Принципы дифференциальной диагностики ахондроплазии и псевдоахондроплазии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Ахондроплазия и псевдоахондроплазия — наследственные системные скелетные дисплазии, характеризуемые определенным сходством клинических проявлений, но с различными этиопатогенетическими механизмами. Для их молекулярно-генетической диагностики применяют разные способы. Общие фенотипические особенности этих заболеваний часто затрудняют их дифференциальную диагностику при клиническом осмотре пациентов, планирование ДНК-диагностики, своевременное выявление нейрохирургических и ортопедических осложнений.

Цель — определить дифференциально-диагностические критерии ахондроплазии и псевдоахондроплазии и оптимизировать стратегию их молекулярно-генетической диагностики.

Материалы и методы. Проведено комплексное обследование 76 детей из 74 неродственных семей в возрасте от 1 мес. до 18 лет с фенотипическими признаками ахондроплазии и псевдоахондроплазии. Для уточнения диагноза использовали генеалогический анализ, данные анамнеза, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике, рентгенографию. Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза заболеваний осуществляли путем поиска частых мутаций в гене FGFR3, оценки количества GAC-повторов, локализованных в экзоне 13 гена COMP, и секвенированием нового поколения таргетной панели, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии.

Результаты. На основании сравнительного анализа особенностей фенотипических характеристик пациентов с ахондроплазией и псевдоахондроплазией уточнены критерии их дифференциальной диагностики. При ахондроплазии ведущими признаками были диспропорциональный нанизм с рождения, макрокрания и лицевые дизморфии, которые нехарактерны для псевдоахондроплазии. Существенное значение в дифференциальной диагностике псевдоахондроплазии имеют специфические рентгенологические особенности, которые необходимо учитывать при направлении пациентов на молекулярно-генетический анализ. Подтверждено наличие мажорной мутации с.1138G>A в гене FGFR3 у абсолютного большинства пациентов c ахондроплазией, а у 27 % пациентов с псевдоахондроплазией обнаруживали делецию повтора GAC в гене COMP (c.1417_1419del). На основании полученных результатов сделано заключение о целесообразности первоочередного анализа этих двух мутаций в генах FGFR3 и COMP. При отсутствии искомых мутаций диагностический поиск следует продолжить с помощью таргетной панели генов, состоящей из 166 генов, ответственных за развитие наследственной скелетной патологии или полное секвенирование экзома.

Заключение. Анализ клинико-рентгенологических и молекулярно-генетических характеристик в выборках пациентов с ахондроплазией и псевдоахондроплазией в совокупности с изучением литературных данных позволил уточнить дифференциально-диагностические критерии этих заболеваний и оптимизировать алгоритм их молекулярно-генетической диагностики.

Об авторах

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184
Scopus Author ID: 57204436561
ResearcherId: AAJ-8352-2021

канд. мед. наук

Россия, Москва

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832
Scopus Author ID: 36191914200
ResearcherId: K-8112-2013
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

д-р мед. наук, профессор

 

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Викторович Мельченко

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-код: 1552-8550
Scopus Author ID: 55022869800

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Александрович Рещиков

Российская детская клиническая больница Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Email: reshchikovdm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8146-5501
SPIN-код: 4821-5487

нейрохирург

Россия, Москва

Айнур Эльхановна Алиева

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: alieva.aynur1996@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1048-075X

врач-ординатор

Россия, Москва

Дарья Валерьевна Осипова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: osipova.dasha2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
SPIN-код: 9835-9616
Scopus Author ID: 57218497500
ResearcherId: AAA-6909-2022

врач-генетик

Россия, Москва

Людмила Александровна Бессонова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: bessonovala@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5946-4577

врач-генетик

Россия, Москва

Татьяна Сергеевна Нагорнова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518
SPIN-код: 6032-2080

врач — лабораторный генетик

Россия, Москва

Наталья Наумовна Вассерман

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: vasserman@dnalab.ru
ORCID iD: 0000-0001-5007-6028
SPIN-код: 2936-7200

канд. мед. наук

Россия, Москва

Наталья Юрьевна Огородова

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: ognatashka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-5022
SPIN-код: 4300-7904

врач — лабораторный генетик

Россия, Москва

Ольга Анатольевна Щагина

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: schagina@dnalab.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-1303
Scopus Author ID: 25422833100
ResearcherId: W-4835-2018

канд. мед. наук

Россия, Москва

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880
Scopus Author ID: 6701733307
ResearcherId: AFG-0883-2022

