Поиск наиболее информативных регионов для бинарной классификации шизофрении по данным фМРТ состояния покоя на основе метода выделения функционально однородных регионов

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в психиатрии существует несколько актуальных задач по разработке алгоритмов и методов для объективизации поставленного диагноза у пациентов с шизофренией и прогнозирования эффективности применяемой терапии. Согласно международной классификации болезней (МКБ-11), для этого расстройства упразднены категориальные подтипы, что может говорить о возможности существования характерных нейрофизиологических маркеров, определяющих особенности патогенеза. В связи с этим авторами статьи была поставлена цель – создание классификатора для автоматического выявления признаков шизофрении по данным функциональной МРТ состояния покоя с использованием методов машинного обучения.

Исследования структурно-функциональных особенностей головного мозга методами машинного обучения перспективны в нескольких аспектах. Во-первых, при установлении прогностически значимых биомаркеров психических расстройств. Применение нейронных сетей помогло выявить аномалии головного мозга при шизофрении с точностью от 81.5% (Cui et al., 2022) и до 84% при оценке признаков снижения плотности серого вещества в островковой доле, лобной и верхней височной долях и уменьшения белого вещества в поясной извилине и гиппокампе (Chang et al., 2020). Точность прогноза эффективности терапии у нелеченных ранее больных достигает 82.5% (Cao et al., 2020).

С точностью 82% можно оценить прогноз выздоровления для каждого пациента по результатам машинного обучения в рамках анализа структурной МРТ с учетом уменьшения площади верхней височной, нижней лобной и нижней теменной областей (Kambeitz-Ilankovic et al., 2016).

Высокая ценность относительно отдаленного (1 год) прогноза функционирования показана как для линейного (метод опорных векторов – 75%), так и нелинейного (дерево решений – 90%) алгоритмов машинного обучения, применимых для анализа динамики функциональной связности сети режима по умолчанию в состоянии покоя (Kottaram et al., 2020).

Во-вторых, методы машинного обучения используются для классификации участников эксперимента по признаку шизофрении. Например, в работе (Antonucci et al., 2020) использовался метод опорных векторов для разделения пациентов с шизофренией и группы контроля по данным фМРТ, полученным при выполнении задачи на контроль внимания. В результате была достигнута точность 66.9%.

В работе (Kalmady et al., 2019) использовался метод опорных векторов для разделения больных шизофренией и группы контроля по данным фМРТ состояния покоя. Ключевой особенностью работы является одновременное использование нескольких атласов для уменьшения размерности анализируемых данных. По каждому атласу получался набор признаков, к совокупности которых применялся метод опорных векторов. В результате была получена точность 87%.

Аналогичные показатели точности (80%) были достигнуты при анализе методами машинного обучения объединенных результатов структурной и функциональной МРТ (Gutiérrez-Gómez et al., 2020). Однако при объединении маркеров полигенного риска и структурной МРТ точность получилась ниже (71.6%) (Hu et al., 2021).

Как видно из обзора, разные исследователи рапортуют о разной точности в зависимости как от выбранных методов, так и от набора данных. Поэтому в данной работе мы поставили задачу бинарной классификации участников эксперимента с диагнозом шизофрении и группы контроля на наборе данных, который мы сами получили на томографе Siemens 3 Тл в НИЦ «Курчатовский институт» на участниках эксперимента, проходящих лечение в «ГБУЗ ПКБ № 1 ДЗМ». Решение анализировать собственные данные (а, не, например, выложенные в международных базах данных) было принято в связи с возможностью проведения повторных исследований на тех же пациентах в процессе прохождения терапии. Такой подход в перспективе может стать основой для разработки математического аппарата для прогнозирования вероятности успеха терапии и оценки ее эффективности. В дополнение к существующим исследованиям, где в основном используются методы нейронных сетей и опорных векторов, мы используем и другие методы машинного обучения, такие как K-ближайших соседей (K-Neighbors), чрезвычайно рандомизированные леса (Extremely Randomized Trees), деревья решений (Decision Tree) и другие (всего 38 методов классификации).

Для формирования наборов признаков для классификации мы использовали как известные в литературе методы (ALFF, fALFF, ReHo), так и собственный ранее разработанный метод выделения функционально однородных регионов (FHR) (Kozlov et al., 2020, 2021), который учитывает размер регионов скоррелированности каждого вокселя.

МЕТОДИКА

Пациенты

Обследованы 36 пациентов (20 мужчин и 16 женщин, средний возраст 28.9 ± 7.3 лет) из числа госпитализированных в острые отделения «ГБУЗ ПКБ № 1 ДЗМ» с диагнозами расстройств шизофренического спектра (F20 по МКБ-10 и 6A20 по МКБ-11) в 2018–2019 гг. Диагностика состояния проводилась в течение двух дней двумя опытными психиатрами с привлечением всех необходимых данных (опрос родственников, анализ медицинских карт, результаты физикальных и лабораторных тестов и т.д.).

Критерии включения: возраст от 21 до 35 лет (ср. возраст 28.2 ± 7.4 лет), соответствие состояния критериям шизофрении по МКБ-10, праворукость, критика к собственному состоянию, сохранение памяти о психотических симптомах, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: органические заболевания головного мозга, тяжелые соматические и/или неврологические состояния, потенциально влияющие на физиологию или структуру мозга, признаки злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ) и общие противопоказания для получения данных МРТ, отказ от участия.

