Derivatives of (–)-Cytisine with Thiourea Fragment. Synthesis and Antiviral Activity

封面

如何引用文章

全文:

详细

New derivatives of the quinolizidine alkaloid, (–)-cytisine, with a substituted 2-pyridone ring and a thiourea moiety in the bispidin fragment of the molecule were synthesized. The ability of the synthesized cytisine-containing thioureas to inhibit the reproduction of human parainfluenza virus type 3 was assessed. It was found that the derivatives obtained by the reaction of benzoyl or phenyl isothiocyanate with (–)-cytisine, as well as its 9-bromo or 9,11-derivative, effectively suppress the reproduction of human parainfluenza virus type 3 (their selectivity indices are 56, 58 and 95, respectively), which confirms the promise of the chosen approach to synthetic modifications of the alkaloid (–)-cytisine in order to obtain effective antiviral agents on its basis.

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Согласно статистике, вирусные инфекции дыхательных путей, вызываемые более чем 200 известными респираторными вирусами, относящимися к семействам Adenoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae и Coronaviridae [1], являются наиболее распространенными сезонными заболеваниями. Одно из этих семейств – Paramyxoviridae, включает опасные вирусы парагриппа человека (HPIVs), вызывающие у пациентов заболевания, осложняющиеся ларинготрахеобронхитом и пневмонией [2, 3], наиболее тяжело протекающие у детей дошкольного возраста [2, 4]. Поскольку прямая химиотерапия инфекций, вызванных HPIVs, отсутствует, попытки применения для этой цели известных противовирусных средств предпринимаются регулярно, однако, и рибавирин (противовирусный препарат широкого спектра действия), и занамивир (противогриппозный препарат) оказались активными только in vitro [1, 5]. В свете этих обстоятельств поиск новых противовирусных агентов, активных в отношении HPIVs, остается одной из актуальных задач глобального здравоохранения.

С другой стороны, известно, что спектр биологической активности производных тиомочевины более, чем широк (в первую очередь, за счет их способности участвовать в регуляции наиболее важных функции человеческого организма), что является причиной непрекращающегося интенсивного поиска новых противовирусных средств на основе этого класса органических соединений. Так, среди органических производных тиомочевины в течение последних нескольких десятилетий были обнаружены ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (HIVs, Retroviridae) [6–9], ингибиторы репродукции вируса гепатита С (HCV, Hepandoviridae) [10], герпеса (HSV, Herpesviridae) [11, 12], вируса Коксаки, энтеровируса ECHO, риновируса HRV (Picornaviridae) [13, 14], вируса лихорадки Западного Нила (Flaviviridae) [15], арбовируса Чикунгунья (Togaviridae) [16], вируса осповакцины (Poxviridae) [17], вируса энцефалита Ла-Кросс (Bunyaviridae) [18], а также гриппа A(H1N1) (Orthomyxoviridae) [19, 20]. Кроме того, результаты наших собственных исследований показали, что производные хинолизидинового алкалоида (–)-цитизина также обладают выраженной противовирусной активностью [21–24].

Поэтому целью настоящей работы является синтез новых производных (–)-цитизина, содержащих фрагменты замещенных тиомочевин, с параллельной оценкой их способности ингибировать репродукцию вируса парагриппа 3 типа (HPIV3) in vitro.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Хинолизидиновый алкалоид – (–)-цитизин 1 (вторичный метаболит растений семейства Fabaceae [25]) – использован в качестве исходного соединения, 3-N-замещенные производные алкалоида 1 (аллилцитизин 2, бензилцитизин 3 и 9-нитро-, 9-бром-, 9,11-дибром- и 11-хлорпроизводные 4–7) синтезированы согласно методикам, описанным в работах [26–28]. Тиомочевины 8–11 получены в соответствии с работами [29–31]. Взаимодействие производных 4–7 с аллил- и фенилизотиоцианатом в кипящем бензоле позволило получить новые цитизинзамещенные мочевины 12–19 с выходами от 75 до 96% (схема 1). Контроль за ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), соединения выделены методом колоночной хроматографии на SiO2. Строение новых тиомочевин 12–19 установлено на основании данных элементного анализа, ЯМР и ИК спектроскопии.

 

Схема 1

 

Далее была проведена оценка цитотоксичности (микротетразолиевый тест, МТТ) и способности тиомочевин 8–19 подавлять репродукцию вируса парагриппа человека HPIV3. В качестве препарата сравнения использовали рибавирин (из-за широты его противовирусных свойств [32]); для каждого образца определены значения CC50, IC50 и рассчитаны индексы селективности SI (отношение CC50/IC50). Данные о цитотоксичности и противовирусной активности соединений 8–19 представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Активность соединений 8–19 в отношении вируса HPIV3

№

R1

R2

R3

HPIV3a

CC50, мкМб

IC50, мкМв

SIг

8

H

H

(CS)NH2

>2008

2008±168

1

9

H

H

(CS)NHAll

1076±93

80±10

14

10

H

H

(CS)NHPh

1046±98

523±61

2

11

H

H

(CS)NH(CO)Ph

1144±79

20±3

58

12

NO2

H

(CS)NHAll

512±48

509±42

1

13

NO2

H

(CS)NHPh

377±21

135±20

3

14

Br

H

(CS)NHAll

121±9

25±4

5

15

Br

H

(CS)NHPh

304±17

5±1

56

16

Br

Br

(CS)NHAll

355±27

314±24

1

17

Br

Br

(CS)NHPh

500

2.5

94

18

H

Cl

(CS)NHAll

192.4

170

1.1

19

H

Cl

(CS)NHPh

227

170

1.3

Рибавиринд

>2049

11±2

192

a Вирус парагриппа человека (HPIV) тип 3 (штамм HA1).