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Pauli R.M. Achondroplasia: a comprehensive clinical review // Orphanet J. Rare Dis. 2019. Vol. 14. No. 1. doi: 10.1186/S13023-018-0972-6
  2. Pseudoachondroplasia. [Internet]. [дата обращения 24.02.2023]. Доступ по ссылке: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=750
  3. Horton W.A., Hall J.G., Hecht J.T. Achondroplasia // Lancet (London, England). 2007. Vol. 370. No. 9582. P. 162−172. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61090-3
  4. Rousseau F., Bonaventure J., Legeai-Mallet L., et al. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia // Nat. 1994. Vol. 371. No. 6494. P. 252−254. doi: 10.1038/371252a0
  5. L’Hôte C.G.M., Knowles M.A. Cell responses to FGFR3 signalling: growth, differentiation and apoptosis // Exp. Cell Res. 2005. Vol. 304. No. 2. P. 417−431. doi: 10.1016/J.YEXCR.2004.11.012
  6. Horton W.A., Degnin C.R. FGFs in endochondral skeletal development // Trends Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 20. No. 7. P. 341−348. doi: 10.1016/J.TEM.2009.04.003
  7. Thomson R.E., Kind P.C., Graham N.A., et al. Fgf receptor 3 activation promotes selective growth and expansion of occipitotemporal cortex // Neural. Dev. 2009. Vol. 4. No. 4. doi: 10.1186/1749-8104-4-4
  8. Maroteaux P., Lamy M. Pseudo-achondroplastic forms of spondylo-epiphyseal dysplasias // Presse Med. 1959. Vol. 67. No. 10. P. 383−386.
  9. Briggs M.D., Hoffman S.M.G., King L.M., et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene // Nat. Genet. 1995. Vol. 10. No. 3. P. 330−336. doi: 10.1038/ng0795-330
  10. Newton G., Weremowicz S., Morton C.C., et al. Characterization of human and mouse cartilage oligomeric matrix protein // Genomics. 1994. Vol. 24. No. 3. P. 435−439. doi: 10.1006/GENO.1994.1649
  11. Hedbom E., Antonsson P., Hjerpe A., et al. Cartilage matrix proteins. An acidic oligomeric protein (COMP) detected only in cartilage // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. No. 9. P. 6132−6136. doi: 10.1016/S0021-9258(18)42671-3
  12. Piróg K.A., Jaka O., Katakura Y., et al. A mouse model offers novel insights into the myopathy and tendinopathy often associated with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia // Hum. Mol. Genet. 2010. Vol. 19. No. 1. P. 52−64. doi: 10.1093/HMG/DDP466
  13. Briggs M.D., Chapman K.L. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: mutation review, molecular interactions, and genotype to phenotype correlations // Hum. Mutat. 2002. Vol. 19. P. 465−478. doi: 10.1002/humu.10066
  14. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17. No. 5. P. 405−423. doi: 10.1038/gim.2015.30
  15. Ikegawa S., Fukushima Y., Isomura M., et al. Mutations of the fibroblast growth factor receptor-3 gene in one familial and six sporadic cases of achondroplasia in Japanese patients // Hum. Genet. 1995. Vol. 96. No. 3. P. 309−311. doi: 10.1007/BF00210413
  16. Addor M.C., Gudinchet F., Truttmann A., et al. An uncommon G375C substitution in a newborn with achondroplasia // Genet. Couns. 2000. Vol. 11. No. 2. P. 169−174.
  17. Barton C., Sweeney E., Roberts D., et al. Fibroblast growth receptor-3 (FGFR3) G375C mutation in a case of achondroplasia and thanatophoric dysplasia phenotypic overlap // Clin. Dysmorphol. 2010. Vol. 19. No. 3. P. 146−149. doi: 10.1097/MCD.0B013E328337586B
  18. Spranger J.W., Brill P.W., Hall C., et al. Bone dysplasiasan atlas of genetic disorders of skeletal development: an atlas of genetic disorders of skeletal development. USA: Oxford University Press, 2018. doi: 10.1093/med/9780190626655.001.0001
  19. Briggs M.D., Brock J., Ramsden S.C., et al. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias // Eur. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 22. P. 1278−1282. doi: 10.1038/ejhg.2014.30
  20. Briggs M.D., Wright M.J. Pseudoachondroplasia // GeneReviews. 1993.
  21. Klag K.A., Horton W.A. Advances in treatment of achondroplasia and osteoarthritis // Hum. Mol. Genet. 2016. Vol. 25. No. R1. P. R2−R8. doi: 10.1093/HMG/DDV419
  22. Ornitz D.M., Legeai-Mallet L. Achondroplasia: development, pathogenesis, and therapy // Dev. Dyn. 2017. Vol. 246. No. 4. P. 291−309. doi: 10.1002/DVDY.24479
  23. Duggan S. Vosoritide: First Approval // Drugs. 2021. Vol. 81. No. 17. P. 2057−2062. doi: 10.1007/S40265-021-01623-W
  24. Briggs M.D., Brock J., Ramsden S.C., et al. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias // Eur. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 22. P. 1278−1282. doi: 10.1038/ejhg.2014.30
  25. Chen T.-L.L., Posey K.L., Hecht J.T., et al. COMP mutations: domain-dependent relationship between abnormal chondrocyte trafficking and clinical PSACH and MED phenotypes // J. Cell Biochem. 2008. Vol. 103. P. 778−787. doi: 10.1002/jcb.21445
  26. Suleman F., Gualeni B., Gregson H.J., et al. A novel form of chondrocyte stress is triggered by a COMP mutation causing pseudoachondroplasia // Hum. Mutat. 2012. Vol. 33. No. 1. P. 218−231. doi: 10.1002/humu.21631
  27. Posey K.L., Coustry F., Hecht J.T. Cartilage oligomeric matrix protein: COMPopathies and beyond // Matrix Biol. 2018. Vol. 71−72. P. 161−173. doi: 10.1016/J.MATBIO.2018.02.023
  28. McKusick V.A. McKusick’s heritable disorders of connective tissue / Ed. by P. Beighton. USA: Mosby, 1993.
  29. Mabuchi A., Manabe N., Haga N., et al. Novel types of COMP mutations and genotype-phenotype association in pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia // Hum. Genet. 2003. Vol. 112. No. 1. P. 84−90. doi: 10.1007/S00439-002-0845-9
  30. Nakayama H., Endo Y., Aota S., et al. Novel mutations of the cartilage oligomeric matrix protein (COMP) gene in two Japanese patients with pseudoachondroplasia // Oncol. Rep. 2003. Vol. 10. No. 4. P. 871−873. doi: 10.3892/OR.10.4.871