Группу контроля составили 36 добровольцев (19 ужчин, 17 женщин, ср. возраст 28.9 ± 6.2 лет), не состоящих в родстве с пациентами, обследованные по единому протоколу с пациентами.

МРТ-сканирование

Получение данных проводилось на базе ресурсного центра ядерно-физических методов исследований НИЦ «Курчатовский институт» на магнитно-резонансном томографе (МРТ) Magnetom Verio (Siemens, Германия) напряженностью магнитного поля в 3 Тесла, с использованием 32-канальной головной катушки.

В результате сканирования на МРТ записаны:

– анатомическая 3D-Т1-взвешенная последовательность со следующими параметрами: 176 срезов, TR = 2530 мс, TE = 3.31 мс, толщина срезов = 1 мм, угол отклонения = 7°, время инверсии = 1200 мс и FOV = 256 × 256 мм²;

– фМРТ-последовательность со следующими параметрами: 56 срезов, TR = 750 мс, TE = 33 мс и изотропным вокселем 2*2*2 мм³, 900 временных точек, что эквивалентно 648 секундам.

Последовательность фМРТ использована для регистрации состояния покоя, во время которого участнику эксперимента необходимо было лежать неподвижно, с закрытыми глазами, стараться не заснуть и стараться не фокусироваться на одной и той же мысли, избегая мысленного счета и фокусирования внимания на шуме работающего томографа. В отсутствие внешних стимулов при изучении состояния покоя исследователи фокусируются на спонтанной нейрональной активности, отражаемой BOLD-сигналом (blood oxygen level dependent – зависящий от уровня оксигенации), регистрируемым с помощью фМРТ.

За последние два десятилетия было разработано большое количество методов для анализа данных фМРТ состояния покоя. Наиболее часто используемыми являются: анализ функциональной связности (как правило, на основе расчета коэффициента корреляции Пирсона) (Biswal et. al., 1995), метод независимых компонент (Calhoun et al., 2009), теория графов (где каждый регион мозга представляется в виде узла, а связи с другими регионами – в виде ребер графа) (Bassett, Sporns, 2017) и методы на основе анализа сетей состояния покоя (Rosazza, Minati, 2011).

Схема анализа данных

Процесс анализа состоит из трех основных шагов и схематически представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема анализа фМРТ-данных для классификации

Fig. 1. A scheme of fMRI data analysis for classification

 

На первом шаге выполняется предобработка данных с целью уменьшить их искажения (например, возникшие из-за движений участников эксперимента во время сканирования) и вклад шумов различной природы (например, физиологических).

На втором шаге из очищенных данных формируются различные наборы признаков, т.е. параметров, на основании значений которых будет осуществляться разделение участников эксперимента на группы. Для формирования наборов признаков в данной работе были использованы известные в литературе методы: амплитуда низкочастотных флуктуаций (amplitude of low-frequency fluctuation – ALFF) (Zou et al., 2008), дробная амплитуда низкочастотных флуктуаций (fractional ALFF – fALFF) (Xu et al., 2018), локальная однородность (ReHo) (Zang et al., 2004), а также разработанный ранее авторами метод функциональной однородности (FHR) (Kozlov et al., 2020, 2021).

На третьем шаге применяются методы машинного обучения для разделения участников эксперимента на группы. Мы пробовали различные методы, включая нейронные сети и метод опорных векторов (SVM). Но на нейронных сетях мы на текущий момент не смогли получить стабильных результатов, что связываем в первую очередь с малым числом участников эксперимента. Поэтому в данную статью описание исследований с использованием нейронных сетей не включено. Так как набор данных для обучения мал (всего 72 участника эксперимента), то для валидации обученных классификаторов использовался подход перекрестной проверки (cross-validation).

Предобработка данных

Предобработка фМРТ-данных проведена на основе свободно распространяемого программного пакета SPM12 в среде Matlab (R2023b Update 4) и специально разработанных терминальных скриптов системы MacOS. Структурные и функциональные данные приводились к центру в передней комиссуре вручную. Далее производился расчет и коррекция артефактов движения. С помощью записанных во время исследования карт неоднородности магнитного поля проведена коррекция функциональных данных с целью удаления артефактов магнитной восприимчивости. Структурные и функциональные МРТ-объемы были нормализованы на шаблонные изображения в MNI-пространстве. В работе для регистрации фМРТ использованы мультисрезовые (ультрабыстрые) последовательности (Larkman et al., 2001), полученные в НИЦ «КИ» на МР-томографе Siemens Magnetom Verio 3 Тл. Ультрабыстрые последовательности для получения фМРТ-данных имеют более высокое временное разрешение, а потому более чувствительны для обнаружения физиологических источников шумов в процессе временной фильтрации (Todd et al., 2017).

Формирование наборов признаков

Для расчета параметров ReHo, ALFF, fALFF мы использовали программный пакет BRANT (Xu et al., 2018), написанный на языке MATLAB. В качестве атласа был использован атлас программного пакета CONN (Nieto-Castanon, Whitfield-Gabrieli, 2022), включающий 132 региона и комбинирующий кортикальный и субкортикальный атласы Harvard-Oxford пакета FSL и атлас AAL для мозжечка. Далее в статье будем называть этот атлас «CONN».

