): 166451. https://dx.doi.org/10.1016/ j.bbadis.2022.166451.
  50. Jash S., Banerjee S., Cheng S., Wang B., Qiu C., Kondo A. et al. Cis P-tau is a central circulating and placental etiologic driver and therapeutic target of preeclampsia. Nat. Commun. 2023; 14(1): 5414. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-41144-6.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. The main pathogenetic processes of PE: a well-known concept (adapted from [12])

Download (161KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Cerebrovascular effects of PE (adapted from [20])

Download (203KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. BBB disruption in women with PE (adapted from [15])

Download (186KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. NSB as markers of early diagnosis of PE and fetal brain damage

Download (307KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».