Клинико-генетические и ортопедические характеристики выборки пациентов с диастрофической дисплазией

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Диастрофическая дисплазия (OMIM #222600) — редкая аутосомно-рецессивная форма скелетной дисплазии, ассоциированная с гомозиготными или компаунд-гетерозиготными вариантами в гене сульфатного транспортера SLC26A2, манифестирующая с рождения. Его белковый продукт — трансмембранный переносчик ионов сульфата в хондроциты, участвует в процессе сульфатирования протеогликанов хрящевого матрикса, тем самым обеспечивая процесс энхондральной оссификации. Изучение спектра клинико-рентгенологических признаков диастрофической дисплазии у пациентов разного возраста будет способствовать улучшению диагностики и тактики ортопедического лечения.

Цель — изучить клинико-генетические характеристики российских пациентов с диастрофической дисплазией, обусловленные описанными ранее патогенными и вновь выявленными вариантами в гене SLC26A2.

Материалы и методы. Проведено комплексное обследование 28 российских пациентов из 28 неродственных семей в возрасте от 3 мес. до 34 лет с клинико-рентгенологическими признаками диастрофической дисплазии. Для уточнения диагноза использовали генеалогический анализ, клиническое обследование, рентгенографию и таргетное исследование гена SLC26A2 методом прямого секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Комплексный анализ выборки российских пациентов с диастрофической дисплазией разного возраста позволил проследить динамику формирования фенотипа с рождения до взрослого возраста. Выделена группа типичных клинико-рентгенологических признаков, достаточных для диагностики диастрофической дисплазии у новорожденных, которая включает ризо-мезомелическое укорочение верхних и нижних конечностей, врожденную косолапость, аномалии кистей, вывихи и множественные контрактуры суставов. В результате молекулярно-генетического исследования у наблюдаемых нами пациентов идентифицировано 14 вариантов в гене SLC26A2, 9 из которых обнаружены впервые. Наиболее распространенным вариантом, выявленным в российской выборке пациентов c диастрофической дисплазией, оказался с.1957T>A (p.Cys653Ser), который составил 50 % аллелей.

Заключение. Клинико-генетический анализ выборки российских пациентов с диастрофической дисплазией позволил выделить ядро клинико-рентгенологических признаков и оценить полиморфизм клинических проявлений заболевания. В отличие от ранее обследованных пациентов из европейских популяций, в том числе из Финляндии, где диагностировано наибольшее количество пациентов с диастрофической дисплазией, 50 % случаев диастрофической дисплазии в российской популяции обусловлено вариантом c.1957T>A (p.Cys653Ser) в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.

Об авторах

Дарья Валерьевна Городилова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: osipova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
SPIN-код: 9835-9616

врач-генетик

Россия, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184

д-р мед. наук

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера; Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-код: 1552-8550

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Александра Дмитриевна Акиньшина

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова

Email: akinishna@narod.ru
ORCID iD: 0000-0002-7319-5350
SPIN-код: 8740-6190

канд. мед. наук

Россия, Москва

Наталья Юрьевна Огородова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: ognatashka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-5022
SPIN-код: 4300-7904

врач - лабораторный генетик

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Ольга Анатольевна Щагина

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: schagina@dnalab.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-1303
SPIN-код: 9491-2411

д-р мед. наук

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880

д-р мед. наук, профессор

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Сергей Иванович Куцев

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: kutsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3133-8018
SPIN-код: 5544-8742

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Список литературы

  1. Härkönen H., Loid P., Mäkitie O. SLC26A2-associated diastrophic dysplasia and rMED-clinical features in affected finnish children and review of the literature // Genes (Basel). 2021. Vol. 12, N. 5. P. 714. doi: 10.3390/genes12050714
  2. Hollister D.W., Lachman R.S. Diastrophic dwarfism // Clin Orthop Relat Res. 1976. N. 114. P. 61–69.
  3. Unger S., Superti-Furga A. Diastrophic dysplasia // GeneReviews [Internet]. 2021. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1350/. Дата обращения: 25.01.2024
  4. Diastrophic dysplasia. В: OMIM. [Internet]. Режим доступа: https://www.omim.org/entry/222600. Дата обращения: 25.01.2024
  5. Norio R. The finnish disease heritage III: the individual diseases // Hum Genet. 2003. Vol. 112, N. 5–6. P. 470–526. doi: 10.1007/s00439-002-0877-1
  6. Lamy M., Maroteaux P. Diastrophic nanism // La Presse médicale. 1960. Vol. 68. P. 1977–1980.
  7. Тё С.А. Случай пренатальной диагностики диастрофической дисплазии в I триместре беременности // Медицинский вестник Юга России. 2022. Т. 13, № 2. С. 80–85. EDN: MHMLNC doi: 10.21886/2219-8075-2022-13-2-80-85
  8. Hästbacka J., de la Chapelle A., Mahtani M.M., et al. The diastrophic dysplasia gene encodes a novel sulfate transporter: positional cloning by fine-structure linkage disequilibrium mapping // Cell. 1994. Vol. 76, N. 6. P. 1073–1087. doi: 10.1016/0092-8674(94)90281-X
  9. Rossi A., Superti-Furga A. Mutations in the diastrophic dysplasia sulfate transporter (DTDST) gene (SLC26A2): 22 novel mutations, mutation review, associated skeletal phenotypes, and diagnostic relevance // Hum Mutat. 2001. Vol. 17, N. 3. P. 159–171. doi: 10.1002/HUMU.1
  10. Cornaglia A.I., Casasco A., Casasco M., et al. Dysplastic histogenesis of cartilage growth plate by alteration of sulphation pathway: a transgenic model // Connect Tissue Res. 2009. Vol. 50, N. 4. P. 232–242. doi: 10.1080/03008200802684623
  11. Superti-Furga A., Rossi A., Steinmann B., et al. A chondrodysplasia family produced by mutations in the diastrophic dysplasia sulfate transporter gene: genotype/phenotype correlations // Am J Med Gen. 1996. Vol. 63, N. 1. P. 144–147. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19960503)63:1<144::AID-AJMG25>3.0.CO;2-N
  12. Markova T., Kenis V., Melchenko E., et al. Clinical and genetic characteristics of multiple epiphyseal dysplasia type 4 // Genes (Basel). 2022. Vol. 13, N. 9. P. 1512. doi: 10.3390/genes13091512
  13. Bonafé L., Hästbacka J., de la Chapelle A., et al. A novel mutation in the sulfate transporter gene SLC26A2 (DTDST) specific to the Finnish population causes de la Chapelle dysplasia // J Med Gen. 2008. Vol. 45, N. 12. P. 827–831. doi: 10.1136/jmg.2007.057158
  14. Barbosa M., Sousa A., Medeira A., et al. Clinical and molecular characterization of diastrophic dysplasia in the portuguese population // Clin Gen. 2011. Vol. 80, N. 6. P. 550–557. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01595.x
  15. Unger S., Ferreira C.R., Mortier G.R., et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision // Am J Med Gen. 2023. Vol. 191, N. 5. P. 1164–1209. doi: 10.1002/ajmg.a.63132
  16. Dwyer E., Hyland J., Modaff P., et al. Genotype-phenotype correlation in DTDST dysplasias: Atelosteogenesis type II and diastrophic dysplasia variant in one family // Am J Med Gen Part A. 2010. Vol. 152A, N. 12. P. 3043–3050. doi: 10.1002/ajmg.a.33736
  17. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. 2019. Т. 18. С. 3–23. EDN: JZLJUE doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23
  18. Horton W.A., Rimoin D.L., Lachman R.S., et al. The phenotypic variability of diastrophic dysplasia // J Pediatr. 1978. Vol. 93, N. 4. P. 609–613. doi: 10.1016/s0022-3476(78)80896-8
  19. Hastbacka J., Kerrebrock A., Mokkala K., et al. Identification of the Finnish founder mutation for diastrophic dysplasia (DTD) // Eur J Hum Gen. 1999. Vol. 7, N. 6. P. 664–670. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200361
  20. Silveira C., Da Costa Silveira K., Lacarrubba-Flores M.D., et al. SLC26A2/DTDST spectrum: a cohort of 12 patients associated with a comprehensive review of the genotype-phenotype correlation // Mol Syndromol. 2023. Vol. 13, N. 6. P. 485–495. doi: 10.1159/000525020
  21. Superti-Furga A., Hastbacka J., Wilcox W.R., et al. Achondrogenesis type IB is caused by mutations in the diastrophic dysplasia sulphate transporter gene // Nat Genet. 1996. Vol. 12, N. 1. P. 100–102. doi: 10.1038/ng0196-100
  22. Karniski L.P. Mutations in the diastrophic dysplasia sulfate transporter (DTDST) gene: correlation between sulfate transport activity and chondrodysplasia phenotype // Hum Mol Genet. 2001. Vol. 10, N. 14. P. 1485–1490. doi: 10.1093/hmg/10.14.1485
  23. Karniski L.P. Functional expression and cellular distribution of diastrophic dysplasia sulfate transporter (DTDST) gene mutations in HEK cells // Hum Mol Genet. 2004. Vol. 13, N. 19. P. 2165–2171. doi: 10.1093/hmg/ddh242
  24. Rapp C., Bai X., Reithmeier R.A.F. Molecular analysis of human solute carrier SLC26 anion transporter disease-causing mutations using 3-dimensional homology modeling // Biochim Biophys Acta Biomembr. 2017. Vol. 1859, N. 12. P. 2420–2434. doi: 10.1016/j.bbamem.2017.09.016
  25. Rintala A., Marttinen E., Rantala S.L., et al. Cleft palate in diastrophic dysplasia. Morphology, results of treatment and complications // Scand J Plast Reconstr Surg. 1986. Vol. 20, N. 1. P. 45–49. doi: 10.3109/02844318609006291
  26. Remes V.M., Marttinen E.J., Poussa M.S., et al. Cervical spine in patients with diastrophic dysplasia-radiographic findings in 122 patients // Pediatr Radiol. 2002. Vol. 32, N. 9. P. 621–628. doi: 10.1007/s00247-002-0720-9
  27. Vaara P., Peltonen J., Poussa M., et al. Development of the hip in diastrophic dysplasia // J Bone Joint Surg Br. 1998. Vol. 80, N. 2. P. 315–320. doi: 10.1302/0301-620x.80b2.8329
  28. Remes V., Poussa M., Peltonen J. Scoliosis in patients with diastrophic dysplasia: a new classification // Spine. 2001. Vol. 26, N. 15. P. 1689–1697. doi: 10.1097/00007632-200108010-00011
  29. Remes V.M., Hästbacka J.R., Poussa M.S., et al. Does genotype predict development of the spinal deformity in patients with diastrophic dysplasia? // Eur Spine J. 2002. Vol. 11, N. 4. P. 327–331. doi: 10.1007/s00586-002-0413-y
  30. Peltonen J., Vaara P., Marttinen E., et al. The knee joint in diastrophic dysplasia. A clinical and radiological study // Bone Joint Surg Br. 1999. Vol. 81, N. 4. P. 625–631. doi: 10.1302/0301-620x.81b4.9370

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Рентгенограмма шейного отдела позвоночника в боковой проекции пациента в возрасте 6 лет: шейный кифоз с вершиной на уровне IV шейного позвонка (белая пунктирная линия)

Скачать (82KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Спектр сколиотической деформации позвоночника у пациентов с диастрофической дисплазией: а — сколиоз II степени у ребенка в возрасте 13 лет; б — сколиоз III степени у ребенка в возрасте 11 лет; в — сколиоз IV степени у ребенка в возрасте 14 лет

Скачать (197KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Внешний вид кистей пациентов с диастрофической дисплазией разного возраста: а — пациент в возрасте 7,5 года: брахидактилия всех пальцев, «палец автостопщика», отсутствие межфаланговых кожных складок, ограничение сгибания в пястно-фаланговых и в большей степени во II–V межфаланговых суставах кистей; б — пациент в возрасте 26 лет: брахидактилия (преимущественно II пальцев), клинодактилия II, III и V пальцев кистей слева и III пальца справа, «палец автостопщика», отсутствие межфаланговых кожных складок, значительное ограничение сгибания в пястно-фаланговых и в большей степени во II–V межфаланговых суставах кистей

Скачать (276KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Деформация наружного уха у пациентов с диастрофической дисплазией в разном возрасте: а — внешний вид ушной раковины в остром периоде кистозного отека у пациента в возрасте 3 мес.; б — остаточная деформация ушной раковины вследствие перенесенного кистозного отека у пациента в 7 лет

Скачать (83KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Внешний вид и данные рентгенографии стоп пациента с диастрофической дисплазией: а — варусные деформации стоп за счет приведения передних отделов (metatarsus adductus); б — рентгенограмма стопы в боковой проекции стоя: угол таранно-пяточной дивергенции в пределах нормы (60°) свидетельствует об отсутствии эквинусной и варусной деформации заднего отдела стопы (черные прерывистые линии), тыльное смещение медиальной клиновидной кости (белая стрелка) — показатель супинации переднего отдела стопы; в — рентгенограмма стопы в прямой проекции: удовлетворительная таранно-пяточная дивергенция в горизонтальной плоскости (45°), латеральная децентрация ладьевидной кости (белая стрелка), медиальный подвывих первого клиновидно-плюсневого сустава (черная стрелка), удвоение ядра оссификации медиальной клиновидной кости (обведено белой линией)

Скачать (153KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Спектр рентгенологических изменений при деформациях коленных суставов у пациентов с диастрофической дисплазией: а — сгибательная контрактура — 10°, деформация эпифизов, отсутствие ядра оссификации надколенника; б — сгибательная контрактура — 60°, деформация эпифизов, множественные ядра оссификации надколенника (белая стрелка); в — сгибательная контрактура — 85°, деформация эпифизов, частичный арест дистальной ростковой зоны бедренной кости в заднем отделе (черная стрелка), «многослойный» надколенник (белая стрелка)

Скачать (263KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Спектр изменений в тазобедренных суставах у пациентов с диастрофической дисплазией: а — варусная деформация (справа — 105°, слева — 95°) проксимальных отделов бедренных костей, укорочение шеек бедренных костей, вывих бедра справа, подвывих — слева; б — варусная деформация (справа и слева — 100°) проксимальных отделов бедренных костей, укорочение шеек бедренных костей, подвывих бедра слева; в — варусная деформация (справа — 85°, слева — 90°) проксимальных отделов бедренных костей, выраженное укорочение шеек бедренных костей, гипертрофия малых вертелов

Скачать (159KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».