Synthesis of Betulonic and Betulinic Acids Derivatives with Sulfonamide Fragment Linked to the Triterpene Core by Amidoalkane Spaser

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Сульфонамидная группировка является базовым фрагментом большого числа лекарственных препаратов, применяемых в терапии бактериальных и ВИЧ-инфекций, воспаления, диабета, гипертонии и онкологических заболеваний [1–3]. Чаще всего сульфонамидами называют производные амида сульфаниловой кислоты, образующих семейство препаратов с широким спектром антибактериального действия. В последние несколько лет возрастает интерес к синтезу сульфонамидов, содержащих остатки гетероциклов, сахаров и аминокислот, которые наряду с антибактериальной обладают и другими видами биологической активности. Возможность сочетания сульфонамидной группы с различными фармакофорами позволяет создавать библиотеки сульфонамидов разных структурных типов и расширяет представления об их фармакологическом потенциале [4–6].

Пентациклические тритерпеноиды лупановой серии и их производные, интенсивно используются в разработке биологически активных веществ медицинского назначения [7–10], в том числе соединений с противовирусной (HIV 1, SARS-CoV-2, HCoV-229E) [11–14], антипаразитарной [15], антибактериальной и противораковой активностью [16, 17]. В огромном многообразии синтезированных лупановых производных сульфонамиды представлены небольшой группой соединений, среди которых обнаружены новые ингибиторы протеазы ВИЧ-1 [18] и ингибиторы созревания второго поколения с более высоким, чем у бевиримата эффектом против ВИЧ-1 подтипа С [19, 20]. Установлена эффективность производных бетулиновой кислоты и бетулина, содержащих сукцинил-спейсерированные ацетозоламид и тауринамид, в качестве ингибиторов карбоангидразы II [21–24], выявлен сильный цитотоксический эффект производных бетулина в отношении клеток меланомы человека A375 [21], а также трижды негативного рака молочной железы [22].

В данной работе представлен синтез новых потенциально биологически активных производных бетулоновой и бетулиновой кислот с сульфонамидным фрагментом, содержащим остатки N-гетероциклов и дибутиламина, связанным с тритерпеновой матрицей амидоэтановым/амидопропановым спейсером, с использованием 2-аминоэтан- и 3-аминопропансульфоновых кислот (таурина и гомотаурина соответственно).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез тритерпеновых сульфонамидов проводили по схеме 1. На первом этапе получали аминоалкансульфонамидную компоненту. Взаимодействием фталевого ангидрида с 2-аминоэтан- (1) или 3-аминопропансульфокислотой (2) через Nа-соли 3 и 4 с последующей обработкой их PCl₅ по методике [25] получали сульфохлориды 5 [25] и 6 соответственно [26, 27].

 

Схема 1

 

Взаимодействием сульфохлоридов 5 и 6 с аминами (NHBu₂, пирролидин, 4-метил-, 4-бензилпиперидин, 4-метилпиперазин) синтезировали фталилзащищенные 2-аминоэтан- (7а, б) и 3-аминопропансульфонамиды (8а–г), удалением фталильной защиты в которых гидразингидратом в этаноле по методу [23] переходили к аминоалкансульфонамидам 9а, б и 10а–г в виде свободных оснований. Соединения 9а, б, 10а–г выделяли колоночной хроматографией на силикагеле и характеризовали методами спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С и масс-спектрометрии.

Конъюгацию бетулоновой кислоты 11 с аминоалкансульфонамидами 9а, б и 10а–г проводили хлорангидридным методом в CH₂Cl₂ с образованием целевых сульфонамидов 12а, б, 13а–г c выходами 88–65% (после колоночной хроматографии, схема 2). Переход к сульфонамидам бетулиновой кислоты 14а, б и 15а, б проводили селективным восстановлением 3-кетогруппы в соответствующих сульфонамидах бетулоновой кислоты 12а, б и 13а, в действием NaBH₄ в этаноле. Выход соединений 14а, б и 15а, б после выделения колоночной хроматографией на SiO₂ составил 91–85 и 43% (для 15б). Ранее сульфонамиды бетулиновой кислоты c остатками NHMe₂, пиперидина и морфолина были получены нами конъюгацией бетулиновой [3β-гидроксилуп-20(29)-ен-28-овой] кислоты с гидрохлоридами соответствующих 2-аминоэтансульфонамидов в присутствии реагента Мукаямы с выходами 67–30% [28]. Использование сульфонамидов бетулоновой кислоты в качестве предшественников аналогичных производных бетулиновой кислоты позволяет повысить выход целевых соединений и упростить синтез последних при получении их из бетулиновой кислоты хлорангидридным методом, поскольку исключает процедуру манипулирования защитными группами.

 

Схема 2

 

Структура синтезированных тритерпеновых сульфонамидов 12а–15 подтверждена методами 1D и 2D ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения с ионизацией электрораспылением (для соединений 13а–г, 14а, 15а). Проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С соединений 12а, 13а–г, 14а, б, 15а, б. Спектральные характеристики сульфонамида 12б описаны нами ранее [29].

Спектры ЯМР ¹³С конъюгатов 12а, 13а–г содержали сигнал атома углерода С²⁸(O)NH амидной группы при δ_C ~ 176.6 м. д. Характеристические сигналы атомов углерода групп NHCH₂ и CH₂SO₂ в спектре ЯМР ¹³С соединения 12а наблюдались при 33.35 и 51.14 м. д. соответственно. Аналогичные сигналы в спектрах ЯМР ¹³С соединений 13а–г имели химические сдвиги в области δ_C 37.60–37.69 (C^3′) и 46.68–46.81 м. д. (C^1′), а также сигнал атома углерода С^2′ в области 23.70–23.83 м. д., которому соответствовал в спектре ЯМР ¹Н двухпротонный мультиплет при δ_H ~ 2.01 м. д.

Характеристические сигналы протонов в спектре ЯМР ¹H сульфонамида 12а имели вид двухпротонного мультиплета при 3.02 м. д. (СН₂SO₂-группа) и двух мультиплетов при 3.68 и 3.73 м. д. (NHCH₂-группа). В спектрах сульфонамидов 13а–г магнитно неэквивалентные протоны С^1′Н₂-группы проявлялись в виде двух близко расположенных дублетов триплетов в области δ_H 2.87–2.94 и 2.91–2.98 м. д. с КССВ в интервале значений ²J 13.1–13.9 и ³J 6.7–7.0 Гц. Сигналы протонов С^3′Н₂-группы в спектрах соединений 13б, в и 15б в случаях, когда не перекрывались с близлежащими сигналами других протонов, имели вид двух дублетов триплетов дублетов при δ_H ~ 3.35 и ~3.40 м. д. с КССВ ²J ~ 13.1, ³J_3′-2′ ~ 6.7 и ³J_3′-NH ~ 5.8–6.0 Гц.

Спектры ЯМР ¹³С сульфонамидов 14а, б и 15а, б с OH-группой в С³-положении содержали сигналы амидоалканового спейсера и сигнал атома С³HOH при ~78.90 м. д., который появлялся вместо сигнала С³=O-группы (~218.09 м. д.) в спектрах сульфонамидов-предшественников 12а, б и 13а, в. В спектре ЯМР ¹H сигнал протона С³HOH-группы имел вид дублета дублетов при ~3.15 м. д. с КССВ ~11.5 и 4.7 Гц, типичного для бетулиновой кислоты с природной конфигурацией атома С³ [30].