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Внешний вид пациентов с ахондроплазией (а, б) и псевдоахондроплазией (в, г): у обоих пациентов наблюдаются диспропорциональная низкорослость с укорочением конечностей, деформация грудной клетки, неполное разгибание в локтевых суставах, деформации нижних конечностей, брахидактилия; макрокрания (увеличение размеров мозгового черепа, выступающие лобные и теменные бугры) и лицевой дизморфизм (гипоплазия среднего отдела лица) отмечены только у пациента с ахондроплазией

Скачать (139KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Внешний вид кистей пациентов с ахондроплазией (а) и псевдоахондроплазией (б): у обоих пациентов выявлены брахидактилия; изодактилия (сопоставимая длина пальцев), симптом трезубца (расхождение фаланг пальцев, более выраженное между концевыми фалангами II–III и III–IV пальцев) отмечены только у пациента с ахондроплазией

Скачать (113KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции пациентов с ахондроплазией (а) и псевдоахондроплазией (б): а — физиологическая оссификация апофизов тел позвонков с квадратными контурами позвонков (белые стрелки); сглаженность грудного кифоза (желтая линия), патологический грудопоясничный кифоз (красная линия), усиленный поясничный лордоз (синяя линия); б — аномальная оссификация апофизов тел позвонков с языкообразными выступами передних отделов позвонков (белые стрелки); физиологическая величина грудного кифоза (желтая линия) и умеренное усиление поясничного лордоза (синяя линия)

Скачать (116KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Рентгенограммы тазобедренных суставов и бедренных костей в прямой проекции пациентов с ахондроплазией (а) и псевдоахондроплазией (б): а — горизонтальное положение свода вертлужной впадины (белая линия), суженная седалищная вырезка (белая стрелка), симптом трезубца (черные стрелки), квадратные очертания крыльев подвздошных костей (белый контур); б — скошенность свода вертлужной впадины (белые линии), овальные очертания крыльев подвздошных костей (белый контур)

Скачать (91KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Рентгенограмма кистей пациента с ахондроплазией (а) и псевдоахондроплазией (б): умеренная ульнарная девиация кисти и брахидактилия у обоих пациентов (отмечено белым контуром); укорочение пястных костей с чашеобразно расширенными метафизами и маленькими округлыми эпифизами по типу «шарика в гнезде» (ball-in-socket) у пациентов с псевдоахондроплазией (белые стрелки)

Скачать (95KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Домен-специфическое распределение патогенных вариантов в гене COMP. Красным цветом выделены вновь выявленные варианты в гене COMP, синим — описанные ранее, зеленым — частая мутация

Скачать (205KB)
Метаданные

© Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Рещиков Д.А., Алиева А.Э., Осипова Д.В., Бессонова Л.А., Нагорнова Т.С., Вассерман Н.Н., Огородова Н.Ю., Щагина О.А., Дадали Е.Л., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».