б CC50 – цитотоксическая концентрация, мкM.

в IC50 – 50%-ная ингибирующая концентрация, мкM.

г SI – индекс селективности, отношение CC50/IC50.

д Препарат сравнения.

 

Согласно полученным результатам, почти все соединения проявили низкую или умеренную цитотоксичность (их значения CC50 находятся в интервале от 304 до 2008 мкМ). Лишь тиокарбоксамиды 14, 18 и 19 (18 и 19 содержат в положении 11 атом хлора) продемонстрировали значения CC50, равные 121, 192 и 227 мкМ соответственно.

Установлено, что тиомочевины 9, 10 и 12, 13 (с нитрогруппами в положении 9 2-пиридонового ядра), а также 11-хлорпроизводные 18 и 19 не проявляют противовирусной активности (табл. 1). Выраженная способность ингибировать репродукцию вируса HPIV3 обнаружена у бензоилтиомочевины 11, 9-бромфенилтиомочевины 15 и 9,11-дибромфенилтиомочевины 17: их ингибирующие концентрации IC50 составляют 20, 5 и 2.5 мкМ; индексы селективности (SI) равны 58, 56 и 94 соответственно. В то же время, индекс селективности соединений 11, 15 и 17 несколько ниже, чем у препарата сравнения рибавирина (SI рибавирина составляет 192, табл. 1, схема 2).

 

Схема 2

 

Таким образом, среди протестированных соединений противовирусной активностью обладают производные с атомами брома в 2-пиридоновом ядре исходного (–)-цитизина и/или с бензоил- или фенилтиомочевинным фрагментом в биспидиновой части молекулы. Значение индекса селективности наиболее активного соединения 17, (1S,5R)-9,11-дибром-8-оксо-N-фенил-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамида, близко к 100.

ВЫВОДЫ

Синтезированы новые производные хинолизидинового алкалоида (–)-цитизина с тиомочевинными фрагментами. Проведена оценка их способности ингибировать репродукцию вируса парагриппа человека типа 3. Найдены три соединения – продукты взаимодействия (–)-цитизина с бензоилизотиоцианатом и 9-бром- и 9,11-дибромцитизина с фенилизотиоцианатом, которые проявили заметную противовирусную активность с индексами селективности 56, 58 и 94 соответственно. Показано, что комбинация электрофильного бромирования 2-пиридонового ядра (–)-цитизина с введением в биспидиновую часть молекулы фенил- (или бензоил-) тиомочевинного фрагмента приводит к проявлению противовирусных свойств, что может стать основой для дальнейшего поиска новых противовирусных агентов на основе производных хинолизидинового алкалоида (–)-цитизина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В качестве исходного материала использованы коммерчески доступные (–)-цитизин (CAS 485-35-8), аллилизотиоцианат (CAS 57-06-7) и фенилизотиоцианат (CAS 103-72-0). Физико-химические характеристики соединений 2–4, 6–9 и 10–13 соответствовали литературным данным [26–31].

Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах ALUGRAM®. Колоночная хроматография выполнена на силикагеле (0.05–0.1 мм) (MACHEREY-NAGEL, Germany). Температуры плавления определены на аппарате Boetius PHMK 05 VEB Wagetechnik Rapido (Radebeul). Оптическое вращение измерено на цифровом поляриметре PerkinElmer 341 LC с натриевой лампой (длина волны D-линии – 589 нм). Элементный анализ выполнен на CHNS анализаторе Euro 3000 (Hekatech). Спектры ЯМР 1Н, 15N и 13С записаны в дейтерированном ДМСО на импульсном спектрометре Bruker Avance III с рабочей частотой 500.13 (1H) и 125.47 МГц (13C).

(1R,5R)-N-Аллил-9-нитро-8-оксо-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (12). Смесь 9-нитроцитизина 4 (0.2 г, 0.85 ммоль) и аллилизотиоцианата (0.08 г, 0.85 ммоль) кипятили в бензоле (20 мл). После завершения реакции (контроль по ТСХ) реакционную смесь концентрировали, остаток хроматографировали на SiO2 (CHCl3:MeOH = 97:3). Выход 71% (0.20 г), [α]D20 –330.0 (ДМСО, с = 0.9), желтые кристаллы, т. пл. 207°С (MeOH), Rf 0.57 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3337, 3070, 2929, 1668, 1552, 1471, 1426, 1407, 1343, 1318, 1294, 1260, 1221, 1174, 1156, 1124, 1091, 1064, 1038, 1002, 918, 852, 778, 683, 626. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.95 д. т. т (1H, H12син, 2J 12.7, 3J12син-1 3.4, 3J12син-5 3.4, 4J12син-4эндо 1.7, 4J12син-2эндо 1.7), 2.03 д. т. д (1H, H12анти, 2J 12.7, 3J12анти-1 3.3, 3J12анти-5 3.3, 4J12анти-6эндо 1.3), 2.58 м (1H, H5), 3.17 д. д. д (1H, H4экзо, 2J 13.3, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.2), 3.30 д. д (1H, H2экзо, 2J 13.3, 3J2экзо-1 2.5), 3.38 м (1H, H1), 3.80 д. д. д (1H, H6экзо, 2J 15.8, 3J6экзо-5 6.5, 4J6экзо-4экзо 1.2), 3.90 д. д. т (1H, H1′A, 2J 15.8, 3J1′A-2′ 5.1, 4J1′A-3′цис 1.6, 4J1′A-3′транс 1.6), 4.10 д. д. т (1H, H1′B, 2J 15.8, 3J1′B-2′ 5.1, 4J1′B-3′цис 1.6, 4J1′B-3транс 1.6), 4.17 д. т (1H, H6эндо, 2J 15.8, 3J6эндо-5 1.0, 4J6эндо-12анти 1.0), 4.82 д. к (1H, H3′транс, 2J 1.6, 3J3транс-2′ 17.1, 4J3′транс-1′A 1.6, 4J3′транс-1′B 1.6), 4.88 д. д. т (1H, H2эндо, 2J 13.3, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 4.89 д. к (1H, H3′цис, 2J 1.6, 3J3′цис-2′ 10.6, 4J3′транс-1′A 1.6, 4J3′цис-1′B 1.6), 4.93 д. д. т (1H, H4эндо, 2J 13.3, 3J4эндо-5 3.3, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 5.64 д. д. т (1H, H2′, 3J2′-3′транс 17.1, 3J2′-3′цис 10.6, 3J2′-1′A 5.1, 3J2′-1′B 5.1), 6.44 д (1H, 3J11-10 8.2, H11), 8.36 д (1H, H10, 3J10-11 8.2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 24.9 (C12), 27.6 (C5), 35.7 (C1), 47.6 (C1′), 50.0 (C6), 52.8 (C4), 53.3 (C2), 104.5 (C11), 115.2 (C3′), 134.6 (C9), 135.3 (C2′), 138.1 (C10), 154.7 (C8), 159.2 (C11a), 182.4 (C=S). Спектр ЯМР 15N (ДМСО-d6), δN, м. д.: 111.1 (NH), 190.4 (N7), 368.3 (NO2). Найдено, %: C 53.87; H 5.44; N 16.75; S 9.58. C15H18N4O3S. Вычислено, %: C 53.88; H 5.43; N 16.76; S 9.59.

