Твердые дисперсии фумаровой кислоты с поливинилпирролидоном К-12

封面

如何引用文章

全文:

详细

Предложено использовать для повышения растворимости фумаровой кислоты в воде подход, основанный на применении твердых дисперсий. Методом удаления растворителя получена твердая дисперсия фумаровой кислоты с поливинилпирролидоном К-12 и изучена ее растворимость. Применение данного технологического приема повысило растворимость фумаровой кислоты в 2.7 раза. Исследования, проведенные с помощью рентгенофазового анализа, инфракрасной спектроскопии и динамического светорассеяния, выявили предположительный механизм повышения растворимости, продемонстрировав возможность аморфизации фумаровой кислоты на стадии получения твердой дисперсии, солюбилизацию фумаровой кислоты полимером, наличие агрегатов в водном растворе дисперсии, свидетельствующих об образовании коллоидного раствора.

全文:

Фумаровая кислота широко применяется в различных областях человеческой деятельности. Так, в пищевой и комбикормовой промышленности фумаровая кислота используется в качестве подкислителя. В последние годы появились новые направления применения этой кислоты: например, она служит сшивающим агентом для упаковочных материалов, обеспечивающим повышение прочности, в животноводстве в качестве пищевых добавок для скота, а также в фармации [1, 2].

Особенностью фумаровой кислоты является ее низкая растворимость в воде: 7.0 г·л –1 при 25°С.1 Малая растворимость фумаровой кислоты существенно замедляет процессы с ее участием, и поиск способов увеличения ее растворимости является актуальным направлением работы.

Использование фумаровой кислоты в медицинских и фармацевтических приложениях обусловливает актуальность поиска систем, содержащих фумаровую кислоту, с различными параметрами высвобождения действующего вещества. Одним из технологических приемов, увеличивающих растворимость гидрофобных веществ, является метод твердых дисперсий [3–6]. Твердые дисперсии являются двух- или многокомпонентными коллоидными системами, состоящими из дисперсной фазы и дисперсионной среды.

В качестве компонентов твердых дисперсий, способствующих увеличению растворимости малорастворимых веществ, широко используются гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоли и поливинилпирролидоны с различной степенью полимеризации [3, 5].

Обзор доступных литературных источников показал отсутствие данных о введении фумаровой кислоты в состав твердых дисперсий.

Цель работы — получение твердых дисперсий фумаровой кислоты с поливинилпирролидоном К-12, изучение их свойств и сравнение со свойствами механических смесей аналогичного состава.

Экспериментальная часть

Исходным материалами для исследования являлись фумаровая кислота (ч., ООО «КурскХимПром»), поливинилпирролидон К-12 (Kollidon® 12 PF, BASF), этанол (95%, ООО «БиоФармКомбинат»).

Для исследования выбраны твердая дисперсия фумаровой кислоты в поливинилпирролидоне К-12 в массовом соотношении компонентов 1:9 и механическая смесь фумаровой кислоты и поливинилпирролидона К-12 аналогичного состава.

Твердую дисперсию фумаровой кислоты готовили по следующей методике. Рассчитанные количества фумаровой кислоты и поливинилпирролидона К-12 растворяли в этаноле 95% при перемешивании на магнитной мешалке MS7-H550-Pro (DLAB Scientific). Этанол брали в количестве, достаточном для полного растворения компонентов. Полученный продукт высушивали в сушильном шкафу МС-80-01-СПУ(АО «Смоленское СКТБ СПУ») при температуре не более 75°С до постоянной массы твердой дисперсии. Механическую смесь компонентов готовили в ступке путем смешения сухих порошков.

Для определения растворимости фумаровой кислоты в конические колбы с образцом фумаровой кислоты, ее твердой дисперсии и смеси компонентов в количестве, эквивалентном 2.5 г фумаровой кислоты, мерным цилиндром 1-100-2 (ООО «МиниМедПром») приливали по 100 мл дистиллированной воды, полученной посредством дистиллятора Liston A1210 (ООО «Листон»). Затем колбы помещали на магнитную мешалку с термостатированием MS7-H550-Pro (DLAB Scientific) и перемешивали при температуре 20°С при скорости оборотов мешалки 100 об·мин–1. Через 24 ч дозатором ДПОП-1-100-1000 (АО «Термо Фишер Сайентифик») отбиралась проба раствора объемом 2 мл.

Содержимое проб центрифугировали при 5000 об·мин–1 в течение 5 мин в центрифуге Armed CH 90-1S [Shanghai Medical Instruments (Group) Ltd. Corp. Surgical Instruments Factory] и определяли концентрацию исследуемого вещества в водной фазе методом капиллярного электрофореза посредством системы капиллярного электрофореза Капель-205 (ГК «Люмекс») со следующими параметрами: внутренний диаметр капилляра 75 мкм, эффективная длина капилляра 53 см, полная длина капилляра 60 см. Условия разделения: фоновый электролит содержал 80.45 ммоль·л–1 Na2HPO4 ·12H2O (NeoFroxx, кат. № LC-6084), 4.24 ммоль·л –1 NaH2PO4 ·2H2O (NeoFroxx, кат. № LC-4353), 0.09 ммоль·л–1 цетилтриметиламмоний бромида (Fluka, кат. № 52369) и 13.5 об% изопропанола (х.ч., АО «ЭКОС.1»), детектирование производилось при 190 нм. Полученные результаты были проанализированы с помощью программного обеспечения Эльфоран версия 4.2.5.

Допустимое относительное стандартное отклонение аналитических параметров двух параллельных измерений (площадь пиков, время миграции) и результатов анализа составляло менее 3%.

Идентификацию фазового состава образцов осуществляли методом рентгенофазового анализа на дифрактометре Rigaku Ultima IV (CuKα -излучение) (Rigaku Corporation) в диапазоне съемки 5°–60° 2θ с шагом сканирования по 0.02° со скоростью 3 град·мин–1. Полученные результаты были проанализированы с помощью программного обеспечения Integral Intensity.

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре ФСМ 2201 (ООО «Инфраспек»). Образцы готовили прессованием смеси KBr (ч.д.а., ООО «КурскХимПром») с изучаемым образцом в соотношении 1:0.04 соответственно. Прессование осуществляли в слабом вакууме при давлении 200 т·см–2. Полученные результаты были проанализированы с помощью программного обеспечения FSpec 4.03.01.12 0.

Размер частиц в растворе твердой дисперсии бензойной кислоты определяли методом динамического светорассеяния с помощью анализатора размера частиц и дзета-потенциала серии Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd). Размер частиц определяли в 1.5 мл раствора, помещенного в одноразовую кювету, в трех повторах. Полученные результаты были проанализированы с помощью программного обеспечения Zetasizer версии 7.12.

Обсуждение результатов

Визуально твердая дисперсия фумаровой кислоты представляет собой прозрачную однородную аморфную массу желтоватого цвета. Смесь компонентов выглядит как неоднородный порошок, состоящий из частиц белого цвета различной морфологии. Очевидно, использованная методика приготовления твердой дисперсии позволяет добиться более однородного смешения компонентов.

Исследование растворимости фумаровой кислоты из ее твердой дисперсии показало увеличение высвобождения фумаровой кислоты в сравнении с чистым веществом в 2.72 раза. При растворении смеси компонентов аналогичного состава растворимость фумаровой кислоты увеличилась в 1.36 раза, однако это повышение не столь значительно, как в случае твердой дисперсии. Данные, полученные в ходе изучения растворимости фумаровой кислоты, позволяют предположить, что фумаровая кислота в форме твердой дисперсии более растворима.

Механизмы растворения твердых дисперсий достаточно широко обсуждаются в литературе. Возможными причинами увеличения растворимости труднорастворимых в воде веществ из их твердых дисперсий считаются уменьшение размера частиц [7, 8], образование растворимого комплекса с носителем [9], солюбилизирующее действие носителя [10], а также переход кристаллической дисперсной фазы в аморфную форму [11]. На основании анализа литературных данных можно предположить, что механизм увеличения растворимости фумаровой кислоты из ее твердых дисперсий заключается в следующем: в процессе растворения полимера фумаровая кислота высвобождается в раствор в высокодисперсном виде, где солюбилизируется поливинилпирролидоном с образованием коллоидного раствора фумаровой кислоты в воде, который стабилизируется полимером [8, 12].

Для подтверждения возможных причин, определяющих увеличение растворимости фумаровой кислоты из ее твердой дисперсии, были проведены исследования полученных образцов методами рентгенофазового анализа, ИК-Фурье-спектроскопии и динамического светорассеяния.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма исходной фумаровой кислоты (рис. 1, а) свидетельствует о том, что вещество находится в кристаллическом состоянии: на дифрактограмме присутствуют все рефлексы, характерные для данного вещества. Поливинилпирролидон рентгеноаморфен, на дифрактограмме рефлексы не наблюдаются (рис. 1, б).

 

Рис. 1. Порошковые рентгеновские дифрактограммы фумаровой кислоты (а), поливинилпирролидона К-12 (б), твердой дисперсии фумаровой кислоты с ПВП К-12 (в)

 

На дифрактограмме твердой дисперсии наблюдается снижение интенсивности рефлексов, характерных для фумаровой кислоты, что может быть связано как с большой массовой долей полимера в твердой дисперсии, так и с образованием гомогенной аморфной системы [4, 13]. Таким образом, на основании данных рентгенофазового анализа тип дисперсии строго определить не удается. Твердая дисперсия фумаровой кислоты в поливинилпирролидоне может быть отнесена к типу «кристаллическое вещество, диспергированное в аморфном носителе», но не исключена и аморфизация фумаровой кислоты с образованием твердой дисперсии по типу «аморфное вещество, диспергированное в аморфном носителе».