Для формирования набора признаков на основе рассчитанных значений параметров ReHo, ALFF, fALLF мы использовали результат работы BRANT без усреднения (raw-версия). Мы усреднили значения рассчитанных параметров по регионам атласа CONN, получив тем самым для каждого участника эксперимента и каждого параметра числовой вектор, состоящий из 132 значений (признаков), где каждое значение соответствует одному региону атласа.

Для расчета параметра функциональной однородности использован разработанный авторами метод выделения функционально однородных регионов (сокращенно FHR), который позволяет выделить по данным фМРТ индивидуальные непересекающиеся пространственно-связанные регионы с высокой внутренней корреляцией (Kozlov et al., 2020, 2021). Метод FHR состоит из 3 основных шагов.

На первом шаге выделяются зоны однородности для каждого вокселя. Зоной однородности заданного вокселя мы называем максимальную по размеру пространственно-связную область (включающую заданный воксель), в которой каждый воксель имеет высокий уровень корреляции с заданным. Под пространственно-связной областью мы понимаем такой набор вокселей, между любой парой которых можно построить путь по соседним вокселям из этого набора. Соседние воксели – это воксели, имеющие общую грань. Для расчета уровня корреляции между двумя вокселями мы рассчитываем коэффициент корреляции Пирсона между динамиками этих вокселей. Мы считаем, что уровень корреляции высокий, если коэффициент корреляции Пирсона превышает значение 0.5. В работе мы пробовали и другие значения: 0.4, 0.6, 0.7, но при значении 0.5 точность классификации выше, чем при других вариантах.

Пример зоны однородности для уровня корреляции 0.5 приведен на рис. 2. На рисунке показана зона однородности вокселя A . Все воксели внутри этой зоны имеют корреляцию с вокселем A более 0.5. Зона имеет максимальный размер, потому что в нее не может быть добавлен ни один новый воксель: соседние воксели не удовлетворяют условию высокой корреляции, а добавление вокселей с высокой корреляцией (например, вокселя С) нарушит условие пространственной связности.

 

Рис. 2. Пример зоны однородности (двумерный срез) для вокселя A. Черные кружки обозначают воксели, цифры под ними – уровень корреляции с вокселем A, пунктирные линии между вокселями соответствуют пространственной связности между вокселями с высокой корреляцией, линия обозначает границу зоны однородности

Fig. 2. An example of a homogeneity zone (two-dimensional slice) for voxel A. Black circles indicate voxels, numbers below them indicate the level of correlation with voxel A, dotted lines between voxels correspond to spatial connectivity between voxels with high correlation, and a line indicates the boundary of the homogeneity zone

 

На втором и третьем шагах происходит фильтрация выделенных зон однородности по признаку взаимного перекрытия, а также разделение вокселей между оставшимися после фильтрации зонами с целью обеспечения их непересекаемости.

Но для расчета параметра функциональной однородности мы используем результаты первого шага. Для этого мы каждому вокселю ставим в соответствие размер его зоны однородности, после чего усредняем полученные значения по регионам атласа CONN аналогично тому, как это сделано для параметра ReHo. В результате получаем для каждого участника эксперимента числовой вектор из 132 значений. Далее в статье будем называть этот набор признаков по названию метода: FHR.

Известно (Tibshirani, 2001), что большинство использованных для анализа классификаторов (см. следующий подраздел) чувствительны к различиям средних значений и дисперсий признаков. Для нивелирования данного фактора мы использовали два алгоритма предобработки данных: стандартизацию и нормализацию. Стандартизация изменяет масштаб набора данных, чтобы среднее значение было равно 0, а стандартное отклонение 1. Нормализация масштабирует набор данных таким образом, чтобы каждое значение находилось в диапазоне от 0 до 1. Преобразование линейно, минимальное значение становится 0, максимальное 1.

Для каждого из 4 наборов признаков (ReHo, ALFF, fALFF, FHR) мы сделали по 2 дополнительные модификации, применив к ним стандартизацию или нормализацию. Таким образом, для последующей классификации было сформировано 12 наборов признаков: ReHo, stand_ReHo, norm_ReHo, FHR, stand_FHR, norm_FHR, ALFF, norm_ALFF, stand_ALFF, fALFF, norm_fALFF, stand_fALFF (префиксы stand_ и norm_ обозначают примененную предобработку стандартизации или нормализации).

Разделение участников эксперимента на группы с использованием различных классификаторов

Для анализа полученных наборов признаков было использовано 38 методов классификации (Wolf, 2022), реализованных в программной библиотеке scikit-learn (Pedregosa et al., 2011) на языке программирования Python 3.

Одной из особенностей решаемой задачи является то, что число участников эксперимента (72) меньше размерности пространства признаков (132). Выбранные 38 классификаторов не имеют ограничений на соотношение числа признаков и количества измерений, но от этого может зависеть их эффективность, что для ряда классификаторов выразилось в том, что их точность оказалась близка к уровню случайной оценки, а иногда метод вообще не сходился к решению, и вычислительный процесс завершался с ошибкой (см. раздел «Результаты исследования»).