ВЫВОДЫ

Таким образом, синтезирована серия новых потенциально биологически активных сульфонамидов бетулоновой и бетулиновой кислот – соединений-лидеров тритерпеноидов лупановой серии, с использованием простых синтетических процедур и новых аминоалкансульфонамидных блоков, полученных из 2-аминоэтан- и 3-аминопропансульфоновых кислот.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С, ¹⁵N зарегистрированы на спектрометре Avance III-500 Bruker (Германия) с рабочей частотой 500.13 (¹H), 125.47 (¹³C) и 50.68 МГц (¹⁵N). Химические сдвиги в спектрах ЯМР ¹Н, ¹³С приведены относительно сигналов растворителя или внешнего стандарта – NH₃ в спектрах ЯМР ¹⁵N. Гомо- и гетероядерные двумерные спектры (COSY, HSQC, HSQCED, HMBC, NOESY) зарегистрированы в стандартных режимах многоимпульсных последовательностей программного обеспечения прибора Avance III-500. Масс-спектры положительных ионов получены на масс-спектрометре высокого разрешения Agilent 1260 Infinity II/65301LC/Q-NOF ионизацией электрораспылением (ESI) или на жидкостном хроматомасс-спектрометре LCMS-2010EV Shimadzu химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI). Углы вращения измерены на приборе PerkinElmer-341С. Колоночную хроматографию проводили на SiO₂ марки 60M (0.04–0.063 мм, Macherey-Nagel, Германия). Для ТСХ применяли пластинки Sorbfil (ООО «Имид», Россия). Для визуализации хроматограмм в тонком слое использовали анисовый проявитель или иод. Температуры плавления определяли на приборе Boetius (Германия).

Бетулоновую кислоту 11 получали окислением бетулина по методу, описанному в работах [31, 32]. Соединения 7б, 9б и 12б получены нами ранее [29].

3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1-сульфонат натрия (4). Суспензию 15.0 г (107.78 моль) сульфокислоты 2 и 9.76 г (0.119 моль) безводного NaOAc в 50 мл AcOH кипятили при перемешивании 10 мин, затем добавляли 16.0 г (0.108 моль) фталевого ангидрида и смесь кипятили 2.5 ч. После охлаждения до 0°С осадок отфильтровывали, промывали AcOH, этанолом и перекристаллизовывали из воды. Выход 25.16 г (80%), т. пл. 268°C (H₂O). Спектр ЯМР ¹Н (D₂O), δ, м. д.: 1.99 т. т (2H, C^2′H₂, ³J_2′-3′ 7.7, ³J_2′-1′ 7.0 Гц), 2.83 т (2H, C^1′H₂, ³J_1′-2′ 7.7 Гц), 3.63 т (2H, C^3′H₂, ³J_3′-2′ 7.0 Гц), 7.63 м (2H, Pht, C^5,6H), 7.65 м (2H, Pht, CH^4,7). Спектр ЯМР ¹³С (D₂O), δ_С, м. д.: 23.47 (C²), 36.61 (C^3′), 48.54 (C^1′), 123.20 (Pht, C^4,7), 130.99 (Pht, C^7a,7b), 134.65 (Pht, C^5,6), 170.19 (C=O).

3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1-сульфонил хлорид (6). К суспензии 22.58 г (77.528 моль) Na-соли 4 в 100 мл безводного толуола добавляли 12.10 г (58.15 моль) PСl₅. Полученную смесь кипятили 1 ч, затем добавляли еще 12.10 г (58.15 моль) PCl₅ и продолжили кипячение в течение 1.5 ч. Реакционную массу концентрировали, добавляли лед (20 г) и перемешивали 20 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из СH₂Cl₂. Выход 18.9 г (60%), т. пл. 76°C (СH₂Cl₂). Спектры ЯМР ¹H и ¹³С соответствовали литературным данным [27].

Получение фталилзащищенных аминоалкансульфонамидов 7а, 8а–г (общая методика). К суспензии 6.952 моль соответствующего сульфонилхлорида 5 или 6 в 40 мл безводного CH₂Cl₂ добавляли 6.952 моль соответствующего амина (NHBu₂, пирролидин, 4-метил-, 4-бензилпиперидин, 4-метилпиперазин) и 13.904 моль Et₃N. Смесь перемешивали 5 ч и оставляли на ночь. Реакционную массу разбавляли 15 мл воды, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Экстракт промывали раствором NaCl, сушили Na₂SO₄, растворитель упаривали, остаток хроматогрфировали на SiO₂.

N,N-Дибутил-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этансульфонамид (7а). Выход 78% (элюент – хлороформ, хлороформ–метанол, 10:1), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 0.91 т (6H, 2Bu, 2C₄H₃, ³J 7.4 Гц), 1.31 секстет (4H, 2Bu, C³H₂, ³J 7.4 Гц), 1.55 квинтет (4H, 2Bu, C²H₂, ³J 7.4 Гц), 3.19 т (4H, 2Bu, C¹H₂, ³J 7.4 Гц), 3.29 т (2H, CH₂SO₂, ³J 7.3 Гц), 4.10 т (2H, NCH₂, ³J 7.3 Гц), 7.71 м (2H, Pht, C^5,6H), 7.83 м (2H, Pht, C^4,7H). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_С, м. д.: 13.66 (Bu, C⁴), 19.87 (Bu, C³), 30.76 (Bu, C²), 32.56 (NCH₂), 47.15 (Bu, C¹), 48.83 (CH₂SO₂), 123.40 (Pht, C^4,7), 131.87 (Pht, C^7a,7b), 134.13 (Pht, C^5,6), 167.56 (C=O). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 367.1 [M + H]⁺.

2-[3-(Пирролидин-1-илсульфонил)пропил]изоиндолин-1,3-дион (8а). Выход 86% (элюент – хлороформ), т. пл. 128°С. Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 1.90 т (4H, пирролидин, C^3,4H₂, ³J 6.7 Гц), 2.18 т. т (2H, C^2′H₂, ³J_2′-1′ 7.8, ³J_2′-3′ 6.8 Гц), 3.02 т (2H, C^1′H₂, ³J 7.8 Гц), 3.33 т (4H, пирролидин, C^2,5H₂, ³J 6.7 Гц), 3.80 т (2H, C^3′H₂, ³J 6.8 Гц), 7.72 м (2H, Pht, C^5,6H), 7.83 м (2H, Pht, C^4,7H). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_С, м. д.: 22.96 (C^2′), 25.79 (пирролидин, C^3,4), 36.47 (C^3′), 47.27 (C^1′), 47.68 (пирролидин, C^2,5), 123.31 (Pht, C^4,7), 131.82 (Pht, C^7a,7b), 134.10 (Pht, C^5,6), 168.15 (C=O). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 323.1 [M + H]⁺.

2-[3-(4-Метилпиперидин-1-илсульфонил)пропил]изоиндолин-1,3-дион (8б). Выход 83% (элюент – хлороформ, хлороформ–метанол, 10:1), т. пл. 122°С. Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.94 д (3H, пиперидин, C⁴CH₃, ³J 6.6 Гц), 1.22 к. д (2H, пиперидин, C^3,5H_ax, ²J 12.2, ³J_3,5ax-2,6ax 12.2, ³J_3,5ax-4ax 12.2, ³J_3,5ax-2,6eq 3.8 Гц), 1.46 м (1H, пиперидин, C⁴H_ax), 1.67 д. д (2H, пиперидин, C^3,5H_eq, ²J 12.2, ³J_3,5eq-2,6eq = ³J_3,5eq-2,6ax 2.2 Гц), 2.17 т. т (2H, C^2′H₂, ³J_2′-1 7.8, ³J_2′-3′ 6.8 Гц), 2.72 т. д (2H, пиперидин, C^2,6H_ax, ²J 12.2, ³J_2,6ax-3,5ax 12.2, ³J_2,6ax-3,5eq 2.2 Гц), 2.95 т (2H, C^1′H₂, ³J_1′-2′ 7.8 Гц), 3.71 д. д. д (2H, пиперидин, C^2,6H_eq, ²J 12.2, ³J_2,6eq-3,5ax 3.8, ³J_2,6eq-3,5eq 2.2 Гц), 3.79 т (2H, C^3′H₂, ³J_3′-2′ 6.8 Гц), 7.72 м (2H, Pht, C^5,6H), 7.83 м (2H, Pht, C^4,7H). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_С, м. д.: 21.56 (пиперидин, C⁴CH₃), 22.96 (C^2′), 30.39 (пиперидин, C⁴), 33.84 (пиперидин, C^3,5), 36.57 (C^3′), 46.10 (пиперидин, C^2,6), 47.21 (С^1′), 123.99 (Pht, C^4,7), 131.92 (Pht, C^7a,7b), 134.17 (Pht, C^5,6), 168.21 (C=O). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 351.1 [M + H]⁺.