(1R,5S)-9-Нитро-8-оксо-N-фенил-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (13) получали аналогично из 9-нитроцитизина 4 (0.2 г, 0.85 ммоль) и фенилизотиоцианата (0.11 г, 0.85 ммоль). Продукт 13 выделен методом колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc). Выход 85% (0.27 г), [α]D20 –99.0 (ДМСО, с = 0.51), желтые кристаллы, т. пл. 184°С (EtOAc), Rf 0.6 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3268, 1668, 1553, 1524, 1501, 1464, 1456, 1446, 1426, 1407, 1386, 1377, 1361, 1346, 1339, 1332, 1315, 1298, 1259, 1229, 1222, 1157, 1104, 1038, 1002, 946, 920, 806, 792, 702, 611. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.97 д. т. т (1Н, H12син, 2J 12.7, 3J12син-1 3.4, 3J12син-5 3.4, 4J12син-4эндо 1.7, 4J12син-2эндо 1.7), 2.07 д. т. д (1Н, H12анти, 2J 12.7, 3J12анти-1 3.3, 3J12анти-5 3.3, 4J12анти-6эндо 1.3), 2.59 м (1Н, H5), 3.29 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.3, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.2), 3.39 м (1Н, H1), 3.43 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.1, 3J2экзо-1 2.5), 3.77 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.3, 3J6экзо-5 6.5, 4J6экзо-4экзо 1.2), 4.36 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.3, 3J6эндо-5 1.0, 4J6эндо-12анти 1.0), 4.87 д. д. т (1Н 2J 13.1, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7, Hэндо-2), 5.03 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.3, 3J4эндо-5 3.3, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 6.44 д (1Н, H11, 3J11-10 8.2), 6.91 д. д (2Н, H2′(6′), 3J2′(6′)-3′(5′) 8.5, 4J2′(6′)-4′ 1.3), 7.05 т. т (1Н, H4′, 3J4′-3′(5′) 7.4, 4J4′-2′(6′) 1.3), 7.18 д. д (2Н, H3′(5′), 3J3′(5′)-2′(6′) 8.5, 3J3′(5′)-4′ 7.4), 8.32 д (1Н, H10, 3J10-11 8.2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6) δС, м. д.: 25.0 (C12), 28.1 (C5), 36.0 (C1), 49.9 (C6), 53.5 (C4), 54.3 (C2), 104.7 (C11), 124.9 (C4′), 125.5 (C2′(6′)), 128.4 (C3′(5′)), 134.9 (C9), 137.9 (C10), 141.0 (C1′), 154.8 (C8), 158.9 (C11a), 182.7 (C=S). Найдено, %: С 58.38; Н 4.91; N 15.11; S 8.66. C18H18N4O3S. Вычислено, %: С 58.36; Н 4.90; N 15.13; S 8.65.