Для оценки точности выбранного классификатора применялся метод перекрестной проверки (k-fold cross-validation) (Arlot, Celisse, 2010). Данный метод используется при небольшом количестве исходных данных с целью получения более точного результата. На каждом цикле перекрестной проверки 72 участника эксперимента делились случайным образом на обучающую выборку (64 набора) и проверочную (8 наборов). Важное условие – в проверочной выборке должны быть наборы из обоих классов. На обучающей выборке проводилось обучение классификатора, точность которого затем вычислялась на проверочной выборке. Мы использовали 1000 циклов перекрестной проверки, рассчитывая результирующую точность, специфичность и чувствительность по формулам:

Чувствительность = $\frac{{\displaystyle {\sum }_{i=1}^n\frac{И{П}_i}{И{П}_i+Л{О}_i}}}{п}$.

Специфичность = $\frac{{\displaystyle {\sum }_{i=1}^n\frac{И{П}_i}{И{П}_i+Л{П}_i}}}{п}$.

Точность = $\frac{{\displaystyle {\sum }_{i=1}^n\frac{И{П}_i+И{О}_i}{И{О}_i+И{П}_i+Л{П}_i+Л{О}_i}}}{п}$.

Здесь n – число итераций (в нашем случае 1000), ИП и ИО – число истинно положительных и истинно отрицательных результатов в каждом цикле перекрестной проверки соответственно, ЛО и ЛП – число ложноотрицательных и ложноположительных результатов в каждом цикле перекрестной проверки соответственно. Индекс i соответствует номеру итерации.

Большое число признаков для классификации может приводить к ухудшению общей точности классификатора, из-за потери полезных данных в «шуме», приводящему к снижению точности. В этом случае может помочь подход, при котором в анализ передаются не все признаки, а только наиболее значимые. Кроме того, подобный подход может улучшить интерпретируемость результата и показать признаки, наиболее значимые для классификации. Поэтому в анализ была включена опция выбора и использования наиболее значимых признаков.

Существует множество алгоритмов для выбора наиболее значимых признаков. В данной работе применялось 3 алгоритма (Pudjihartono et al., 2022): AdaBoost (Freund, Schapire, 1999), ExtraTreesClassifier (Sharaff, Gupta, 2019) и алгоритм, основанный на L2-норме. Данные алгоритмы позволяют определить вес каждого признака, после чего можно отфильтровать малозначимые (обладающие низкими весами) значения.

Таким образом, в процессе анализа мы перебирали вариации по следующим параметрам классификации.

– Набор признаков (ReHo, ALFF, fALFF, FHR).

– Алгоритм предобработки данных (нормализация, стандартизация, без предобработки).

– Метод классификации (38 классификаторов перечислены в таблице с результатами). Каждый классификатор может иметь собственные конфигурационные параметры. В рамках данного исследования перебор параметров классификаторов не проводился. Использовались базовые параметры, предоставляемые программной реализацией по умолчанию.

– Алгоритм выбора наиболее значимых признаков (AdaBoost, ExtraTrees, L2-норма, без фильтрации признаков).

Чтобы сократить вычислительную сложность, мы разбили анализ на два шага. На первом шаге перебирали комбинации («набор признаков» + «алгоритм предобработки данных» + «метод классификации»). Целью первого шага было зафиксировать алгоритм предобработки данных для всего последующего анализа. Первый шаг показал, что: 1) предобработка при помощи алгоритма нормализации, а также вариант без предобработки позволили получить почти одинаковую максимальную точность классификации для всех исследуемых наборов признаков (различия в десятых долях процента); 2) предобработка при помощи алгоритма стандартизации в общем случае снизила максимальную точность классификации (для набора FHR – на 1%, для набора fALFF – на 2%, для наборов ReHo и ALFF точность не изменилась). Таким образом, из двух алгоритмов предобработки данных мы выбрали алгоритм нормализации. А при выборе между вариантом с предобработкой и без предобработки мы учли, что, несмотря на одинаковую достигнутую точность, проведение предобработки данных перед классификацией – методически рекомендуемый подход (Jo, 2019). Поэтому на втором шаге анализа использовались только 4 из 12 наборов признаков: norm_ReHo, norm_FHR, norm_ALFF, norm_fALFF. Чтобы упростить сокращения в статье, далее по тексту под обозначениями ReHo, FHR, ALFF, fALFF будут подра зумеваться именно их нормированные варианты.

На втором шаге анализа для каждого из 4 наборов признаков перебирались комбинации («метод классификации» + «алгоритм выбора наиболее значимых признаков»).

Для перебора возможных комбинаций и расчета результирующей точности использовалась разработанная авторами программная платформа на языке программирования Python 3, позволяющая настроить параметры перекрестной проверки, а также автоматически перебрать все выбранные классификаторы. Данная программная платформа позволяет работать с выбранным набором данных и/или их объединением, перебирать все выбранные классификаторы, алгоритмы выбора признаков, а также число используемых признаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В таблице 1 представлена точность, достигнутая на анализируемых наборах признаков.