2-[3-(4-Бензилпиперидин-1-илсульфонил)пропил]изоиндолин-1,3-дион (8в). Выход 94% (элюент – хлороформ, хлороформ–метанол, 20:1), т. пл. 108°С. Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 1.33 к. д (2H, пиперидин, С^3,5H_ax, ²J 12.3, ³J_3,5ax-2,6ax 12.3, ³J_3,5ax-4ax 12.3, ³J_3,5ax-2,6eq 3.7 Гц), 1.66 т. т. т (1H, пиперидин, С⁴H_ax, ³J_4ax-3,5ax 12.3, ³J_4ax-CH2_Ph 7.1, ³J_4ax-3,5eq 3.8 Гц), 1.73 д. д (2H, пиперидин, С^3,5H_eq, ²J 12.3, ³J_3,5eq-2,6eq 2.1 Гц), 2.20 т. т (2H, С^2′H₂, ³J_2′-3′ 6.7, ³J_2′-1′ 7.7 Гц), 2.57 д (2H, CH₂Ph, ³J 7.1 Гц), 2.71 т. д (2H, пиперидин, С^2,6H_ax, ²J 12.3, ³J_2,6ax-3,5ax 12.3, ³J_2,6ax-3,5eq 2.1 Гц), 2.97 т (2H, С^1′H₂, ³J_1′-2′ 7.7 Гц), 3.78 д. д. д (2H, пиперидин, С^2,6H_eq, ²J 12.3, ³J_2,6eq-3,5ax 3.7, ³J_2,6eq-3,5eq 2.1 Гц), 3.83 т (2H, С^3′H₂, ³J_3′-2′ 6.7 Гц), 7.15 д (2H, Ph, С^2,6H, ³J 7.3 Гц), 7.22 т (1H, Ph, С⁴H, ³J 7.3 Гц), 7.30 т (2H, Ph, С^3,5H, ³J 7.3 Гц), 7.75 м (2H, Pht, C^5,6H), 7.87 м (2H, Pht, C^4,7H). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 22.96 (C^2′), 31.85 (пиперидин, C^3,5), 36.56 (C^3′), 37.57 (пиперидин, C⁴), 42.77 (CH₂Ph), 46.11 (пиперидин, C^2,6), 47.24 (С^1′), 123.40 (Pht, C^4,7), 126.11 (Ph, C⁴), 128.33 (Ph, C^3,5), 129.07 (Ph, C^2,6), 131.92 (Pht, C^7a,7b), 134.18 (Pht, C^5,6), 139.77 (Ph, C¹), 168.21 (C=O). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 427.2 [M + H]⁺.

2-[3-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)пропил]изоиндолин-1,3-дион (8г). Выход 91% (элюент – хлороформ, хлороформ–метанол, 20:1), т. пл. 156°C. Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 2.16 т. т (2H, С^2′H₂, ³J_2′-1′ 7.5, ³J_2′-3′ 6.7 Гц), 2.27 c (3H, пиперазин, NCH₃), 2.43 т (4H, пиперазин, C^3.5H₂, ³J 4.1 Гц), 2.95 т (2H, С^1′H₂, ³J_1′-2′ 7.5 Гц), 3.26 т (4H, пиперазин, C^2,6H₂, ³J 4.1 Гц), 3.79 т (2H, C^3′H₂, ³J_3′-2′ 6.7 Гц), 7.70 м (2H, Pht, C^5,6H), 7.81 м (2H, Pht, C^4,7H). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 22.86 (C^2′), 36.49 (C^3′), 45.66 (пиперазин, C^2,6), 45.88 (пиперазин, NCH₃), 46.96 (C^1′), 54.53 (пиперазин, C^3,5), 123.38 (Pht, C^4,7), 131.89 (Pht, C^7a,7b), 134.16 (Pht, C^5,6), 168.15 (C=O). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 352.1 [M + H]⁺.

Получение аминоалкансульфонамидов 9а, 10a–г (общая методика). К раствору 5.398 моль соответствующего фталимидоалкансулфонамида 7а или 8а–г в 30 мл этанола добавляли 28.880 моль N₂H₄×H₂O. Полученную смесь кипятили 8–15 ч до образования объемного белого осадка. Реакционную массу охлаждали, осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток растворяли в CHCl₃, нерастворимый остаток отфильтровывали, фильтрат упаривали, остаток хроматографировали на SiO₂.

2-Амино-N,N-дибутилэтансульфонамид (9а). Выход 57% (элюент – хлороформ), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 0.87 т (6H, 2Bu, C⁴H₃, ³J 7.4 Гц), 1.26 секстет (4H, 2Bu, С³H₂, ³J 7.4 Гц), 1.49 квинтет (4H, 2Bu, С²H₂, ³J 7.4 Гц), 1.72 уш. с (2H, NH₂), 2.98 т (2H, СH₂SO₂, ³J 6.6 Гц), 3.10 м (6H, NH₂СH₂, 2Bu, С¹H₂). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ_С, м. д.: 13.62 (Bu, С⁴), 19.83 (Bu, C³), 30.86 (Bu, C²), 36.86 (NH₂CH₂), 47.22 (Bu, C¹), 54.52 (CH₂SO₂). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 278.1 [M + H + CH₃CN]⁺.

3-(Пирролидин-1-илсульфонил)пропан-1-амин (10а). Выход 15% (элюент – хлороформ, хлороформ–метанол, 20:1), т. пл. 71–73°C. Спектр ЯМР ¹Н (CD₃OD), δ, м. д.: 1.96 м (6H, С^2′H₂, пирролидин, С^3,4H₂), 2.85 т (2H, C¹H₂, ³J 7.1 Гц), 3.13 т (2H, C^3′H₂, ³J 7.6 Гц), 3.34 м (4H, пирролидин, C^2,5H₂). Спектр ЯМР ¹³С (CD₃OD), δ_С, м. д.: 26.40 (C^2′), 26.77 (пирролидин, C^3,4), 40.71 (C^3′), 46.69 (C^1′), 48.79 (пирролидин, C^2,5). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 193.1 [M + H]⁺.

3-(4-Метилпиперидин-1-илсульфонил)пропан-1-амин (10б). Выход 40% (элюент – хлороформ–метанол, 20:1), т. пл. 168°С. Спектр ЯМР ¹Н (CD₃OD), δ, м. д.: 0.97 д (3H, пиперидин, C⁴CH₃, ³J 6.6 Гц), 1.21 к. д (2H, пиперидин, C^3,5H_ax, ²J 12.2, ³J_3,5ax-2,6ax 12.2, ³J_3,5ax-4ax 12.2, ³J_3,5ax-2,6eq 3.8 Гц), 1.50 м (1H, пиперидин, C⁴H_ax), 1.74 д. д (2H, пиперидин, C^3,5H_eq, ²J 12.2, ³J_3,5eq-2,6eq = ³J_3,5eq-2,6ax 2.0 Гц), 2.12 квинтет (2H, С^2′H₂, ³J 7.3 Гц), 2.83 т. д (2H, пиперидин, С^2,6H_ax, ²J 12.2, ³J_2,6ax-3,5ax 12.2, ³J_2,6ax-3,5eq 2.2 Гц), 3.07 т (2H, С^1′H₂, ³J_1′-2′ 7.3 Гц), 3.12 т (2H, С^3′H₂, ³J_3′-2′ 7.3 Гц), 3.71 д. д. д (2H, пиперидин, C^2,6H_eq, ²J 12.2, ³J_2,6eq-3,5ax 3.8, ³J_2,6eq-3,5eq 2.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CD₃OD), δ_С, м. д.: 20.58 (пиперидин, C⁴CH₃), 21.76 (C^2′), 30.14 (пиперидин, C⁴), 33.68 (пиперидин, C^3,5), 38.16 (C^3′), 45.39 (С^1′), 45.75 (пиперидин, C^2,6). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 221.1 [M + H]⁺.