При сравнении ИК-спектров твердой дисперсии со спектрами исходных компонентов (рис. 2) отмечается ожидаемое снижение интенсивности характеристических полос поглощения фумаровой кислоты, которое объясняется относительно небольшим содержанием фумаровой кислоты в твердой дисперсии, а также, возможно, экранирующим действием полимера [3, 4]. Поливинилпирролидон известен своей высокой способностью к комплексообразованию [14], поэтому можно было ожидать образования водородных связей и возникновения его комплексов с фумаровой кислотой, однако подтверждения этому в ИК-спектре твердой дисперсии не обнаружено. Как правило, наиболее чувствительны к образованию связей положения полос поглощения, отвечающие колебаниям во фрагменте N—C=O молекулы поливинилпирролидона. В спектре твердой дисперсии по отношению к ИК-спектру поливинилпирролидона не меняются частоты ни карбонильной группы (1660 см–1), ни связи С—N (1290 см–1 (рис. 2). По всей вероятности, имеет место явление солюбилизации, т. е. проникновение фумаровой кислоты внутрь полимерных клубков, локализация в них, приводящая в итоге к стабилизации коллоидного раствора солюбилизированной фумаровой кислоты в воде.

 

Рис. 2. ИК-спектры (800–4000 см–1) фумаровой кислоты (1), твердой дисперсии фумаровой кислоты и поливинилпирролидона К-12 (2), поливинилпирролидона К-12 (3)

 

В пользу высказанного предположения свидетельствуют данные анализа размеров частиц, которые подтверждают, что в растворе твердой дисперсии фумаровой кислоты с поливинилпирролидоном К-12 образуются агрегаты с узким распределением частиц по размерам (рис. 3). Средний диаметр составляет 67 нм, что указывает на образование коллоидной системы при растворении [15].

 

Рис. 3. Распределение частиц по размерам в растворе твердой дисперсии фумаровой кислоты с поливинилпирролидоном К-12

 

Выводы

Показано, что фумаровая кислота образует с поливинилпирролидоном К-12 твердые дисперсии, растворение которых в воде обеспечивает более высокое содержание фумаровой кислоты в растворе по сравнению с растворением индивидуальной кислоты. По результатам проведенного комплекса исследований сделано предположение, что причинами увеличения растворимости фумаровой кислоты из ее твердой дисперсии с поливинилпирролидоном являются: формирование сис темы с высокодисперсной фазой фумаровой кислоты в полимере еще до стадии растворения в воде, солюбилизирующее действие полимера и образование коллоидного раствора, содержащего агрегаты фумаровой кислоты и поливинилпирролидона, при растворении твердой дисперсии.

Полученные результаты могут быть использованы в разработке продуктов, содержащих фумаровую кислоту с повышенной биологической доступностью.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Информация о вкладе авторов

О. Е. Лебедева — постановка задач, анализ и обработка полученных результатов, анализ литературных данных; В. В. Тимофеева — выбор объектов исследования, анализ литературных данных, проведение экспериментов по получению и исследованию твердых дисперсий.

1 Краткий химический справочник / Под ред. В. А. Рабиновича, З. Я. Хавина. М.: Химия, 1978. С.1 93.

×

作者简介

Виктория Тимофеева

Белгородский государственный национальный исследовательский университет

编辑信件的主要联系方式.
Email: viktoriia.timofieieva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-8279-2527
俄罗斯联邦, Белгород

Ольга Лебедева

Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Email: viktoriia.timofieieva@mail.ru

д.х.н., проф.