 

Таблица 1. Точность, чувствительность, специфичность классификации участников эксперимента по наборам признаков norm_ReHo, norm_ALFF, norm_fALLF, norm_FHR. Классификаторы упорядочены по убыванию значения точности, усредненного между 4 наборами признаков. Значения округлены до сотых. Максимальная точность для каждого набора выделена жирным шрифтом

Table 1. Accuracy, sensitivity, specificity of the classification of subjects according to the sets of features norm_ReHo, norm_ALFF, norm_fALLF, norm_FHR. The classifiers are ordered in descending order of the accuracy value averaged between 4 sets of features. The values are rounded to hundredths. The maximum accuracy for each set is highlighted in bold

Model	ALFF	fALFF	FHR	ReHo
LogisticRegression	Т: 0.71 Ч: 0.68 С: 0.74	Т: 0.69 Ч: 0.69 С: 0.71	Т: 0.70 Ч: 0.72 С: 0.69	Т: 0.76 Ч: 0.78 С: 0.76
RidgeClassifierCV	Т: 0.68 Ч: 0.67 С: 0.70	Т: 0.70 Ч: 0.70 С: 0.71	Т: 0.70 Ч: 0.72 С: 0.68	Т: 0.76 Ч: 0.80 С: 0.73
LinearSVC	Т: 0.73 Ч: 0.69 С: 0.77	Т: 0.67 Ч: 0.66 С: 0.68	Т: 0.67 Ч: 0.66 С: 0.69	Т: 0.75 Ч: 0.77 С: 0.75
PassiveAggressiveClassifier	Т: 0.72 Ч: 0.69 С: 0.75	Т: 0.66 Ч: 0.66 С: 0.68	Т: 0.68 Ч: 0.67 С: 0.69	Т: 0.75 Ч: 0.76 С: 0.76
LogisticRegressionCV	Т: 0.69 Ч: 0.67 С: 0.72	Т: 0.68 Ч: 0.69 С: 0.68	Т: 0.69 Ч: 0.70 С: 0.70	Т: 0.75 Ч: 0.77 С: 0.74
MLPClassifier	Т: 0.72 Ч: 0.71 С: 0.74	Т: 0.65 Ч: 0.67 С: 0.63	Т: 0.69 Ч: 0.71 С: 0.70	Т: 0.73 Ч: 0.76 С: 0.72
CalibratedClassifierCV	Т: 0.69 Ч: 0.67 С: 0.74	Т: 0.67 Ч: 0.69 С: 0.67	Т: 0.68 Ч: 0.70 С: 0.68	Т: 0.74 Ч: 0.78 С: 0.74
NuSVC	Т: 0.73 Ч: 0.77 С: 0.71	Т: 0.65 Ч: 0.65 С: 0.67	Т: 0.68 Ч: 0.71 С: 0.65	Т: 0.69 Ч: 0.76 С: 0.66
Perceptron	Т: 0.65 Ч: 0.65 С: 0.66	Т: 0.67 Ч: 0.69 С: 0.66	Т: 0.69 Ч: 0.70 С: 0.69	Т: 0.74 Ч: 0.76 С: 0.73
SGDClassifier	Т: 0.65 Ч: 0.66 С: 0.65	Т: 0.67 Ч: 0.70 С: 0.65	Т: 0.69 Ч: 0.66 С: 0.74	Т: 0.74 Ч: 0.76 С: 0.73
RidgeClassifier	Т: 0.68 Ч: 0.70 С: 0.67	Т: 0.67 Ч: 0.67 С: 0.67	Т: 0.68 Ч: 0.68 С: 0.69	Т: 0.70 Ч: 0.74 С: 0.68
AdaBoostRegressor	Т: 0.70 Ч: 0.73 С: 0.69	Т: 0.66 Ч: 0.78 С: 0.56	Т: 0.67 Ч: 0.63 С: 0.72	Т: 0.68 Ч: 0.68 С: 0.70
ExtraTreesClassifier	Т: 0.70 Ч: 0.70 С: 0.73	Т: 0.61 Ч: 0.59 С: 0.65	Т: 0.69 Ч: 0.68 С: 0.73	Т: 0.67 Ч: 0.72 С: 0.65
SVC	Т: 0.71 Ч: 0.75 С: 0.70	Т: 0.62 Ч: 0.62 С: 0.64	Т: 0.68 Ч: 0.72 С: 0.66	Т: 0.66 Ч: 0.79 С: 0.57
LinearDiscriminantAnalysis	Т: 0.65 Ч: 0.65 С: 0.66	Т: 0.70 Ч: 0.71 С: 0.69	Т: 0.62 Ч: 0.61 С: 0.64	Т: 0.68 Ч: 0.70 С: 0.66
GaussianNB	Т: 0.64 Ч: 0.46 С: 0.83	Т: 0.60 Ч: 0.50 С: 0.70	Т: 0.66 Ч: 0.66 С: 0.68	Т: 0.70 Ч: 0.81 С: 0.60
RandomForestClassifier	Т: 0.70 Ч: 0.72 С: 0.70	Т: 0.60 Ч: 0.61 С: 0.62	Т: 0.65 Ч: 0.61 С: 0.72	Т: 0.64 Ч: 0.70 С: 0.60
NearestCentroid	Т: 0.67 Ч: 0.62 С: 0.72	Т: 0.60 Ч: 0.60 С: 0.61	Т: 0.65 Ч: 0.49 С: 0.81	Т: 0.64 Ч: 0.72 С: 0.56
HistGradientBoostingClassifier	Т: 0.64 Ч: 0.64 С: 0.65	Т: 0.61 Ч: 0.65 С: 0.59	Т: 0.65 Ч: 0.64 С: 0.69	Т: 0.64 Ч: 0.65 С: 0.67
BernoulliNB	Т: 0.68 Ч: 0.67 С: 0.70	Т: 0.59 Ч: 0.58 С: 0.60	Т: 0.64 Ч: 0.53 С: 0.76	Т: 0.62 Ч: 0.67 С: 0.58
KNeighborsClassifier	Т: 0.64 Ч: 0.60 С: 0.69	Т: 0.61 Ч: 0.51 С: 0.73	Т: 0.65 Ч: 0.58 С: 0.74	Т: 0.63 Ч: 0.64 С: 0.65
AdaBoostClassifier	Т: 0.68 Ч: 0.71 С: 0.66	Т: 0.60 Ч: 0.59 С: 0.62	Т: 0.62 Ч: 1.00 С: 0.00	Т: 0.61 Ч: 0.63 С: 0.62
GaussianProcessClassifier	Т: 0.65 Ч: 0.63 С: 0.69	Т: 0.63 Ч: 0.64 С: 0.63	Т: 0.64 Ч: 0.56 С: 0.74	Т: 0.59 Ч: 0.56 С: 0.65
GradientBoostingClassifier	Т: 0.66 Ч: 0.69 С: 0.65	Т: 0.59 Ч: 0.59 С: 0.60	Т: 0.63 Ч: 0.62 С: 0.66	Т: 0.63 Ч: 0.64 С: 0.63
BaggingClassifier	Т: 0.63 Ч: 0.58 С: 0.70	Т: 0.59 Ч: 0.55 С: 0.65	Т: 0.62 Ч: 0.53 С: 0.72	Т: 0.59 Ч: 0.55 С: 0.67
ExtraTreeRegressor	Т: 0.60 Ч: 0.61 С: 0.60	Т: 0.57 Ч: 0.57 С: 0.58	Т: 0.60 Ч: 0.59 С: 0.62	Т: 0.61 Ч: 0.58 С: 0.64
LabelSpreading	Т: 0.63 Ч: 0.56 С: 0.70	Т: 0.59 Ч: 0.60 С: 0.60	Т: 0.59 Ч: 0.50 С: 0.69	Т: 0.56 Ч: 0.44 С: 0.70
LabelPropagation	Т: 0.63 Ч: 0.56 С: 0.70	Т: 0.59 Ч: 0.60 С: 0.60	Т: 0.59 Ч: 0.50 С: 0.69	Т: 0.56 Ч: 0.52 С: 0.61
ExtraTreeClassifier	Т: 0.59 Ч: 0.60 С: 0.60	Т: 0.57 Ч: 0.58 С: 0.56	Т: 0.59 Ч: 0.59 С: 0.6	Т: 0.59 Ч: 0.59 С: 0.59
DecisionTreeClassifier	Т: 0.62 Ч: 0.64 С: 0.61	Т: 0.54 Ч: 0.56 С: 0.53	Т: 0.58 Ч: 0.46 С: 0.70	Т: 0.56 Ч: 0.56 С: 0.57
DecisionTreeRegressor	Т: 0.62 Ч: 0.64 С: 0.61	Т: 0.54 Ч: 0.56 С: 0.53	Т: 0.57 Ч: 0.58 С: 0.58	Т: 0.56 Ч: 0.56 С: 0.57