3-(4-бензилпиперидин-1-илсульфонил)пропан-1-амин (10в). Выход 21% (элюент – хлороформ–метанол, 9:1), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.24 уш. с (2H, NH₂), 1.29 к. д (2H, пиперидин, C^3,5H_ax, ²J 12.2, ³J_3,5ax-2,6ax 12.2, ³J_3,5ax-4ax 12.2, ³J_3,5ax-2,6eq 3.7 Гц), 1.61 т. т. т (1H, пиперидин, С⁴H_ax, ³J_4ax-3,5ax 12.2, ³J_4ax-CH2_Ph 7.1, ³J_4ax-3,5eq 3.7 Гц), 1.70 уш. д (2H, пиперидин, С^3,5H_eq, ²J 12.2 Гц), 1.95 т. т (2H, С^2′H₂, ³J_2′-1′ 6.6, ³J_2′-3′ 7.5 Гц), 2.54 д (2H, CH₂Ph, ³J 7.1 Гц), 2.68 т. д (2H, пиперидин, C^2,6H_ax, ²J 12.2, ³J_2,6ax-3,5ax 12.2, ³J_2,6ax-3,5eq 1.7 Гц), 2.86 т (2H, С^1′H₂, ³J_1′-2′ 6.6 Гц), 2.97 т (2H, С^3′H₂, ³J_3′-2′ 7.5 Гц), 3.74 уш. д (2H, пиперидин, C^2,6H_eq, ²J 12.2 Гц), 7.11 д (2H, Ph, С^2,6H, ³J 7.2 Гц), 7.18 т (1H, Ph, С⁴H, ³J 7.2 Гц), 7.27 т (2H, Ph, С^3,5H, ³J 7.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_С, м. д.: 25.86 (C^2′), 31.81 (пиперидин, C^3,5), 37.42 (пиперидин, C⁴), 40.10 (С^3′), 42.62 (CH₂Ph), 45.95 (пиперидин, C^2,6), 46.43(C^1′), 125.98 (Ph, C⁴), 128.21 (Ph, C^3,5), 129.17 (Ph, C^2,6), 139.65 (Ph, C¹). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 297.1 [M + H]⁺.

3-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)пропан-1-амин (10г). Выход 60% (элюент – хлороформ–метанол, 9:1), т. пл. 168°С. Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃ + капля CD₃OD), δ, м. д.: 1.92 т. т (2H, C^2′H₂, ³J_2′-1′ 6.9, ³J_2′-3′ 7.6 Гц), 2.29 c (3H, пиперазин, NCH₃), 2.47 т (4H, пиперазин, C^3,5H₂, ³J 4.2 Гц), 2.79 т (2H, С^1′H₂, ³J_1′-2′ 6.9 Гц), 2.90 т (2H, С^3′H₂, ³J_3′-2′ 7.6 Гц), 3.26 т (4H, пиперазин, С^2,6H₂, ³J 4.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃ + капля CD₃OD), δ_С, м. д.: 25.98 (C^2′), 39.91 (C^3′), 45.23 (пиперазин, C^2,6), 45.56 (NCH₃), 46.40 (С^1′), 54.40 (пиперазин, C^3,5). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 222.1 [M + H]⁺, 263.1 [M + H + CH₃CN]⁺.

Получение конъюгатов 12а, 13а–г (общая методика). К раствору 0.15 г (0.329 ммоль) кислоты 11 в 10 мл безводного CH₂Cl₂ добавляли 0.30 мл (3.290 ммоль) (COCl)₂. Полученную смесь перемешивали 2 ч, затем упаривали растворитель. Полученный хлорангидрид бетулоновой кислоты растворяли в 10 мл безводного CH₂Cl₂, прибавляли 0.395 ммоль соответствующего аминоалкансульфонамида 9а, б, 10а–г в 10 мл безводного CH₂Cl₂ и 0.14 мл (0.987 ммоль) Et₃N. Смесь перемешивали 4 ч и оставляли на ночь. Растворитель упаривали, остаток хроматографировали на SiO₂.

N-[2-(N,N-Дибутилсульфамоил)этил]-3-оксолуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (12а). Выход 88% (элюент – гексан, гексан–этилацетат, 5:1, 1:1), т. пл. 89–92°C, [α]_D²⁰ 18.4° (с = 0.55, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.91 c (3H, C²⁵H₃), 0.93 т (6H, 2Bu, C⁴H₃, ³J 7.3 Гц), 0.97 c (6H, C^26,27H₃), 0.99 м (1H, C¹²H_a), 1.00 с (3Н, С²⁴Н₃), 1.04 с (3H, C²³H₃), 1.15 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.0, ³J 2.4 Гц), 1.28 м (1H, C¹¹H_a), 1.29 м (5H, C⁵H, 2Bu, C³H₂), 1.34 м (1H, C²¹H_a), 1.35 м (1H, C⁹H), 1.36 м (1H, C¹H_a), 1.37 м (2H, C⁷H₂), 1.40 м (1H, C¹⁶H_a), 1.41 м (1H, C¹¹H_b), 1.42 м (2H, C⁶H₂), 1.45 м (1H, C¹⁵H_b), 1.51 (1H, C²²H_a), 1.53 м (4H, 2Bu, C²H₂), 1.56 м (1H, C¹⁸H), 1.68 c (3H, C³⁰H₃), 1.70 д. д (1H, C¹²H_b, ²J 13.2, ³J 2.3 Гц), 1.79 д. д (1H, C¹⁶H_b, ²J 12.2, ³J 7.8 Гц), 1.87 м (1H, C¹H_b), 1.90 м (1H, С²¹H_b), 1.98 д. т (1H, C²²H_b, ²J 12.2, ³J 2.6 Гц), 2.36 д. д. д (1H, C²H_a, ²J 15.4, ³J 7.5, ³J 4.4 Гц), 2.44 м (1H, С²H_b), 2.47 м (1H, С¹³H), 3.01 м (2H, СH₂SO₂), 3.07 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.3, ³J 4.3 Гц), 3.15 т (4H, 2Bu, С¹H₂, ³J 7.3 Гц), 3.68 м (1H, NHCH_a), 3.73 м (1H, NHCH_b), 4.57 c (1H, C²⁹H_a), 4.71 c (1H, C²⁹H_b), 6.46 т (1H, NH, ³J 5.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_С, м. д.: 13.73 (Bu, C⁴H₃), 14.54 (C²⁷), 15.96 (С²⁵), 15.99 (C²⁶), 19.44 (C³⁰), 19.62 (C⁶), 19.94 (Bu, C³), 20.99 (С²⁴), 21.48 (C¹¹), 25.60 (C¹²), 26.65 (С²³), 29.39 (C¹⁵), 30.82 (C²¹), 30.89 (Bu, C²), 33.35 (C²²), 33.66 (C⁷), 33.77 (NHCH₂), 34.13 (C²), 36.91 (C¹⁰), 37.79 (C¹³), 38.12 (C¹⁶), 39.61 (C¹), 40.70 (C⁸), 42.50 (C¹⁴), 46.68 (C¹⁹), 47.30 (C⁴), 47.32 (Bu, C¹), 49.92 (C¹⁸), 49.96 (C⁹), 51.14 (CH₂SO₂), 54.93 (C⁵), 55.69 (C¹⁷), 109.45 (C²⁹), 150.80 (C²⁰), 176.47 (C²⁸), 218.14 (C³). Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 673.0 [M + H]⁺.