(1S,5R)-N-Аллил-9-бром-8-оксо-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (14) получали аналогично из 9-бромцитизина 5 (0.2 г, 0.74 ммоль) и аллилизотиоцианата (0.07 г, 0.74 ммоль). Продукт 14 выделен методом колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc). Выход 92% (0.25 г), [α]D20 –95.0 (CH3OН, с = 0.57), белые кристаллы, т. пл. 189–190°С (EtOAc), Rf 0.43 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3276, 1640, 1577, 1539, 1464, 1456, 1436, 1377, 1339, 1328, 1303, 1264, 1245, 1212, 1152, 1110, 1088, 959, 901, 879, 721, 609. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.89 м (1Н, H12син), 1.96 м (1Н, H12анти), 2.52 м (1Н, H5), 3.10 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.2, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.4), 3.19 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.4, 3J2экзо-1 2.3), 3.21 м (1Н, H1), 3.74 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.6, 3J6экзо-5 6.6, 4J6экзо-4экзо 1.4), 3.91 д. т. т (1Н, H1′A, 2J 15.9, 3J1′A-NH 5.3, 3J1′A-2′ 5.3, 4J1′A-3′цис 1.6, 4J1′A-3′транс 1.6), 4.08 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.6, 3J6эндо-5 1.1, 4J6эндо-12анти 1.1), 4.15 д. т. т (1Н, H1′B, 2J 15.9, 3J1′B-NH 5.3, 3J1′B-2′ 5.3, 4J1′B-3′цис 1.6, 4J1′B-3′транс 1.6), 4.79 д. д. т (1Н, H2эндо, 2J 13.4, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 4.82 д. к (1Н, H3′транс, 2J 1.6, 3J3′транс-2′ 17.1, 4J3′транс-1′A 1.6, 4J3′транс-1′B 1.6), 4.92 д. к (1Н, H3′цис, 2J 1.6, 3J3′цис-2′ 10.4, 4J3′транс-1′A 1.6, 4J3′цис-1′B 1.6), 4.96 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.2, 3J4эндо-5 3.2, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 5.66 д. д. т (1Н, H2′, 3J2′-3′транс 17.1, 3J2′-3′цис 10.4, 3J2′-1′A 5.1, 3J2′-1′B 5.1), 6.15 д (1Н, H11, 3J11-10 7.6), 7.77 т (1Н, NH, 3JNH-1′A 5.3, 3JNH-1′B 5.3), 7.80 д (1Н, H10, 3J10-11 7.6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 24.9 (C12), 27.3 (C5), 34.0 (C1), 47.3 (C1′), 49.5 (C6), 52.5 (C4), 53.4 (C2), 105.1 (C11), 110.8 (C9), 114.5 (C3′), 135.1 (C2′), 140.7 (C10), 149.5 (C11a), 158.1 (C8), 182.2 (C=S). Спектр 15N ЯМР (ДМСО-d6), δN, м. д.: 104.4 (N3), 111.7 (NH), 175.6 (N7). Найдено, %: С 48.90; Н 4.94; Br 21.73; N 11.40; S 8.69. C15H18BrN3OS. Вычислено, %: С 48.92; Н 4.93; Br 21.70; N 11.41; S 8.71.

(1S,5R)-9-Бром-8-оксо-N-фенил-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (15) получали аналогично из 9-бромцитизина 5 (0.2 г, 0.74 ммоль) и фенилизотиоцианата (0.1 г, 0.74 ммоль). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали бензолом (3×10 мл) и сушили. Выход 84% (0.25 г), [α]D20 –5.0 (ДМСО, с = 0.93), белые кристаллы, т. пл. 229°С (MeOH), Rf 0.5 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3209, 3032, 1639, 1597, 1575, 1534, 1497, 1462, 1410, 1377, 1352, 1326, 1302, 1261, 1150, 1102, 1087, 960, 942, 724, 610. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.94 м (1Н, H12син), 2.05 м (1Н, H12анти), 2.55 м (1Н, H5), 3.22 м (1Н, H1), 3.25 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.2, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.4), 3.35 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.4, 3J2экзо-1 2.3), 3.74 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.6, 3J6экзо-5 6.6, 4J6экзо-4экзо 1.4), 4.32 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.6, 3J6экзо-5 1.1, 4J6экзо-12анти 1.1), 4.81 д. д. т (1Н, H2эндо, 2J 13.4, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 5.11 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.2, 3J4эндо-5 3.2, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 6.13 д (1Н, H11, 3J11-10 7.6), 6.97 д (1Н, H2′(6′), 3J 7.7), 7.04 т (1Н, H4′, 3J 7.3), 7.20 д. д (1Н, H3″(5′), 3J 7.7, 3J 7.3), 7.75 д (1Н, H10, 3J10-11 7.6), 9.01 уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 25.3 (C12), 27.7 (C5), 34.7 (C1), 49.5 (C6), 53.3 (C2), 54.6 (C4), 105.2 (C11), 111.0 (C9), 124.2 (C4′), 125.1 (C2′(6′)), 127.8 (C3′(5′)), 140.6 (C10), 141.0 (C1′), 149.3 (C11a), 158.3 (C8), 182.9 (C=S). Спектр 15N ЯМР (ДМСО-d6), δN, м. д.: 127.2 (NH), 175.2 (N7). Найдено, %: С 53.45; Н 4.50; Br 19.79; N 10.340; S 7.91. C18H18BrN3OS. Вычислено, %: С 53.47; Н 4.49; Br 19.76; N 10.39; S 7.93.

(1R,5R)-N-Аллил-9,11-дибром-8-оксо-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (16) получали аналогично из 9,11-дибромцитизина 6 (0.2 г, 0.57 ммоль) и аллилизотиоцианата (0.056 г, 0.57 ммоль). Продукт 16 выделен методом колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc). Выход 91% (0.23 г), [α]D20 –78.0 (ДМСО, с = 1.04), аморфное вещество, Rf 0.56 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3250, 1635, 1568, 1540, 1518, 1457, 1411, 1400, 1377, 1357, 1334, 1327, 1303, 1263, 1241, 1213, 1144, 1097, 957, 856, 759, 738, 705, 658, 600. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.93 д. т. т (1Н, H12син, 2J 12.7, 3J12син-1 3.4, 3J12син-5 3.4, 4J12син-4эндо 1.7, 4J12син-2эндо 1.7), 2.06 д. т. д (1Н, H12анти, 2J 12.7, 3J12анти-1 3.3, 3J12анти-5 3.3, 4J12анти-эндо 1.3), 2.51 м (1Н, H5), 3.17 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.3, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.2), 3.18 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.2, 3J2экзо-2 2.5), 3.43 м (1Н, H1), 3.77 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.4, 3J6экзо-5 6.5, 4J6экзо-4экзо 1.2), 3.95 д. д. т (1Н, H1′A, 2J 15.8, 3J1′A-2′ 5.1, 4J1′A-3′цис 1.6, 4J1′A-3′транс 1.6), 4.08 д. д. т (1Н, H1′B, 2J 15.8, 3J1′B-2′ 5.1, 4J1′B-3′цис 1.6, 4J1′B-3′транс 1.6), 4.11 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.4, 3J6эндо-5 1.0, 4J6эндо-12анти 1.0), 4.75 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.3, 3J4эндо-5 3.3, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 4.84 д. к (1Н, H3′транс, 2J 1.6, 3J3транс-2′ 17.1, 4J3′транс-1′A 1.6, 4J3′транс-1′B 1.6), 4.94 д. к (1Н, H3′цис, 2J 1.6, 3J3′цис-2′ 10.6, 4J3′цис-1′A 1.6, 4J3′цис-1′B 1.6), 5.09 д. д. т (1Н, H2эндо, 2J 13.2, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 5.66 д. д. т (1Н, H2′, 3J2′-3′транс 17.1, 3J2′-3′цис 10.6, 3J2′-1′A 5.1, 3J2′-1′B 5.1), 8.07 с (1Н, H10). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 25.1 (C12), 27.2 (C5), 34.3 (C1), 47.1 (C1′), 50.8 (C6), 50.8 (C2), 51.6 (C4), 97.5 (C11), 111.7 (C9), 114.7 (C3′), 134.9 (C2′), 143.2 (C10), 146.3 (C11a), 157.6 (C8), 182.1 (C=S). Спектр 15N ЯМР (ДМСО-d6), δN, м. д.: 110.6 (NH), 177.5 (N7). Найдено, %: С 40.31; Н 3.82; Br 35.75; N 9.420; S 7.19. C15H17Br2N3OS. Вычислено, %: С 40.29; Н 3.83; Br 35.74; N 9.40; S 7.17.

(1S,5R)-9,11-Дибром-8-оксо-N-фенил-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (17) получали аналогично из 9,11-дибромцитизина 6 (0.2 г, 0.57 ммоль) и фенилизотиоцианата (0.076 г, 0.57 ммоль. Продукт 17 выделен методом колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc). Выход 98% (0.27 г), [α]D20 –87.0 (ДМСО, с = 1.12), аморфное вещество, Rf 0.55 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3292, 2940, 1643, 1596, 1546, 1518, 1406, 1320, 1260, 1225, 1181, 1143, 1112, 1069, 1032, 913, 848, 800, 734, 701, 665, 536. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.98 д. т. т (1Н, H12син, 2J 12.9, 3J12син-1 3.4, 3J12син-5 3.4, 4J12син-4эндо 1.7, 4J12син-4эндо 1.7), 2.13 д. т. д (1Н, H12анти, 2J 12.9, 3J12анти-1 3.1, 3J12анти-5 3.1, 4J12анти-6эндо 1.0), 2.55 м (1Н, H5), 3.33 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.0, 3J4экзо-5 2.3, 4J4экзо-6экзо 1.0), 3.35 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.2, 3J2экзо-1 2.3), 3.48 м (1Н, H1), 3.76 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.5, 3J6экзо-5 6.6, 4J6экзо-4экзо 1.0), 4.33 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.5, 3J6эндо-5 1.1, 4J6эндо-12анти 1.1), 4.94 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.0, 3J4эндо-5 3.2, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 5.06 д. д. т (1Н, H2эндо, 2J 13.2, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 6.92 д. д (2Н, H2′(6′), 3J2′(6′)-3′(5′) 8.7, 4J2′(6′)-4′ 1.3), 7.08 т. т (1Н, H4′, 3J4′-3′(5′) 7.1, 4J4′-2′(6′) 1.3), 7.23 д. д (2Н, H3′(5′), 3J3′(5′)-2′(6′) 8.7, 3J3′(5′)-4′ 7.1), 8.07 с (1Н, H10). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 25.2 (C12), 27.6 (C5), 34.7 (C1), 50.7 (C6), 51.4 (C2), 52.6 (C4), 97.9 (C11), 111.9 (C9), 124.3 (C4′), 124.8 (C2′(6′)), 128.0 (C3′(5′)), 140.7 (C1′), 143.2 (C10), 145.9 (C11a), 157.8 (C8), 182.3 (C=S). Спектр 15N ЯМР (ДМСО-d6), δN, м. д.: 126.7 (NH). Найдено, %: С 44.73; Н 3.57; Br 33.09; N 8.72; S 6.60. C18H17Br2N3OS. Вычислено, %: С 44.74; Н 3.55; Br 33.07; N 8.70; S 6.63.

(1S,5R)-N-Аллил-11-хлор-8-оксо-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (18) получали аналогично из 11-хлороцитизина 7 (0.2 г, 0.78 ммоль) и аллилизотиоцианата (0.05 г, 0.78 ммоль). Продукт 18 выделен методом колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc). Выход 75% (0.21 г), [α]D20 –142.0 (ДМСО, с = 0.29), аморфное вещество, Rf 0.57 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3316, 1650, 1569, 1544, 1524, 1461, 1401, 1377, 1340, 1325, 1308, 1262, 1244, 1186, 1167, 1149, 1114, 1085, 1030, 990, 968, 922, 827, 722, 692, 640, 557. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.92 д. т. т (1Н, H12син, 2J 13.2, 3J12син-1 3.4, 3J12син-5 3.4, 4J12син-4эндо 1.7, 4J12син-4эндо 1.7), 2.07 д. т. д (1Н, H12анти, 2J 13.2, 3J12анти-1 3.1, 3J12анти-5 3.1, 4J12анти-6эндо 1.0), 2.55 м (1Н, H5), 3.18 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.2, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.2), 3.20 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.0, 3J2экзо-1 2.5), 3.49 м (1Н, H1), 3.77 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.7, 3J6экзо-5 6.5, 4J6экзо-4экзо 1.2), 3.95 д. т. т (1Н, H1′A, 2J 16.0, 3J1′A-2′ 5.5, 4J1′A-3′цис 1.6, 4J1′A-3транс 1.6), 4.08 д. д. т (1Н, H1′B, 2J 16.0, 3J1′B-2′ 5.5, 4J1′B-3′цис 1.6, 4J1′B-3′транс 1.6), 4.13 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.7, 3J6эндо-5 1.0, 4J6эндо-12анти 1.0), 4.78 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.2, 3J4эндо-5 2.7, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 4.83 д. к (1Н, H3′транс, 2J 1.6, 3J3′транс-2′ 17.1, 4J3′транс-1′A 1.6, 4J3′транс-1′B 1.6), 4.94 д. к (1Н, H3′цис, 2J 1.6, 3J3′цис-2′ 10.6, 4J3′цис-1′A 1.6, 4J3′цис-1′B 1.6), 5.05 д. д. т (1Н, H2эндо, 2J 13.0, 3J2эндо-1 2.7, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 5.66 д. д. т (1Н, H2′, 3J2′-3′транс 17.1, 3J2′-3′цис 10.6, 3J2′-1′A 5.5, 3J2′-1′B 5.5), 7.89 с (1Н, H10). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 24.9 (C12), 27.0 (C5), 31.9 (C1), 47.1 (C1′), 50.4 (C6), 50.8 (C2), 51.6 (C4), 108.7 (C11), 114.6 (C3′), 121.1 (C9), 134.9 (C2′), 137.6 (C10), 144.6 (C11a), 157.3 (C8), 182.0 (C=S). Найдено, %: С 55.64; Н 5.59; Cl 10.98; N 12.97; S 9.92. C15H18ClN3OS. Вычислено %: С 55.63; Н 5.60; Cl 10.95; N 12.98; S 9.90.

(1R)-11-Хлор-8-оксо-N-фенил-1,5,6,8-тетрагидро-2H-1,5-метанопиридо[1,2-a][1, 5]диазоцин-3(4H)-карботиоамид (19) получали аналогично из 11-хлорцитизина 7 (0.2 г, 0.78 ммоль) и фенилизотиоцианата (0.1 г, 0.78 ммоль). Продукт 19 выделен методом колоночной хроматографии на SiO2 (EtOAc). Выход 82% (0.26 г), [α]D20 –178.0 (ДМСО, с = 0.92), аморфное вещество, Rf 0.6 (ацетон). ИК спектр (пленка), ν, см–1: 3209, 3029, 1636, 1596, 1573, 1524, 1496, 1456, 1412, 1363, 1326, 1243, 1229, 1201, 1171, 1150, 1111, 1096, 1066, 1028, 1004, 947, 892, 863, 795, 770, 721, 605, 543, 440, 419. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1.97 д. т. т (1Н, H12син, 2J 12.7, 3J12син-1 3.4, 3J12син-5 3.4, 4J12син-4эндо 1.7, 4J12син-2эндо 1.7), 2.14 д. т. д (1Н, H12анти, 2J 12.7, 3J12анти-1 3.3, 3J12анти-5 3.3, 4J12анти-6эндо 1.3), 2.57 м (1Н, H5), 3.34 д. д. д (1Н, H4экзо, 2J 13.3, 3J4экзо-5 2.1, 4J4экзо-6экзо 1.2), 3.36 д. д (1Н, H2экзо, 2J 13.5, 3J2экзо-1 2.5), 2.57 м (1Н, H5), 3.76 д. д. д (1Н, H6экзо, 2J 15.7, 3J6экзо-5 6.5, 4J6экзо-4экзо 1.2), 4.34 д. т (1Н, H6эндо, 2J 15.7, 3J6эндо-5 1.0, 4J6эндо-12анти 1.0), 4.95 д. д. т (1Н, H4эндо, 2J 13.3, 3J4эндо-5 3.3, 4J4эндо-2эндо 1.7, 4J4эндо-12син 1.7), 5.04 д. д. т (1Н, H2эндо, 2J 13.5, 3J2эндо-1 3.1, 4J2эндо-4эндо 1.7, 4J2эндо-12син 1.7), 6.93 д (2Н, H2′, 3J2′-3′ 8.2), 7.08 т (1Н, H4′, 3J4′-3′ 7.3), 7.23 д. д (2Н, H3′, 3J3′-2′ 8.2, 3J3′-4′ 7.5). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δС, м. д.: 25.0 (C12), 27.5 (C5), 32.2 (C1), 50.3 (C6), 51.4 (C2), 52.6 (C4), 108.9 (C11), 121.3 (C9), 124.3 (C4′), 124.9 (C2′(6′)), 128.0 (C3′(5′)), 137.5 (C10), 140.7 (C1′), 144.3 (C11a), 157.4 (C8), 182.3 (C=S). Спектр 15N ЯМР (ДМСО-d6), δN, м. д.: 126.3 (NH). Найдено, %: С 60.10; Н 5.05; Cl 9.84; N 11.71; S 8.90. C18H18ClN3OS. Вычислено, %: С 60.08; Н 5.04; Cl 9.85; N 11.68; S 8.91.

Вирусы и клетки. Использовали вирус парагриппа человека 3-го типа (HPIV3, штамм HA1) из коллекции вирусов НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия. Вирус культивировали в эмбриональных клетках почки макаки резус MA-104 при 36°C в 5% CO2. Клетки MA-104 в среде MEM для тестирования in vitro высевали на 96-луночные планшеты и инкубировали при 36°C в 5% CO2 до образования однородного монослоя.

Анализ цитотоксичности in vitro. Цитотоксичность соединений изучали в микротетразолиевом тесте (МТТ). Была приготовлена серия трехкратных разведений каждого соединения в среде MEM. Клетки МА-104 инкубировали в течение 96 ч при соответствующих условиях, затем дважды промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) и добавляли раствор 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолия бромида (0.5 мг/мл) в MEM. После 1 ч инкубации лунки промывали PBS, остаток формазана растворяли в 0.1 мл ДМСО на каждую лунку. Оптическую плотность клеток измеряли с помощью планшетного анализатора Multiskan FC (Thermo Scientific) при длине волны 540 нм и строили график зависимости концентрации соединений. Каждую концентрацию производных 8–19 тестировали в трех параллелях. На основании полученных результатов рассчитывали 50%-ную цитотоксическую концентрацию (СС50) (т. е. концентрацию соединения, которая вызывает гибель 50% клеток в культуре, уменьшала оптическую плотность в два раза по сравнению с контрольными лунками) для каждого анализируемого соединения с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 6.01.

Противовирусная активность in vitro. Чувствительность HPIV3 к тестируемым соединениям определяли по эффекту цитопротекции, измеряя снижение вирус-индуцированного CPE под их действием. После добавления соединений и 1 ч инкубации клетки заражали HPIV3 (m.o.i. 0.01). После 96 ч инкубации наблюдали за клеточными монослоями в каждой лунке и проводили МТТ-тест. Оптическую плотность среды в каждой лунке определяли при длине волны 540 нм на анализаторе пластин Multiscan FC (Thermo Scientific). На основании полученных результатов рассчитывали 50%-ную ингибирующую концентрацию (IC50), т. е. концентрацию соединения, которая защищала 50% клеток по сравнению с плацебо-контролем. Каждая концентрация соединений тестировалась в трех параллелях. После этого для каждого соединения рассчитывали индекс селективности (SI, отношение CC50 к IC50).

БЛАГОДАРНОСТЬ

Все аналитические эксперименты проведены с использованием оборудования Центров коллективного пользования «Химия» и «Агидель» Уфимского федерального исследовательского центра РАН.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена в рамках государственного задания Уфимского института химии Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук (№ 122031400260-7).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

作者简介

A. Kovalskaya

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7772-2894
俄罗斯联邦, Ufa

A. Lobov

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9223-508X
俄罗斯联邦, Ufa

V. Zarubaev

Saint Petersburg Pasteur Institute

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6837-5242
俄罗斯联邦, Saint Petersburg

I. Tsypysheva

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

编辑信件的主要联系方式.
Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5025-8742
俄罗斯联邦, Ufa

参考

  1. Abed Y., Boivin G. // Antivir. Res. 2006. Vol. 70. P. 1. doi: 10.1016/j.antiviral.2006.01.006
  2. Henrickson K.J. // Clin. Microbiol. Rev. 2003. Vol. 16. P. 242. doi: 10.1128/CMR.16.2.242-264.2003
  3. Weinberg G.A., Hall C.B., Iwane M.K., Poehling K.A., Edwards K.M., Griffin M.R., Staat M.A., Curns A.T., Erdman D.D., Szilagyi P.G. // J. Pediatr. 2009. Vol. 154. P. 694. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.11.034
  4. Denny F.W., Clyde W.A., Jr. // J. Pediatr. 1986. Vol. 108. P. 635. doi: 10.1016/s0022-3476(86)81034-4
  5. Greengard O., Poltoratskaia N., Leikina E., Zimmerberg J., Moscona A. // J. Virol. 2000. Vol. 74. P. 1108. doi: 10.1128/jvi.74.23.11108-11114.2000
  6. Ahgren C., Backro K., Bell F.W., Cantrell A.S., Clemens M., Colacino J.M., Deeter J.B., Engelhardt J.A., Hogberg M., Jaskunas S.R. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. Vol. 39. P. 1329. doi: 10.1128/AAC.39.6.1329
  7. Ren J., Diprose J., Warren J., Esnouf R.M., Bird L.E., Ikemizu S., Slater M., Milton J., Balzarini J., Stuart D.I., Stammers D.K. // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 5633. doi: 10.1074/jbc.275.8.5633
  8. Weitman M., Lerman K., Nudelman A., Major D.T., Hizi A., Herschhorn A. // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46. P. 447. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.11.003
  9. Bielenica A., Sanna G., Madeddu S., Struga M., Jóźwiak M., Kozioł A.E., Sawczenko A., Materek I.B., Serra A., Giliberti G. // Chem. Biol. Drug. Des. 2017. Vol. 90. P. 883. doi: 10.1111/cbdd.13009
  10. Kang I.J., Wang L.W., Lee C.C., Lee Y.C., Chao Y.S., Hsu T.A., Chern J.H. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19. P. 1950. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.02.048
  11. Bloom J.D., Di Grandi M.J., Dushin R.G., Curran K.J., Ross A.A., Norton E.B., Terefenko E., Jones T.R., Feld B., Lang S.A. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13. P. 2929. doi: 10.1016/s0960-894x(03)00586-9
  12. Bloom J.D., Dushin R.G., Curran K.J., Donahue F., Norton E.B., Terefenko E., Jones T.R., Ross A.A., Feld B., Lang S.A., Di Grandi M.J. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 340. doi: 10.1016/j.bmcl.2004.04.093
  13. Galabov A., Shindarov L., Vassilev G., Vassileva R. // Arch. Gesamte. Virusforsch. 1972. Vol. 38. P. 159. doi: 10.1007/BF01249666
  14. Galabov A.S., Galabov B.S., Neykova N.A. // J. Med. Chem. 1980. Vol. 23. P. 1048. doi: 10.1021/jm00183a016
  15. Feeny R.M., Le D.N., Parks J.W., Epstein M.G., Pagano J.V., Abbene A.C., Graham E.B., Farrell J.R., McGuire J.R., Zoellner R.W., Valente E.J., Barklis E., Wood W.J.L. // Synlett. 2012. P. 301. doi 10.1055/ s-0031-1290124
  16. Mishra P., Kumar A., Mamidi P., Kumar S., Basantray I., Saswat T., Das I., Nayak T.K., Chattopadhyay S., Subudhi B.B., Chattopadhyay S. // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. P. 20122. doi: 10.1038/srep20122
  17. Sorodoc Y., Danielescu G., Burducea O., Cajal N., Niclescu-Duvăz I., Baracu I. // Virologie. 1977. Vol. 28. P. 55.
  18. Burgeson J.R., Moore A.L., Boutilier J.K., Cerruti N.R., Gharaibeh D.N., Lovejoy C.E., Amberg S.M., Hruby D.E., Tyavanagimatt S.R., Allen R.D. 3rd, Dai D. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22. P. 4263. doi 10.1016/ j.bmcl.2012.05.035
  19. Kreutzberger A., Schrӧders H.H. // Tetrahedron Lett. 1970. Vol. 56. P. 4921. doi: 10.1016/s0040-4039(00)99744-2
  20. Sun J., Cai S., Mei H., Li J., Yan N., Wang Q., Lin Z., Huo D. // Chem. Biol. Drug. Des. 2010. Vol. 76. P. 245. doi: 10.1111/j.1747-0285.2010.01006.x
  21. Цыпышева И.П., Ковальская А.В., Лобов А.Н., Зарубаев В.В., Карпинская Л.А., Петренко И.А., Николаева Е.А., Юнусов М.С. // ХПС. 2012. № 6. С. 920; Tsypysheva I.P., Koval’skaya A.V., Lobov A.N., Zarubaev V.V., Karpinskaya L.A., Petrenko I.A., Nikolaeva E.A., Yunusov M.S. // Chem. Nat. Compd. 2013. Vol. 48. P. 1042. doi: 10.1007/s10600-013-0460-0
  22. Fedorova V.A., Kadyrova R.A., Slita A.V., Muryleva А.A., Petrova P.R., Kovalskaya A.V., Lobov A.N., Tsypyshev D.O., Borisevich S.S., Tsypysheva I.P., Zileeva Z.R., Vakhitova J.V., Zarubaev V.V. // Nat. Prod. Res. 2021. Vol. 35. P. 4256. doi: 10.1080/14786419.2019.1696791
  23. Tsypysheva I.P., Lai H.-Ch., Kiu Y.-T., Koval’skaya A.V., Tsypyshev D.O., Huang S.-H., Lin Ch.-W. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021. Vol. 54. P. 128437. doi 10.1016/ j.bmc l.2021.128437
  24. Lin C.-S., Lu C.-H., Lin T.-H., Kiu Y.-T., Kan J.-Y., Chang Y.-J., Hung P.-Y., Koval’skaya A.V., Tsypyshev D.O., Tsypysheva I.P., Lin Ch.-W. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2024. Vol. 99. P. 129623. doi: 10.1016/j.bmcl.2024.129623
  25. Buckingham J., Baggaley K.H., Roberts A.D., Szlabo L.F. Dictionary of Alkaloids, CRC Press, 2010. 2289 p.
  26. Canu Boido C., Sparatore F. // Il Farmaco. 1999. Vol. 54. P. 438. doi: 10.1016/s0014-827x(99)00049-x
  27. Boido C.C., Tasso B., Boido V., Sparatore F. // Il Farmaco. 2003. Vol. 58. P. 265. doi: 10.1016/s0014-827x(03)00017-x
  28. Цыпышева И.П., Ковальская А.В., Халилова И.У., Бахтина Ю.Ю., Хисамутдинова Р.Ю., Габдрахманова С.Ф., Лобов А.Н., Зарудий Ф.С., Юнусов М.С. // ХПС. 2014. № 2. С. 291; Tsypysheva I.P., Koval’skaya A.V., Khalilova I.U., Bakhtina Yu.Yu., Khisamutdinova R.Yu., Gabdrakhmanova S.F., Lobov A.N., Zarudii F.S., Yunusov M.S. // Chem. Nat. Compd. 2014. Vol. 50. P. 333. doi: 10.1007/s10600-014-0945-5
  29. Цыпышева И.П., Ковальская А.В., Макара Н.С., Лобов А.Н., Петренко И.А., Галкин Е.Г., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Юнусов М.С. // ХПС. 2012. № 4. С. 565; Tsypysheva I.P., Koval’skaya A.V., Makara N.S., Lobov A.N., Petrenko I.A., Galkin E.G., Sapozhnikova T.A., Zarudii F.S., Yunusov M.S. // Chem. Nat. Compd. 2012. Vol. 48. P. 629. doi: 10.1007/s10600-012-0329-7
  30. Luputiu G., Gilau L. // Arch. Pharm. 1969. Vol. 302. P. 943. doi: 10.1002/ardp.19693021210.
  31. Нуркенов О.А., Газалиев А.М., Айнабаев А.А., Кулаков И.В. // ЖОХ. 2006. № 7. С. 1229; Nurkenov O.A., Gazaliev A.M., Ainabaev A.A., Kulakov I.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2006. Vol. 76. P. 1181. doi: 10.1134/S1070363206070346
  32. Leyssen P., de Clercq E., Neyts J. // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. P. 1461. doi: 10.1124/mol.105.020057

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Scheme 1

下载 (474KB)
索引源数据
3. Scheme 2

下载 (260KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».