Персонализация антикоагулянтной терапии прямыми оральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек на основе фармакогенетического тестирования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Полиморфные варианты генов, кодирующих данные изоферменты и белки-переносчики, участвующие в фармакокинетике прямых оральный антикоагулянтов (ПОАК), способны изменять их функцию и, следовательно, гипотетически могут повышать риск кровотечений, ассоциированных с применением ПОАК. Цель исследования — изучение возможной взаимосвязи между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5 (rs776746) и CYP3A4 (rs35599367) и уровнями остаточной равновесной концентрации (Сmin,ss /D) апиксабана, активностью изофермента CYP3A и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) С3–С4. Методы. В исследование было включено 142 пациента с ФП в сочетании с хронической ХБП стадий С3 и С4, получающие терапию апиксабаном, в возрасте от 58 до 99 лет (медиана возраста — 84 года). Выполнено фармакогенетическое, фармакокинетическое тестирование и оценена активность изоферментной группы CYP3A. Результаты. Плазменная концентрация апиксабана зависела от стадии ХБП: более высокий уровень Сmin,ss /D наблюдался у пациентов с ХБП С4 в сравнении с больными ХБП стадий С3а и С3б. При изучении влияния полиморфизма rs1045642 (С3435Т) гена ABCB1 на фармакокинетику апиксабана обнаружено, что у носителей гомозиготного генотипа ТТ медиана концентрации апиксабана в крови была ниже по сравнению с носителями генотипов СС и ТС (р = 0,027 и 0,034 соответственно). Для полиморфизма rs2032582 гена ABCB1 нами зафиксировано, что пациенты с генотипом GG имели более высокий уровень Сmin,ss /D апиксабана по сравнению с носителями генотипа GT (р = 0,037). В группе с наличием кровотечений метаболическая активность CYP3A была статистически значимо меньше (р = 0,036) по сравнению с таковой у пациентов в группе без кровотечений в анамнезе (0,8 (0,5;1,3) и 1,2 (0,7;2,1); р = 0,036). Метаболическая активность CYP3A не отличалась у пациентов с различными генотипами полиморфизма CYP3A5 (rs776746) и CYP3A4 (rs35599367). Для полиморфного варианта rs1045642 среди пациентов с кровотечением за период наблюдения было меньше носителей гетерозиготного генотипа ТС (16 (45,7%) пациентов) по сравнению с пациентами с отсутствием кровотечений (43 (53,1%) пациента; р = 0,024). Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи изменений генома (полиморфные варианты гена ABCB1 (rs1045642) и гена CYP3A5 (rs776746)) с наличием кровотечений, ассоциированных с применением апиксабана, у пациентов с ФП и ХБП 3–4-й стадий. Механизмы подобной взаимосвязи требуют дальнейшего изучения.

Об авторах

Дмитрий Алексеевич Сычев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: rmapo@rmapo.ru
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN-код: 4525-7556

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Светлана Владимировна Батюкина

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Автор, ответственный за переписку.
Email: batyukina.svetlana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1316-7654
SPIN-код: 8409-9521

аспирант

Россия, Москва

Ольга Дмитриевна Остроумова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ostroumova.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0795-8225
SPIN-код: 3910-6585

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Карин Бадавиевич Мирзаев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: karin05doc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
SPIN-код: 8308-7599

д.м.н.

Россия, Москва

Алексей Иванович Кочетков

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: ak_info@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5801-3742
SPIN-код: 9212-6010

к.м.н., доцент

Россия, Москва

Шерзод Пардабоевич Абдуллаев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499
SPIN-код: 1727-2158

к.б.н.

Россия, Москва

Жаннет Алимовна Созаева

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: zhannet.sozaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5166-7903
SPIN-код: 4138-4466

младший научный сотрудник

Россия, Москва

Павел Олегович Бочков

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: bok-of@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8555-5969
SPIN-код: 5576-8174

к.б.н., старший научный сотрудник

Россия, Москва

Анастасия Валерьевна Асоскова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: stasya.asoskova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2228-8442
SPIN-код: 5530-9490

ассистент

Россия, Москва

Наталья Павловна Денисенко

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: Natalypilipenko3990@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
SPIN-код: 5883-6249

к.м.н.