N-[3-(Пирролидин-1-илсульфонил)пропил]-3-оксолуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (13а). Выход 70% (элюент – гексан, гексан–этилацетат, 5:1, 1:1), аморфное вещество, [α]_D²⁰ 15.8° (c = 0.5, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.89 c (3H, C²⁵H₃), 0.95 c (6H, C^26,27H₃), 0.98 м (4H, C¹²H_a, С²⁴Н₃), 1.03 с (3H, C²³H₃), 1.15 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.2, ³J 2.5 Гц), 1.27 м (1H, С¹¹H_a), 1.29 м (1H, С⁵H), 1.35 м (2H, С⁹H, С²¹H_a), 1.36 м (1H, С¹H_a), 1.39 м (2H, С⁷H₂), 1.41 м (2H, С¹¹H_b, С¹⁶H_a), 1.42 м (1H, С¹⁵H_b), 1.43 м (2H, С⁶H₂), 1.54 м (1H, С²²H_a), 1.55 т (1H, С¹⁸H, ³J 11.1 Гц), 1.65 c (3H, C³⁰H₃), 1.70 м (1H, С¹²H_b), 1.73 д. д (1H, С¹⁶H_b, ²J 12.7, ³J 7.3 Гц), 1.87 м (1H, С¹H_b), 1.88 м (1H, С²¹H_b), 1.95 т (5H, пирролидин, С^3,4H₂, ³J 6.7 Гц, С²²H_b), 2.01 м (2H, С^2′H₂), 2.37 д. д. д (1H, C²H_a, ²J 15.0, ³J 7.3, ³J 4.3 Гц), 2.46 м (1H, С²H_b), 2.50 м (1H, С¹³H), 2.94 д. т (1H, С^1′H_a, ²J 13.2, ³J 7.0 Гц), 2.98 д. т (1H, С^1′H_b, ²J 13.2, ³J 7.0 Гц), 3.08 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.1, ³J 4.0 Гц), 3.32 т (4H, пирролидин, С^2,5H₂, ³J 6.7 Гц), 3.32–3.43 м (2H, C^3′H₂), 4.56 c (1H, C²⁹H_a), 4.71 c (1H, C²⁹H_b), 6.01 т (1H, NH, ³J 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.45 (C²⁷), 15.85 (С²⁵), 15.91 (С²⁶), 19.37 (C³⁰), 19.55 (C⁶), 20.92 (С²⁴), 21.41 (C¹¹), 23.83 (C^2′), 25.54 (C¹²), 25.75 (пирролидин, C^3,4), 26.54 (С²³), 29.38 (C¹⁵), 30.78 (C²¹), 33.44 (C²²), 33.64 (C⁷), 34.04 (C²), 36.84 (C¹⁰), 37.60 (C^3′), 37.66 (C¹³), 38.29 (C¹⁶), 39.55 (C¹), 40.62 (C⁸), 42.44 (C¹⁴), 46.55 (C¹⁹), 46.81 (C^1′), 47.21 (C⁴), 47.63 (пирролидин, С^2,5), 49.92 (C⁹), 49.98 (C¹⁸), 54.92 (C⁵), 55.59 (C¹⁷), 109.75 (C²⁹), 150.67 (C²⁰), 176.52 (C²⁸), 217.94 (C³). Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃): δ_N, м. д.: 92.53 (пирролидин), 106.8 [C(O)NH]. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 629.4366 [M + H]⁺ (вычислено для C₃₇H₆₁N₂O₄S: 629.4347 [M + H]⁺).

N-[3-(4-Метилпиперидин-1-илсульфонил)пропил]-3-оксолуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (13б). Выход 77% (элюент – гексан–этилацетат, 5:1), аморфное вещество, [α]_D²⁰ 18° (c = 0.28, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.89 c (3H, C²⁵H₃), 0.95 д (6H, C²⁷H_3, пиперидин, C⁴СH₃, ³J 6.6 Гц), 0.96 c (3H, C²⁶H₃), 0.99 с (4Н, С¹²H_a, С²⁴Н₃), 1.04 с (3H, C²³H₃), 1.15 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.2, ³J 2.3 Гц), 1.24 м (2H, пиперидин, С^3,5H_ax), 1.28 м (1H, С¹¹H_a), 1.29 м (1H, С⁵H), 1.33 м (1H, С⁹H), 1.35 м (2H, С^1,21H_a), 1.37 м (1H, С⁷H_a), 1.40 м (2H, С¹⁶H_a, С⁷H_b), 1.41 м (2H, С^11,15H_b), 1.42 м (2H, С⁶H₂), 1.47 м (1H, пиперидин, С⁴H_ax), 1.54 т (2H, C¹⁸H, ³J 11.0 Гц), 1.55 м (1H, С²²H_a), 1.65 c (3H, C³⁰H₃), 1.70 м (3H, С¹²H_b, пиперидин, С^3,5H_eq), 1.73 м (1H, С¹⁶H_b), 1.86 м (1H, С¹H_b), 1.89 м (1H, С²¹H_b), 1.93 м (1H, С²²H_b), 2.01 м (2H, С^2′H₂), 2.38 д. д. д (1H, C²H_a, ²J 15.5, ³J 7.5, ³J 4.4 Гц), 2.45 м (1H, С²H_b), 2.50 т. д (1H, C¹³H, ³J 11.0, ³J 3.0 Гц), 2.71 т (2H, пиперидин, С^2,6H_ax, ²J 11.8 Гц), 2.87 д. т (1H, С^1′H_a, ²J 13.8, ³J 6.4 Гц), 2.91 д. т (1H, C^1′H_b, ²J 13.8, ³J 6.4 Гц), 3.09 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.0, ³J 4.0 Гц), 3.34 д. т. д (1H, C^3′H_a, ²J 13.1, ³J_3′-2′ 6.7, ³J_3′-NH 6.0 Гц), 3.40 д. т. д (1H, C^3′H_b, ²J 13.1, ³J_3′-2′ 6.7, ³J_3′-NH 6.0 Гц), 3.71 д. д (2H, пиперидин, C^2,6H_eq, ²J 11.8, ³J_2,6eq-3,5eq 1.0 Гц), 4.57 c (1H, C²⁹H_a), 4.71 c (1H, C²⁹H_b), 6.03 т (1H, NH, ³J 6.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.53 (C²⁷), 15.95 (С²⁵), 16.07 (C²⁶), 19.46 (C³⁰), 19.63 (C⁶), 21.01 (С²⁴), 21.47 (C¹¹), 21.56 (пиперидин, C⁴СH₃), 23.80 (C^2′), 25.60 (C¹²), 26.63 (С²³), 29.46 (C¹⁵), 30.40 (пиперидин, C⁴), 30.85 (C²¹), 33.56 (C⁷), 33.69 (C²²), 33.80 (пиперидин, С^3,5), 34.13 (C²), 36.92 (C¹⁰), 37.66 (C^3′), 37.74 (C¹³), 38.38 (C¹⁶), 39.62 (C¹), 40.70 (C⁸), 42.51 (C¹⁴), 46.05 (пиперидин, С^2*), 46.09 (пиперидин, C^6*), 46.64 (C¹⁹), 46.67 (C^1′), 47.31 (C⁴), 49.98 (C⁹), 50.03 (C¹⁸), 54.97 (C⁵), 55.67 (C¹⁷), 109.47 (C²⁹), 150.76 (C²⁰), 176.58 (C²⁸), 218.10 (C³). Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃), δ_N, м. д.: 107.01 [C(O)NH]. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 657.4672 [M + H]⁺ (вычислено для C₃₈H₆₅N₃O₄S: 657.4660 [M + H]⁺).