俄罗斯联邦, Белгород

参考

  1. Das R. K., Brar S. K., Verma M. Fumaric acid: Production and application aspects // Platform Chemical Biorefinery, Elsevier, 2016. P. 133–157. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802980-0.00008-0
  2. Unver T. A preliminary study of fumaric acid, called allomaleic acid, as a pharmaceutical antimicrobial compound // Med. Sci. 2024. V. 13. N 2. P. 383–387. https://doi.org/10.5455/medscience.2024.04.031
  3. Беляцкая А. В., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И., Абгарян Ж. А., Кудинова Т. П., Воробьев А. Н., Нестеренко И. С. Изучение растворимости кетопрофена из твердых дисперсий с поливинилпирролидоном // Вестн. Моск. ун-та. 2019. Т. 60. № 2. С. 124–13 1. https://www.elibrary.ru/vtpmys https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-12-39-44 [Beliatskaya A. V., Krasnyuk I. I., Stepanova O. I., Abgaryan Z. A., Kudinova T. P., Vorob ʹ yov A. N., Nesterenko I. S. Study on the solubility of ketoprofen from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone // Moscow Univ. Chem. Bull. 2019. V. 74. N 2. P. 93–99. https://doi.org/10.3103/S0027131419020056].
  4. Ковальский И. В., Краснюк И. И., Краснюк (мл.) И. И., Никулина О. И., Беляцкая А. В., Харитонов Ю. Я., Фельдман Н. Б., Луценко С. В., Грих В. В. Изучение растворимости рутина из твердых дисперсий // Хим.-фарм. журн. 2013. Т. 47. № 11. С. 42–45. https://www.elibrary.ru/rqbeoh [Koval ʹ skii I. V., Krasnyuk I. I., Krasnyuk I. I., Nikulina O. I., Belyatskaya A. V., Kharitonov Y. Y., Fel ʹ dman N. B., Lutsenko S. V., Grikh V. V. Studies of the solubility of rutin from solid dispersions // Pharm. Chem. 2014. V. 47. N 11. P. 612–615. https://doi.org/10.1007/s11094-014-1020-z].
  5. Malkawi R., Malkawi W. I., Al-Mahmoud Y., Tawalbeh J. Current trends on solid dispersions: Past, present, and future // Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences. 2022. P. 1–17. https://doi.org/10.1155/2022/5916013
  6. Силаева С. Ю., Беленова А. С., Сливкин А. И., Чупандина Е. Е., Нарышкин С. Р., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И. Применение твердых дисперсных систем в фармации // Конденс. среды и межфаз. границы. 2020. Т. 22. № 2. С. 173–181. https://doi.org/10.17308/kcmf.2020.22/2820 7
  7. Kumari L., Choudhari Y., Patel P., Gupta G. D., Singh D., Rosenholm J. M., Bansal K. K., Kurmi B. D. Advancement in solubilization approaches: A step towards bioavailability enhancement of poorly soluble drugs. // Life. 2023. V. 13. N 5. P. 1099. https://doi.org/10.3390/life13051099
  8. Bikiaris D., Papageorgiou G. Z., Stergiou E., Pavlidou E., Karavas E., Kanaze F., Georgarakis M. Physiological studies on solid dispersions of poorly water-soluble drugs: Evaluation of capabilities and limitations of thermal analysis technique // Thermochim. Acta. 2005. V. 439. N 1–2. P. 58–67. https://doi.org/10.1016/j.tca.2005.09.011
  9. Loftsson T., Duchene D. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications // Int. J. Pharm. 2007. V. 329. N 1–2. P. 1–11. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2006.10.044
  10. Sancheti P. P., Karekar P., Vyas V. M., Shah M., Pore Y. V. Preparation and physicochemical characterization of surfactant based solid dispersions of ezetimibe // Pharmazie. 2009. V. 64. N 4. P. 227–231. https://doi.org/10.1691/ph.2009.8331
  11. Edueng K., Mahlin D., Larsson P., Bergström C. A. S. Mechanism-based selection of stabilization strategy for amorphous formulations: Insights into crystallization pathways // J. Control. Release. 2017. V. 256. P. 193–202. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.04.015
  12. Meng F., Gala U., Chauhan H. Classification of solid dispersions: Correlation to (I) stability and solubility (II) preparation and characterization techniques // Drug. Dev. Ind. Pharm. 2015.V. 41. N 9. P. 1401–1415. https://doi.org/10.3109/03639045.2015.1018274
  13. Chokshi R. J., Zia H., Sandhu H. K., Shah N. H., Malick W. A. Improving the dissolution rate of poorly water-soluble drug by solid dispersion and solid solution: Pros and cons // Drug. Deliv. 2007. V. 14. N 1. P. 33–45. https://doi.org/10.1080/10717540600640278
  14. Кирш Ю. Э. Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды. М. : Наука, 1998. С. 155–164.
  15. Abdellatif A. A. H., El-Telbany D. F. A., Zayed G., Al-Sawahli M. M. Hydrogel containing PEG-coated fluconazole nanoparticles with enhanced solubility and antifungal activity // J. Pharm. Innov. 2019. V. 14. P. 112–122. https://doi.org/10.1007/s12247-018-9335-z

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Powder X-ray diffractograms of fumaric acid (a), polyvinylpyrrolidone K-12 (b), solid dispersion of fumaric acid with PVP K-12 (c)

下载 (139KB)
索引源数据
3. Fig. 2. IR spectra (800-4000 cm-1) of fumaric acid (1), solid dispersion of fumaric acid and polyvinylpyrrolidone K-12 (2), polyvinylpyrrolidone K-12 (3)

下载 (110KB)
索引源数据
4. Fig. 3. Particle size distribution in solution of solid dispersion of fumaric acid with polyvinylpyrrolidone K-12

下载 (49KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».