Россия, Москва

Елизавета Юрьевна Эбзеева

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: veta-veta67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6573-4169
SPIN-код: 2011-6362

к.м.н., доцент

Россия, Москва

Марина Сергеевна Черняева

Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: doctor@cherniaeva.ru
ORCID iD: 0000-0003-3091-7904
SPIN-код: 2244-0320

к.м.н., доцент

Россия, Москва

Список литературы

  1. Virani SS, Alonso A, Benjamin EJ, et al. Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):е139–е596. doi: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000757
  2. Olesen JB, Lip GY, Kamper A-L, et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367(7):625–635. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105594
  3. Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю., и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. — 2021. — Т. 26. — № 7. — С. 4594. [Arakelyan MG, Bockeria LA, Vasilieva EYu, et al. 2020 Clinical guidelines for Atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4594. (In Russ.).] doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4594
  4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612
  5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955–962. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62343-0
  6. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315–352. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
  7. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342–2352. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0906598
  8. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499–2510. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1007903
  9. Eikelboom J, Merli G. Bleeding with Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin: Clinical Experience. Am J Med. 2016;129(11S):S33–S40. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.06.003
  10. Wang L, Zhang D, Raghavan N, et al. In vitro assessment of metabolic drug-drug interaction potential of apixaban through cytochrome P450 phenotyping, inhibition, and induction studies. Drug Metab Dispos. 2010;38(3):448–458. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.109.029694
  11. Zhang D, He K, Herbst JJ, et al. Characterization of efflux transporters involved in distribution and disposition of apixaban. Drug Metab Dispos. 2013;41(4):827–835. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.112.050260
  12. Byon W, Garonzik S, Boyd RA, et al. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-019-00775-z
  13. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. E. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383–391. doi: https://doi.org/10.1038/86882
  14. Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24–26. doi: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.07.005
  15. Ueshima S, Hira D, Fujii R, et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329–336. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000294
  16. Ueshima S, Hira D, Kimura Y, et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(6):1301–1312. doi: https://doi.org/10.1111/bcp.13561
  17. Cosmi B, Salomone L, Cini M, et al. Observational study of the inter-individual variability of the plasma concentrations of direct oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) and the effect of rs4148738 polymorphism of ABCB1. J. Cardiol. Ther. 2019;7(1):8–14. doi: https://doi.org/10.12970/2311-052x.2019.07.02
  18. Ing Lorenzini K, Daali Y, Fontana P, et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00494
  19. Sennesael AL, Larock A-S, Douxfils J, et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study. Thromb J. 2018;16:28. doi: https://doi.org/10.1186/s12959-018-0183-3
  20. Roşian A-N, Roşian ŞH, Kiss B, et al. Interindividual Variability of Apixaban Plasma Concentrations: Influence of Clinical and Genetic Factors in a Real-Life Cohort of Atrial Fibrillation Patients. Genes (Basel). 2020;11(4):438. doi: https://doi.org/10.3390/genes11040438
  21. Lähteenmäki J, Vuorinen AL, Pajula J, et al. Pharmacogenetics of Bleeding and Thromboembolic Events in Direct Oral Anticoagulant Users. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):768–776. doi: https://doi.org/10.1002/cpt.2316
  22. Батюкина С.В., Черняева М.С., Мирзаев К.Б., и др. Взаимо-связь полиморфных вариантов гена ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503) и гена CYP3A5 (rs776746) c развитием геморрагических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с хронической болезнью почек на фоне приема апиксабана // Эффективная фармакотерапия. — 2022. — Т. 18. — № 40. — С. 8–15. [Batyukina SV, Chernyaeva MS, Mirzaev KB, et al. Relationship between polymorphic variants of the ABCB1 gene (rs2032582, rs1045642, rs1128503) and the CYP3A5 gene (rs776746) with the development of hemorrhagic complications in patients with non-claped president fibrillation in a combination with chronic kidney disease in the background of apixaban. Effective Pharmacotherapy. 2022;18(40):8–15. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-40-8-15
  23. Van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968–1975. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-04-571232
  24. Testa S, Paoletti O, Legnani C, et al. Low drug levels and thrombotic complications in high-risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2018;16(5):842–848. doi: https://doi.org/10.1111/jth.14001
  25. Gulilat M, Tang A, Gryn SE, et al. Interpatient Variation in Rivaroxaban and Apixaban Plasma Concentrations in Routine Care. Can J Cardiol. 2017;33(8):1036–1043. doi: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2017.04.008
  26. Gulpen AJW, Ten Cate H, Henskens YMC, et al. The daily practice of direct oral anticoagulant use in patients with atrial fibrillation; an observational cohort study. PLoS One. 2019;14(6):e0217302. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217302
  27. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321–328. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.104
  28. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet. 2015;385(9984):2288–2295. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61943-7
  29. Roşian A N, Iancu M, Trifa AP, et al. An Exploratory Association Analysis of ABCB1 rs1045642 and ABCB1 rs4148738 with Non-Major Bleeding Risk in Atrial Fibrillation Patients Treated with Dabigatran or Apixaban. J Pers Med. 2020;10(3):133. doi: https://doi.org/10.3390/jpm10030133
  30. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(3):340–348. doi: https://doi.org/10.1038/clpt.2014.129
  31. Cunningham F, Allen JE, Allen J, et al. Ensembl 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D988–D995. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gkab1049
  32. Сычев Д.А., Миннигулов Р.М., Рыжикова К.А., и др. Оценка влияния полиморфизмов генов ABCB1 и CYP3A5 на степень изменения протромбинового времени под влиянием ривароксабана у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей // Вестник РГМУ. — 2018. — № 5. — С. 119–124. [Sychev DA, Minnigulov RM, Ryzhikova KA, et al. Assessment of the effect of ABCB1 and CYP3A5 polymorphisms on the degree of change in prothrombin time under the influence of rivaroxaban in patients after arthroplasty of large joints of the lower extremities. Vestnik RGMU. 2018;5:119–124. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.24075/vrgmu.2018.068
  33. Attelind S, Hallberg P, Wadelius M, et al. Genetic determinants of apixaban plasma levels and their relationship to bleeding and thromboembolic events. Front Genet. 2022;13:982955. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2022.982955
  34. Zanger UM, Turpeinen M, Klein K, et al. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation. Anal Bioanal Chem. 2008;392(6):1093–1108. doi: https://doi.org/10.1007/s00216-008-2291-6
  35. Klein K, Zanger UM. Pharmacogenomics of Cytochrome P450 3A4: Recent Progress Toward the “Missing Heritability” Problem. Front Genet. 2013;4:12. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2013.00012
  36. Shah RR, Smith RL. Phenocopy and phenoconversion: do they complicate association studies? Pharmacogenomics. 2012;13(9):981–984. doi: https://doi.org/10.2217/pgs.12.71
  37. Thomson BK, Nolin TD, Velenosi TJ, et al. Effect of CKD and dialysis modality on exposure to drugs cleared by nonrenal mechanisms. Am J Kidney Dis. 2015;65(4):574–582. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.09.015
  38. Guévin C, Michaud J, Naud J, et al. Down-regulation of hepatic cytochrome p450 in chronic renal failure: role of uremic mediators. Br J Pharmacol. 2002;137(7):1039–1046. doi: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704951
  39. Dickmann LJ, Patel SK, Rock DA, et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and an anti-IL-6 monoclonal antibody on drug-metabolizing enzymes in human hepatocyte culture. Drug Metab Dispos. 2011;39(8):1415–1422. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.111.038679
  40. Suzuki Y, Muraya N, Fujioka T, et al. Factors involved in phenoconversion of CYP3A using 4β-hydroxycholesterol in stable kidney transplant recipients. Pharmacol Rep. 2019;71(2):276–281. doi: https://doi.org/10.1016/j.pharep.2018.12.007

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Сычев Д.А., Батюкина С.В., Остроумова О.Д., Мирзаев К.Б., Кочетков А.И., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Асоскова А.В., Денисенко Н.П., Эбзеева Е.Ю., Черняева М.С., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».