 

Из таблицы видно, что максимальная точность классификации 76% достигается для набора ReHo при использовании классификаторов RidgeClassifierCV и LogisticRegression. Максимальная точность для набора признаков FHR 70% достигается при использовании этих же двух классификаторов. Для набора fALFF максимальная точность 70% достигается при использовании классификатора RidgeClassifierCV, классификатор LogisticRegression – на втором месте с отставанием 1%. Для набора признаков ALFF максимальная точность 73% достигается при использовании классификатора NuSVC.

Классификаторы, для которых более, чем в 5% случаев алгоритм не сходился к решению или возникала ошибка: QuadraticDiscriminantAnalysis, GaussianMixture, BayesianGaussianMixture, IsolationForest, MiniBatchKMeans, DummyClassifier, OneClassSVM. Возможно, это связано с особенностью решаемой задачи, где число участников эксперимента (72) меньше размерности пространства признаков (132).

Интересно сравнить полученные результаты с результатами работы (Kalmady, 2019), в которой тоже использовался набор признаков ReHo, давший при использовании метода SVM 74–76%. В нашем случае ReHo для классического линейного SVM показал такую же точность (76%).

В таблице 2 представлена максимальная точность (среди классификаторов), достигнутая при использовании разных алгоритмов выбора наиболее значимых признаков, а также число признаков, которое эти методы выбрали как значимые.

 

Таблица 2. Максимальная точность классификации (по всем классификаторам) участников эксперимента по наборам признаков norm_ReHo, norm_ALFF, norm_fALLF, norm_FHR в зависимости от алгоритма выбора наиболее значимых признаков. В скобках приведено число использованных признаков

Table 2. The maximum classification accuracy (for all classifiers) of the subjects according to the sets of signs norm_ReHo, norm_ALFF, norm_fALLF, norm_FHR, depending on the algorithm for selecting the most significant signs. The number of features used is given in parentheses

Алгоритмы выбора наиболее значимых признаков	ReHo	ALFF	fALFF	FHR
Все 132 признака	0.76	0.73	0.68	0.69
ExtraTrees	0.76 (55)	0.71 (54)	0.70 (53)	0.70 (57)
AdaBoost	0.71 (34)	0.73 (32)	0.68 (32)	0.70 (33)
L2	0.74 (56)	0.73 (55)	0.68 (55)	0.68 (52)

 

Из таблицы 2 видно, что наибольшая точность на 3 из 4 наборов признаков достигается при использовании алгоритма ExtraTreesClassifier для выбора наиболее значимых признаков.