N-[3-(4-Бензилпиперидин-1-илсульфонил)пропил]-3-оксолуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (13в). Выход 87% (элюент – гексан–этилацетат, 5:1), аморфное вещество, [α]_D²⁰ 13.5° (c = 0.57, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.89 c (3H, C²⁵H₃), 0.95 c (3H, C²⁶H₃), 0.96 c (3H, C²⁷H₃), 1.00 с (3Н, С²⁴Н₃), 1.01 м (1H, С¹²H_a), 1.05 с (3H, C²³H₃), 1.15 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.2, ³J 2.3 Гц), 1.31 м (2H, C¹¹H_a, C⁵H), 1.32 м (2H, пиперидин, C^3,5H_ax), 1.36 м (3H, C^7,21H_a, C⁹H), 1.39 м (1H, C¹H_a), 1.41 м (1H, C¹¹H_b), 1.42 м (3H, C¹⁶H_a, C^7,15H_b), 1.43 м (2H, C⁶H₂), 1.54 м (1H, C²²H_a), 1.55 т (1H, C¹⁸H, ³J 11.2 Гц), 1.63 м (1H, пиперидин, С⁴H_ax), 1.67 c (3H, C³⁰H₃), 1.71 м (1H, С¹²H_b), 1.73 м (1H, С¹⁶H_b), 1.75 м (2H, пиперидин, С^3,5H_eq), 1.88 м (1H, С¹H_b), 1.89 м (1H, С²¹H_b), 1.93 м (1H, С²²H_b), 2.01 м (2H, C^2′H₂), 2.37 д. д. д (1H, C²H_a, ²J 15.5, ³J 7.4, ³J 4.3 Гц), 2.46 м (1H, C²H_b), 2.50 м (1H, C¹³H), 2.55 д (2H, CH₂Ph, ³J 7.1 Гц), 2.67 т. д (2H, пиперидин, C^2,6H_ax, ²J 12.0, ³J_2,6ax-3,5ax 12.0, ³J_2,6ax-3,5eq 2.7 Гц), 2.88 д. т (1H, C^1′H_a, ²J 12.5, ³J 6.7 Гц), 2.91 д. т (1H, C^1′H_b, ²J 12.5, ³J 6.7 Гц), 3.12 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.0, ³J 4.0 Гц), 3.35 д. т. д (1H, С^3′H_a, ²J 13.0, ³J_3′-2′ 6.7, ³J_3′-NH 6.0 Гц), 3.40 д. т. д (1H, С^3′H_b, ²J 13.0, ³J_3′-2′ 6.7, ³J_3′-NH 6.0 Гц), 3.74 д. т (2H, пиперидин, C^2,6H_eq ²J 12.1, ³J_2,6eq-3,5eq 1.9 Гц), 4.58 c (1H, C²⁹H_a), 4.72 c (1H, C²⁹H_b), 6.05 т (1H, NH, ³J 5.8 Гц), 7.12 д (2H, Ph, C^2,6H, ³J 7.2 Гц), 7.19 т (1H, Ph, C⁴H, ³J 7.2 Гц), 7.26 т (2H, Ph, C^3,5H, ³J 7.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.53 (C²⁷), 15.95 (С²⁵), 16.05 (С²⁶), 19.46 (C³⁰), 19.63 (C⁶), 21.02 (С²⁴), 21.48 (C¹¹), 23.77 (C^2′), 25.61 (C¹²), 26.61 (С²³), 29.46 (C¹⁵), 30.85 (C²¹), 31.80 (пиперидин, C^3,5), 33.54 (C²²), 33.71 (C⁷), 34.13 (C²), 36.91 (C¹⁰), 37.54 (пиперидин, C⁴), 37.66 (C^3′), 37.75 (C¹³), 38.38 (C¹⁶), 39.62 (C¹), 40.70 (C⁸), 42.52 (C¹⁴), 42.74 (CH₂Ph), 46.04 (пиперидин, С^2*), 46.08 (пиперидин, C^6*), 46.64 (C¹⁹), 46.76 (C^1′), 47.31 (C⁴), 49.99 (C⁹), 50.03 (C¹⁸), 54.99 (C⁵), 55.66 (C¹⁷), 109.48 (C²⁹), 126.14 (Ph, C⁴), 128.34 (Ph, C^3,5), 129.02 (Ph, C^2,6), 139.65 (Ph, C¹), 150.73 (C²⁰), 176.60 (C²⁸), 218.07 (C³). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 733.4956 [M + H]⁺ (вычислено для C₄₅H₆₈N₂O₄S: 733.4973 [M + H]⁺).

N-[3-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)пропил]-3-оксолуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (13г). Выход 65% (элюент – гексан–этилацетат, 5:1, 1:1), т. пл. 140–142°C. [α]_D²⁰ 15.7° (с = 0.37, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.90 c (3H, C²⁵H₃), 0.95 c (3H, C²⁷H₃), 0.96 c (3H, C²⁶H₃), 0.99 с (3Н, С²⁴Н₃), 1.00 м (1H, C¹²H_a), 1.04 с (3H, C²³H₃), 1.18 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.2, ³J 2.6 Гц), 1.29 м (2H, С⁵H, С¹¹H_a), 1.36 м (3H, C^1,21H_a, C⁹H), 1.37 м (1H, C⁷H_a), 1.40 м (1H, C⁷H_b), 1.42 м (5H, C⁶H₂, C¹⁶H_a, C^11,15H_b), 1.55 т (2H, C²²H_a, C¹⁸H, ³J 11.0 Гц), 1.66 c (3H, C³⁰H₃), 1.71 м (1H, C¹²H_b), 1.72 м (1H, C¹⁶H_b), 1.88 м (1H, C¹H_b), 1.89 м (1H, C²¹H_b), 1.92 м (1H, C²²H_b), 2.03 м (2H, C^2′H₂), 2.36 с (3H, пиперазин, NCH₃), 2.38 м (1H, C²H_a), 2.46 м (1H, C²H_b), 2.48 м (1H, C¹³H), 2.55 уш. с (4H, пиперазин, C^3,5H), 2.91 д. т (1H, C^1′H_a, ²J 13.1, ³J 6.8 Гц), 2.95 д. т (1H, С^1′H_b, ²J 13.0, ³J 6.8 Гц), 3.09 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.0, ³J 3.9 Гц), 3.34 уш. с, (4H, пиперазин, C^2,6H₂), 3.34–3.44 м (2H, C^3′H₂), 4.58 c (1H, C²⁹H_a), 4.72 c (1H, C²⁹H_b), 6.00 т (1H, NH, ³J 5.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.52 (C²⁷), 15.94 (С²⁵), 16.07 (C²⁶), 19.47 (C³⁰), 19.64 (C⁶), 21.02 (С²⁴), 21.47 (C¹¹), 23.70 (C^2′), 25.60 (C¹²), 26.63 (С²³), 29.47 (C¹⁵), 30.83 (C²¹), 33.58 (C²²), 33.71 (C⁷), 34.14 (C²), 36.91 (C¹⁰), 37.61 (C^3′), 37.75 (C¹³), 38.37 (C¹⁶), 39.61 (C¹), 40.69 (C⁸), 42.51 (C¹⁴), 45.28 (пиперазин, С^2,6), 45.62 (пиперазин, NCH₃), 46.62 (C¹⁹), 46.75 (C^1′), 47.31 (C⁴), 49.98 (C⁹), 50.04 (C¹⁸), 54.39 (пиперазин, С^3,5), 54.99 (C⁵), 55.66 (C¹⁷), 109.48 (C²⁹), 150.72 (C²⁰), 176.57 (C²⁸), 218.07 (C³). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 658.4623 [M + H]⁺ (вычислено для C₃₈H₆₄N₃O₄S: 658.4612 [M + H]⁺).

Получение соединений 14а, б, 15а, б (общая методика). Cуспензию 0.168 ммоль соответствующего сульфонамида бетулоновой кислоты 12а, б, 13а, в и 0.336 ммоль NaBH₄ в 10 мл этанола перемешивали 20 мин, затем добавляли 20 мл воды и экстрагировали CH₂Cl₂. Экстракт промывали раствором NaCl, органический слой отделяли, сушили Na₂SO₄, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на SiO₂.

N-[2-(N,N-Дибутилсульфамоил)этил]-3β-гидроксилуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (14а). Выход 91% (элюент – гексан, гексан–этилацетат, 3:1, 1:1), аморфное вещество, [α]_D²⁰ –1.5° (c = 0.61, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.67 д (1H, C⁵H, ³J 9.8 Гц), 0.73 c (3H, C²⁵H₃), 0.79 c (3H, C²⁶H₃), 0.87 м (1H, C¹H_a), 0.91 т (6H, 2Bu, C⁴H₃, ³J 7.2 Гц), 0.92 c (3H, C²⁷H₃), 0.94 с (3Н, С²⁴Н₃), 0.95 с (3H, C²³H₃), 0.96 м (1H, С¹²H_a), 1.17 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.0, ³J 2.4 Гц), 1.21 м (1H, C¹¹H_a), 1.24 м (1H, C⁹H), 1.34 м (2H, C⁷H₂), 1.35 м (6H, C^6,21H_a, 2Bu, C³H₂), 1.40 м (2H, C¹¹H_b, C¹⁶H_a), 1.41 м (1H, C¹⁵H_b), 1.48 м (1H, C⁶H_b), 1.52 м (1H, C²²H_a), 1.54 м (5H, C¹⁸H, 2Bu, C²H₂), 1.56 м (2H, C²H₂), 1.64 м (1H, C¹²H_b), 1.65 м (1H, C¹H_b), 1.66 c (3H, C³⁰H₃), 1.78 д. д (1H, C¹⁶H_b, ²J 12.2, ³J 7.8 Гц), 1.89 м (1H, C²¹H_b), 1.98 д. т (1H, C²²H_b, ²J 13.2, ³J 2.6 Гц), 2.42 т. д (1H, С¹³H, ³J 11.7, ³J 3.4 Гц), 3.01 м (2H, СH₂SO₂), 3.08 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.0, ³J 4.4 Гц), 3.14 м (1H, С³H), 3.15 т (4H, 2Bu, С¹H₂, ³J 7.2 Гц), 3.67 м (1H, NHСH_a), 3.74 м (1H, NHСH_b), 4.57 c (1H, C²⁹H_a), 4.72 c (1H, C²⁹H_b), 6.48 т (1H, NH, ³J 5.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 13.69 (Bu, C⁴), 14.61 (C²⁷), 15.36 (С²⁵), 16.11 (C²⁶), 16.19 (С²⁴), 18.25 (C⁶), 19.44 (C³⁰), 19.92 (Bu, C³), 20.93 (C¹¹), 25.60 (C¹²), 27.40 (C²), 27.98 (С²³), 29.41 (C¹⁵), 30.86 (C²¹), 30.88 (Bu, C²), 33.38 (NHСH₂), 33.74 (C²²), 34.39 (C⁷), 37.20 (C¹⁰), 37.73 (C¹³), 38.12 (C¹⁶), 38.72 (C¹), 38.84 (C⁴), 40.77 (C⁸), 42.44 (C¹⁴), 46.71 (C¹⁹), 47.31 (Bu, C¹), 50.00 (C¹⁸), 50.61 (C⁹), 51.16 (СH₂SO₂), 55.36 (C⁵), 55.72 (C¹⁷), 78.89 (С³), 109.35 (C²⁹), 150.86 (C²⁰), 176.48 (C²⁸). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 675.5136 [M + H]⁺ (вычислено для C₄₀H₇₁N₂O₄S: 675.5129 [M + H]⁺).

N-[2-(4-Бензилпиперидин-1-илсульфонил)этил]-3β-гидроксилуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (14б). Выход 87% (элюент – гексан, гексан–этилацетат, 1:1), аморфное вещество, [α]_D²⁰ –5° (с = 0.15, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.67 д (1H, C⁵H, ³J 10.0 Гц), 0.75 c (3H, C²⁵H₃), 0.80 c (3H, C²⁶H₃), 0.91 c (4H, C²⁴H₃, С¹H_a), 0.96 с (6Н, С^23,27Н₃), 1.01 м (1H, C¹²H_a), 1.17 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.4, ³J 2.8 Гц), 1.28 м (2H, C⁹H,C¹¹H_a), 1.39 м (1H, C⁶H_a), 1.41 м (1H, C²¹H_a), 1.43 м (2H, C¹¹H_b, C¹⁶H_a), 1.45 м (1H, C¹⁵H_b), 1.46 м (2H, C⁷H₂), 1.51 м (1H, C⁶H_b), 1.55 м (1H, C²²H_a), 1.56 м (2H, C²H₂), 1.59 м (1H, C¹⁸H), 1.67 c (3H, C³⁰H₃), 1.68 м (1H, пиперидин, C⁴H), 1.69 м (1H, C¹H_b), 1.72 м (1H, C¹²H_b), 1.78 д. д (1H, C¹⁶H_b, ²J 12.2, ³J 7.4 Гц), 1.93 м (1H, С²¹H_b), 1.98 д. т. (1H, C²²H_b, ²J 13.5, ³J 2.8 Гц), 2.41 т. д (1H, С¹³H, ³J 11.6, ³J 3.3 Гц), 2.57 д (2H, CH₂Ph, ³J 7.1 Гц), 2.69 т (2H, пиперидин, C^2,6H_ax, ²J 12.0, ³J_2,6ax-3,5ax 12.0 Гц), 3.01 м (2H, CH₂SO₂), 3.08 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.3, ³J 4.5 Гц), 3.18 д. д (1H, C³H, ³J_3ax-2ax 11.3, ³J_3ax-2eq 4.7 Гц), 3.72 м (2H, NHCH₂), 3.76 д (2H, пиперидин, C^2,6H_eq, ²J 12.0 Гц), 4.59 c (1H, C²⁹H_a), 4.73 c (1H, C²⁹H_b), 6.42 т (1H, NH, ³J 5.6 Гц), 7.13 д (2H, Ph, C^2,6H, ³J 7.3 Гц), 7.21 т (1H, Ph, С⁴H, ³J 7.3 Гц), 7.23 т (2H, Ph, С^3,5H, ³J 7.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.64 (C²⁷), 15.39 (С²⁵), 16.15 (C²⁶), 16.23 (С²⁴), 18.29 (C⁶), 19.43 (C³⁰), 20.95 (C¹¹), 25.59 (C¹²), 27.41 (C²), 28.00 (С²³), 29.44 (C¹⁵), 30.83 (C²¹), 31.72 (пиперидин, C^3,5), 33.42 (C²²), 33.51 (NHCH₂), 34.40 (C⁷), 37.21 (C¹⁰), 37.51 (пиперидин, C⁴), 37.76 (C¹³), 38.13 (C¹⁶), 38.72 (C¹), 38.87 (C⁴), 40.78 (C⁸), 42.47 (C¹⁴), 42.72 (CH₂Ph), 46.06 (пиперидин, C^2,6), 46.75 (C¹⁹), 48.68 (CH₂SO₂), 49.97 (C¹⁸), 50.61 (C⁹), 55.36 (C⁵), 55.75 (C¹⁷), 78.96 (С³), 109.46 (C²⁹), 126.19 (Ph, C⁴), 128.38 (Ph, C^3,5), 129.06 (Ph, C^2,6), 139.62 (Ph, C¹), 150.84 (C²⁰), 176.59 (C²⁸). Масс-спектр (APCI-MS) m/z: 721.6 [M + H]⁺.

N-[3-(Пирролидин-1-илсульфонил)пропил]-3β-гидроксилуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (15а). Выход 85% (элюент – гексан, гексан–этилацетат, 2:1, 1:1, 1:2), т. пл. 122–124°С, [α]_D²⁰ –2.0° (c = 0.5, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.65 д (1H, C⁵H, ³J 9.6 Гц), 0.72 с (3Н, C²⁴Н₃), 0.78 c (3H, C²⁵H₃), 0.87 м (1H, C¹H_a), 0.90 c (3H, C²⁶H₃), 0.93 с (3H, C²³H₃), 0.94 c (3H, C²⁷H₃), 0.98 м (1H, C¹²H_a), 1.13 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.2, ³J 2.5 Гц), 1.22 м (1H, C¹¹H_a), 1.24 м (1H, C⁹H), 1.34 м (3H, 2H, C⁷H₂, C²¹H_a), 1.35 м (1H, C⁶H_a), 1.41 м (2H, C¹¹H_b, C¹⁶H_a), 1.42 м (1H, C¹⁵H_b), 1.48 м (1H, C⁶H_b), 1.53 м (2H, C¹⁸H, С²²H_a), 1.55 м (2H, C²H₂), 1.64 м (1H, С¹H_b), 1.65 c (4H, C³⁰H₃, С¹²H_b), 1.72 д. д (1H, С¹⁶H_b, ²J 12.3, ³J 7.5 Гц), 1.89 м (1H, С²¹H_b), 1.91 т (4H, пирролидин, C^3,4H₂, ³J 6.7 Гц), 1.93 м (1H, С²²H_b), 2.02 м (2H, C^2′H₂), 2.44 т. д (1H, C¹³H, ³J 12.0, ³J 3.5 Гц), 2.94 д. т (1H, C^1′H_a, ²J 13.9, ³J 7.2 Гц), 2.97 д. т (1H, C^1′H_b, ²J 13.9, ³J 7.2 Гц), 3.07 т. д (1H, C¹⁹H, ³J 11.2, ³J 4.2 Гц), 3.15 д. д (1H, C³H, ³J_3ax-2ax 11.2, ³J_3ax-2eq 4.9 Гц), 3.31 т (4H, пирролидин, C^2,5H₂, ³J 6.7 Гц), 3.20–3.42 м (2H, С^3′H₂), 4.56 c (1H, C²⁹H_a), 4.69 c (1H, C²⁹H_b), 6.04 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.61 (C²⁷), 15.37 (С²⁵), 16.13 (С²⁶), 16.20 (С²⁴), 18.20 (C⁶), 19.45 (C³⁰), 20.94 (C¹¹), 23.87 (C^2′), 25.60 (C¹²), 25.83 (пирролидин, C^3,4), 27.39 (C²), 27.98 (С²³), 29.49 (C¹⁵), 30.87 (C²¹), 33.58 (C²²), 34.42 (C⁷), 37.20 (C¹⁰), 37.65 (C^3′), 37.68 (C¹³), 38.39 (C¹⁶), 38.73 (C¹), 38.84 (C⁴), 40.75 (C⁸), 42.46 (C¹⁴), 46.67 (C¹⁹), 46.77 (C^1′), 47.71 (пирролидин, С^2,5), 50.10 (C¹⁸), 50.62 (C⁹), 55.39 (C⁵), 55.69 (C¹⁷), 78.89 (C³). 109.38 (C²⁹), 150.82 (C²⁰), 176.64 (C²⁸), Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃), δ_N, м. д.: 106.12 [C(O)NH]. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 631.4522 [M + H]⁺ (вычислено C₃₇H₆₃N₂O₄S: 631.4503 [M + H]⁺).

N-[3-(4-Бензилпиперидин-1-илсульфонил)пропил]-3β-гидроксилуп-20(29)-ен-17β-карбоксамид (15б). Выход 43% (элюент – гексан–этилацетат, 5:1), т. пл. 118–119°C, [α]_D²⁰ –3.0° (c = 1.12, CH₂Cl₂). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃), δ, м. д.: 0.67 д (1H, H⁵, ³J 9.6 Гц ), 0.75 c (3H, C²⁵H₃), 0.80 c (3H, C²⁶H₃), 0.90 м (1H, C¹H_a), 0.92 с (3Н, С²⁴Н₃), 0.96 c (6H, C^23,27H₃), 0.98 м (1H, С¹²H_a), 1.15 д. т (1H, C¹⁵H_a, ²J 13.2, ³J 2.3 Гц), 1.25 м (1H, C¹¹H_a), 1.27 м (1H, C⁹H), 1.32 м (2H, пиперидин, C^3,5H_ax), 1.34 м (2H, C⁷H₂), 1.37 м (2H, C^6,21H_a), 1.41 м (1H, C¹¹H_b), 1.42 м (1H, C¹⁶H_a), 1.43 м (1H, C¹⁵H_b), 1.49 м (1H, C⁶H_b), 1.55 м (1H, C²²H_a), 1.56 т (1H, C¹⁸H, ³J 11.4 Гц), 1.58 м (2H, C²H₂), 1.65 м (1H, пиперидин, С⁴H_ax), 1.66 м (1H, C¹H_b), 1.67 c (3H, C³⁰H₃), 1.68 м (1H, С¹²H_b), 1.71 м (2H, пиперидин, С^3,5H_eq), 1.72 м (1H, С¹⁶H_b), 1.92 м (1H, С²¹H_b), 1.93 м (1H, С²²H_b), 2.02 м (2H, C^2′H₂), 2.45 т. д (1H, C¹³H, ³J 11.5, ³J 3.4 Гц), 2.56 д (2H, CH₂Ph, ³J 7.1 Гц), 2.67 т. д (2H, пиперидин, C^2,6H_ax, ²J 12.2, ³J_2,6ax-3,5ax 12.2, ³J_2,6ax-3,5eq 2.5 Гц), 2.87 д. т (1H, C^1′H_a, ²J 13.2, ³J 6.9 Гц), 2.91 д. т (1H, C^1′H_b, ²J 13.2, ³J 6.9 Гц), 3.09 т. д. (1H, C¹⁹H, ³J 11.2, ³J 4.1 Гц), 3.17 д. д (1H, C³H, ³J_3ax-2ax 11.3, ³J_3ax-2eq 4.8 Гц), 3.35 д. т. д (1H, С^3′H_a, ²J 13.2, ³J_3′-2′ 6.8, ³J_3′-NH 5.8 Гц), 3.42 д. т. д (1H, С^3′H_b, ²J 13.2, ³J_3′-2′ 6.8, ³J_3′-NH 5.8 Гц), 3.75 д. т (2H, пиперидин, C^2,6H_eq ²J 12.2, ³J_2,6eq-3,5eq 2.0, ³J_2,6eq-3,5ax 2.0 Гц), 4.59 c (1H, C²⁹H_a), 4.73 c (1H, C²⁹H_b), 5.93 т (1H, NH, ³J 5.8 Гц), 7.13 д (2H, Ph, C^2,6H, ³J 7.2 Гц), 7.20 т (1H, Ph, C⁴H, ³J 7.2 Гц), 7.27 т (2H, Ph, C^3,5H, ³J 7.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (СDСl₃), δ_C, м. д.: 14.67 (C²⁷), 15.41 (С²⁵), 16.18 (С²⁶), 16.32 (С²⁴), 18.33 (C⁶), 19.50 (C³⁰), 20.99 (C¹¹), 23.81 (C^2′), 25.65 (C¹²), 27.46 (C²), 28.02 (С²³), 29.55 (C¹⁵), 30.92 (C²¹), 31.86 (пиперидин, C^3,5), 33.69 (C²²), 34.47 (C⁷), 37.26 (C¹⁰), 37.69 (C^3′), 37.61 (пиперидин, C⁴), 37.78 (C¹³), 38.45 (C¹⁶), 38.77 (C¹), 38.90 (C⁴), 40.80 (C⁸), 42.53 (C¹⁴), 42.80 (CH₂Ph), 46.09 (пиперидин, С^2*), 46.14 (пиперидин, C^6*), 46.74 (C^1′), 46.76 (C¹⁹), 50.14 (C¹⁸), 55.43 (C⁵), 50.68 (C⁹), 55.77 (C¹⁷), 79.01 (C³). 109.48 (C²⁹), 126.19 (Ph, C⁴), 128.39 (Ph, C^3,5), 129.08 (Ph, C^2,6), 139.72 (Ph, C¹), 150.84 (C²⁰), 176.65 (C²⁸). Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃), δ_N, м. д.: 105.04 [C(O)NH]. Масс-спектр (APCI-MS), m/z: 735.5 [M + H]⁺. Сигналы в спектрах ЯМР ¹³С, отмеченные звездочкой, можно поменять местами.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22-43-08002) с использованием оборудования Центра коллективного пользования «Химия» Уфимского института химии Уфимского федерального центра РАН.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы для этой статьи доступны по doi 10.31857/S0044460X24060063 для авторизированных пользователей.

About the authors

N. G. Komissarova

Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: ngkom@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0002-7571-1232
Russian Federation, Ufa

A. V. Orlov

Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences

Email: ngkom@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6145-3343
Russian Federation, Ufa

L. V. Spirikhin

Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences

Email: ngkom@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0002-3163-882X
Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files