Но при этом было замечено, что методы выбора признаков не всегда оптимально определяют число признаков для классификаторов. Поэтому мы провели дополнительный тест, в котором вручную ограничивали число признаков для классификации. Для выбора наиболее значимых признаков в рамках лимита был использован алгоритм ExtraTrees, так как при использовании этого алгоритма была получена максимальная точность на 3 из 4 наборов признаков (см. таблицу 2). Полученная при этом максимальная точность классификации представлена на графике на рис. 3.

 

Рис. 3. Зависимость точности классификации от выбранного числа признаков. По горизонтали – число признаков (логарифмическая шкала), по вертикали – максимальная точность среди всех классификаторов

Fig. 3. Dependence of classification accuracy on the selected number of features. Horizontally – the number of features (logarithmic scale), vertically – maximum accuracy among all classifiers

 

Примечательно, что точность классификации растет при увеличении числа признаков только до определенного предела, после которого может уменьшаться. Падение максимальной точности при увеличении числа признаков мы связываем с «разбавлением» полезных данных незначащими компонентами, содержащимися в других признаках.

Можно заметить, что при ручном ограничении числа признаков значительно увеличилась максимальная точность для набора FHR, и только для него. Это логично связать с тем, что для набора FHR максимальная точность достигается на малом числе признаков, в то время как алгоритмы выбора оптимального числа признаков предлагали использовать от 33 признаков и более.

Из графика на рисунке 3 можно сделать вывод, что на наборах FHR, ReHo, ALFF достигается сопоставимая между ними точность классификации 74–76%. На наборе fALFF – немного меньше (70%). Но при использовании малого числа признаков (до 16) набор FHR обеспечивает более высокую точность классификации по сравнению с другими наборами признаков. Это может быть важно в задаче выделения и анализа областей мозга, функционирование которых изменяется при патологии шизофрении.

Мы взяли 8 признаков, определенных алгоритмом ExtraTrees, на которых достигается максимальная точность для набора данных FHR, и посмотрели, каким регионам эти признаки соответствуют. Результат приведен в таблице 3. Мы сделали 5000 повторений. В таблице приведены регионы, которые попали в 8 лучших большее число раз. Последний столбец в таблице показывает, как часто данный регион попал в 8 лучших.

 

Таблица 3. Наиболее значимые регионы по набору признаков FHR

Table 3. The most significant regions based on a set of characteristics FHR

Сокращенное название по атласу	Полное название по атласу	Соответствующий анатомический регион	Частота попадания в 8 лучших при перезапусках, %
Putamen l	Putamen l	Скорлупа слева	100
Putamen r	Putamen r	Скорлупа справа	98
Thalamus l	Thalamus l	Таламус слева	84
Thalamus r	Thalamus r	Таламус справа	73
PostCG r	Postcentral Gyrus Right	Постцентральная извилина справа	55
iLOC l	Lateral Occipital Cortex, inferior division Left	Нижний отдел латеральной затылочной коры слева	52
FO l	Frontal Operculum Cortex Left	Лобная доля слева	44
Accumbens r	Accumbens r	Прилежащее ядро справа	32

 

Таким образом, можно предположить, что именно выделенные 8 регионов дают наиболее высокий уровень разделения, что открывает перспективы для их дальнейшего углубленного анализа и определения значимости при постановке диагноза шизофрении.

Для сравнения мы также выбрали 8 лучших признаков, определенных алгоритмом AdaBoost и L2 на наборе данных FHR, и сравнили соответствующие им регионы с регионами, выбранными алгоритмом ExtraTrees. Пересечение между 8 лучшими регионами, выбранными по алгоритмам AdaBoost и ExtraTrees, составило 4 региона (Putamen l, Putamen r, Thalamus r, PostCG r). Но если взять 16 лучших регионов по алгоритму AdaBoost и 8 лучших регионов по ExtraTrees, то пересечение составляет уже 7 регионов из 8 возможных (только регион iLOC l не вошел в 16 лучших по версии алгоритма AdaBoost).

Пересечение между 8 лучшими регионами, выбранными по алгоритмам L2 и ExtraTrees, составило 6 регионов (не вошли в пересечение регионы iLOC l и Accumbens r).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что мы смогли на полученных данных достичь точности бинарной классификации патологии шизофрении 76%, используя набор, построенный с применением метода локальной однородности (ReHo), усредненный по регионам атласа CONN, и классификаторы RidgeClassifierCV и LogisticRegression. Полученная точность соответствует результатам, полученным в других научных исследованиях.

Другие методы формирования наборов признаков для классификации обеспечили максимальную точность классификации: 74% – метод выделения функционально однородных регионов и метод расчета амплитуды низкочастотных флуктуаций, 70% – метод расчета дробной амплитуды низко частотных флуктуаций.

Предложенный авторами набор признаков на основе метода FHR показал интересные результаты. Во-первых, полученная точность не намного ниже: 74% при использовании заранее заданного числа признаков и алгоритма ExtraTrees для выбора наиболее значимых признаков.

Во-вторых, при использовании малого числа признаков (до 16) набор FHR обеспечивает более высокую точность классификации по сравнению с другими наборами признаков. Это может быть важно в задаче выделения и анализа областей мозга, функционирование которых изменяется при патологии шизофрении. Так, уже при использовании 8 признаков достигается точность 72.5%, в то время как остальные наборы при использовании 8 ризнаков обеспечивают максимальную точность 66% и менее. Это позволяет предположить, что именно выделенные 8 регионов дают наиболее высокий уровень разделения, что открывает перспективы для их дальнейшего углубленного анализа и определения значимости при постановке диагноза шизофрении.

Скорлупа связана с дофамином и ассоциируется с фенотипами, включая многие нервно-психические и нейродегенеративные расстройства, которые сопровождаются нарушением двигательного контроля, импульсивным поведением и другими когнитивными нарушениями (Luo et al., 2019).

У пациентов с шизофренией наблюдается уменьшение объема таламуса справа и слева в сравнении со здоровыми добровольцами (Gilbert et al., 2001). Эта область играет ключевую роль в фильтрации информации и обладает обширными взаимосвязями с другими регионами мозга.

Прилежащее ядро – неотъемлемая часть лимбической и префронтальной кортико-полосато-паллидально-таламических цепей, участвует в нескольких когнитивных, эмоциональных и психомоторных функциях, которые нарушаются при шизофрении. В моделях на животных нарушения развития в энторинальной коре и гиппокампе вызывают нарушение регуляции входных сигналов в прилежащее ядро, что приводит к поведенческим отклонениям, указывающим на психотическую патологию (Lauer et al., 2001).

Согласно проведенным исследованиям, у большинства пациентов с шизофренией наблюдается нормальная анатомия и физиология затылочной коры, у меньшинства – сниженные значения, а совсем у немногих – увеличенные активность и структура (Tohid et al., 2015). Наблюдаемые изменения в объеме серого и белого вещества затылочных долей совершенно очевидны. Однако механизм, лежащий в основе этого поражения, еще до конца не изучен.

Также у пациентов с шизофренией была обнаружена положительная корреляция между оценкой шизотипии и средним коэффициентом кластеризации сенсомоторных подсетей и подсетей в режиме по умолчанию. В числе главных регионов, определяющих эти корреляции, была правая постцентральная извилина, которая демонстрирует нарушенную функциональную связность при шизофрении (Messaritaki et al., 2022).

Региональное истончение коры в лобной и латерально-височной (связанной с языком) областях коры у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми субъектами согласуется с результатами структурного мета- и мегаанализа МРТ (Fusar-Poli et al., 2012).

Указанные выше работы и заключения говорят о том, что выделенные в ходе проведенного исследования области головного мозга играют важную роль при патогенезе шизофрении и нуждаются в тщательном изучении их структуры, функций, а также связанности с другими регионами. Разработанные подходы могут лечь в основу создаваемых методов ранней диагностики и оценки эффективности терапии. Тем не менее, следует учесть, что результаты получены на малой выборке участников эксперимента, поэтому требуют дополнительной валидации.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.Д. Жемчужников – анализ данных с использованием методов классификации; С.И. Карташов – постановка МРТ-эксперимента и проведение сканирования; С.О. Козлов – формирование наборов признаков для классификации; В.А. Орлов – предобработка фМРТ-данных; А.А. Пойда – написание текста, руководство работой; Н.В. Захарова, Л.В. Бравве, Г.Ш. Мамедова, М.А. Кайдан – клинический анализ и подготовка пациентов к исследованию, обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Получение и обработка экспериментальных данных, разработка и тестирование метода классификации выполнены в рамках государственного задания НИЦ «Курчатовский институт». Клинический анализ и подготовка пациентов к исследованию проведены в рамках выполнения государственного задания Департамента Здравоохранения г. Москвы №123031600072-3 «Молекулярно-генетические и нейрофизиологические предикторы первично психотических расстройств» от 16.03.2023 г.

БЛАГОДАРНОСТИ

Представленное исследование было проведено с использованием вычислительных ресурсов федерального центра коллективного пользования «Комплекс моделирования и обработки данных исследовательских установок мега-класса» НИЦ «Курчатовский институт».

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Все участники эксперимента дали письменное информированное согласие после полного описания процедур исследования согласно Хельсинкской декларации. Перед сканированием все участники исследования заполняли опросный лист на наличие противопоказаний, лист добровольного информированного согласия и согласие на обработку персональных данных. Методика проведения исследования одобрена локальным этическим комитетом НИЦ «Курчатовский институт» (№ 5 от 05.04.2017 г.). Результаты настоящей работы являются частью исследовательской программы «Молекулярные и нейрофизиологические маркеры эндогенных заболеваний», проводимой в ГБУЗ «ПКБ № 1 ДЗМ», одобренной Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований от 14 июля 2017 года (протокол № 12). Некоторые результаты этого проекта опубликованы ранее (Corponi et al., 2021; Kartashov et al., 2021; Morozova et al., 2022; Zakharova et al., 2023).

Об авторах

А. Д. Жемчужников

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

С. И. Карташов

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

С. О. Козлов

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

В. А. Орлов

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

А. А. Пойда

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Автор, ответственный за переписку.
Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

Н. В. Захарова

Самарский государственный медицинский университет; Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Самара; Санкт-Петербург

Л. В. Бравве

Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

Г. Ш. Мамедова

Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

М. А. Кайдан

Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы

Email: Poyda_AA@nrcki.ru
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы