Молекулярные основы этиологии и патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса и перспективы таргетной терапии (обзор литературы)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Этиология и патогенез болезни Легга – Кальве – Пертеса, несмотря на интенсивно проводимые исследования, до конца не изучены. Большинство исследователей приходят к выводу о многофакторном генезе развития остеохондропатии тазобедренного сустава. Вместе с тем полное понимание всех элементов патогенеза, приводящих к манифестации и прогрессирующему развитию асептического некроза, позволяет разработать таргетную антирезорбтивную терапию. На настоящий момент существует большое количество работ, посвященных нарушению функционирования сигнальных путей, обеспечивающих костный гомеостаз, при болезни Легга – Кальве – Пертеса. При этом процессы нарушения костного метаболизма характеризуются значительной сложностью и гетерогенностью. По результатам исследовательских работ, посвященных изучению патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса, разработана концепция антирезорбтивной терапии. Тем не менее на практике данные алгоритмы лечения широко не применяют и их необходимо изучать.

Цель — литературный анализ молекулярных основ этиологии, патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса и оценка перспективности терапии, направленной на коррекцию нарушений костного гомеостаза.

Материалы и методы. Информация из баз данных: PubMed, Medline, Scopus, Web of Science, РИНЦ без языковых ограничений. Глубина поиска составила 49 лет.

Результаты. Показана взаимосвязь ишемического стресса с индукцией цитокинового каскада, сопровождающегося биологическим действием провоспалительных цитокинов и активацией внутриклеточных регуляторных сетей, определяющих остеорезорбтивные процессы, в том числе за счет пироптоза.

Представлены различные варианты таргетной антирезорбтивной терапии с использованием генно-инженерных препаратов.

Заключение. Патогенез болезни Легга – Кальве – Пертеса характеризуется значительной гетерогенностью нарушений в молекулярных механизмах регуляции костного гомеостаза. Важным звеном патогенеза является индукция различных медиаторов воспаления, ангиогенеза, остеогенеза в зависимости от стадии заболевания. Изучение особенностей нарушений регуляции костного гомеостаза при манифестации болезни Легга – Кальве – Пертеса на молекулярно-клеточном уровне открывает перспективы для разработки и клинического применения персонифицированной терапии.

Об авторах

Никита Андреевич Шабалдин

Кемеровский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: shabaldin.nk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8628-5649
SPIN-код: 6283-2581
Scopus Author ID: 57209570350

канд. мед. наук, доцент

Россия, Кемерово

Андрей Владимирович Шабалдин

Кемеровский государственный медицинский университет

Email: weit2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8785-7896
SPIN-код: 5281-0065

д-р мед. наук, доцент

Россия, Кемерово

Список литературы

  1. Wiig O., Terjesen T., Svenningsen S., Lie S.A. The epidemiology and aetiology of Perthes’ disease in Norway. A nationwide study of 425 patients // J. Bone Joint Surg. Br. 2006. Vol. 88. P. 1217−1223. doi: 10.1302/0301-620X.88B9.17400
  2. Margetts B.M., Perry C.A., Taylor J.F., Dangerfield P.H. The incidence and distribution of Legg-Calvé-Perthes’ disease in Liverpool, 1982-95 // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. No. 35. P. 1−4.
  3. Gray I.M., Lowry R.B., Renwick D.H. Incidence and genetics of Legg-Perthes disease (osteochondritisdeformans) in British Columbia: evidence of polygenic determination // J. Med. Genet. 1972. Vol. 9. P. 197−202
  4. Perry D.C. The epidemiology and etiology of Perthes’ disease // Osteonecrosis. 2014. P. 419−425. doi: 10.1007/978-3-642-35767-1_58
  5. Johansson T., Lindblad M., Bladh M. et al. Incidence of Perthes’ disease in children born between 1973 and 1993 // Acta Orthop. 2017. Vol. 88. P. 96−100. doi: 10.1080/17453674.2016.1227055
  6. Randall T., Elaine N. The epidemiology and demographics of Legg-Calve-Perthes disease // IRSN Orthop. 2011. P. 14. doi: 10.5402/2011/504393
  7. Wiig O., Terjesen T., Svenningsen S. Prognostic factors and outcome of treatment in Perthes’ disease: a prospective study of 368 patients with five-year follow-up // J. Bone Joint Surg. Br. 2008. Vol. 90. No. 10. P. 1364–1371. doi: 10.1302/0301-620X.90B10.20649
  8. Herring J.A., Kim H.T., Browne R. Legg-Calve-Perthes disease. Part II: prospective multicenter study of the effect of treatment on outcome // J. Bone Joint Surg. Am. 2004. Vol. 86. No. 10. P. 2121–2134. doi: 10.1007/978-1-4471-5451-8_146
  9. Meiss A.L., Barvencik F., Babin K., Eggers-Stroeder G. Denosumab and surgery for the treatment of Perthes’ disease in a 9-year-old boy: favorable course documented by comprehensive imaging – a case report // Acta. Orthop. 2017. Vol. 88. No. 3. P. 354−357. doi: 10.1080/17453674.2017.1298020
  10. Atsumi T., Yamano K., Muraki M. et al. The blood supply of the lateral epiphyseal arteries in Perthes’ disease // J. Bone Joint Surg. Br. 2000. Vol. 82. No. 3. P. 392−398.
  11. Conway J.J. A scintigraphic classification of Legg-Calve-Perthes disease // Semin. Nucl. Med. 1993. Vol. 23. No. 4. P. 274−295.
  12. Lamer S., Dorgeret S., Khairouni A. et al. Femoral head vascularisation in Legg-Calve-Perthes disease: comparison of dynamic gadolinium-enhanced subtraction MRI with bone scintigraphy // Pediatr. Radiol. 2002. Vol. 32. No. 8. P. 580−585.
  13. Лобов И.Л., Мальков А.В., Лобов Н.И. Анализ физического развития и маркеров соединительнотканной дисплазии у пациентов с болезнью Пертеса // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2018. Т. 6. № 2. С. 12–21. (In Russ.). doi: 10.17816/PTORS6212-21
  14. Ponseti I.V. Legg-Perthes disease; observations on pathological changes in two cases // J. Bone Joint Surg. Am. 1956. Vol. 38. No. 4. P. 739–750.
  15. Kamiya N., Yamaguchi R., Adapala N.S. et al. Legg-Calvé-Perthes disease produces chronic hip synovitis and elevation of interleukin-6 in the synovial fluid // J. Bone Mineral Res. 2015. Vol. 30. No. 6. P. 1009–1013. doi: 10.1002/jbmr.2435
  16. Sanchis M., Zahir A., Freeman M.A. The experimental simulation of Perthes disease by consecutive interruptions of the blood supply to the capital femoral epiphysis in the puppy // J. Bone Joint Surg. Am. 1973. Vol. 55. No. 2. P. 335−342.
  17. Catterall A., Pringle J., Byers P.D. et al. Perthes’ disease: is the epiphyseal infarction complete? // J. Bone Joint Surg. Br. 1982. Vol. 64. No. 3. P. 276−281.
  18. Inoue A., Freeman M.A., Vernon-Roberts B., Mizuno S. The pathogenesis of Perthes’ disease // J. Bone Joint Surg. Br. 1976. Vol. 58-B. No. 4. P. 453−461.
  19. Kim H.K., Su P.H. Development of flattening and apparent fragmentation following ischemic necrosis of the capital femoral epiphysis in a piglet model // J. Bone Joint Surg. Am. 2002. Vol. 84. No. 8. P. 1329−1334.
  20. Kim H.K.W., Wiesman K., Kulkarni V. et al. Perfusion MRI in early stage of Legg-Calvé-Perthes disease to predict lateral pillar involvement // J. Bone Joint Surg. 2014. Vol. 96. No. 14. P. 1152−1160. doi: 10.2106/JBJS.M.01221
  21. Woratanarat P., Thaveeratitharm C., Woratanarat T. et al. Meta-analysis of hypercoagulability genetic polymorphisms in perthes disease // J. Orthop. Res. 2013. Vol. 32. No. 1. P. 1−7. doi: 10.1002/jor.22473
  22. Balasa V.V., Gruppo R.A., Glueck C.J. et al. Legg-Calve-Perthes disease and thrombophilia // J. Bone Joint Surg. Am. 2004. Vol. 86. No. 12. P. 2642−2647.
  23. Eldridge J., Dilley A., Austin H. et al. The role of protein C, protein S, and resistance to activated protein C in Legg-Perthes disease // Pediatrics. 2001. Vol. 107. P. 1329−1334.
  24. Нуруллина Г.М., Ахмадуллина Г.М. Костное ремоделирование в норме и при первичном остеопорозе: значение маркеров костного ремоделирования // Архивъ внутренней медицины. 2018. Т. 8. № 2. С. 100−110. doi: 10.20514/2226-6704-2018-8-2-100-110
  25. Герштейн Е.С., Тимофеев Ю.С., Зуев А.А., Кушлинский Н.Е. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты) // Успехи молекулярной онкологии. 2015. № 3. С. 51−59. doi: 10.17650/2313-805X-2015-2-3-51-59
  26. Коршунова Е.Ю., Дмитриева Л.А., Лебедев В.Ф. Цитокиновая регуляция метаболизма костной ткани // Политравма. 2012. № 3. С. 82−86.
  27. Yamaguchi R., Kamiya N., Adapala N.S. et al. HIF-1-dependent IL-6 activation in articular chondrocytes initiating synovitis in femoral head ischemic osteonecrosis // J. Bone Joint Surg. 2016. Vol. 98. P. 1122−1131. doi: 10.2106/JBJS.15.01209
  28. Srzentic S., Spasovski V., Spasovski D. et al. Association of gene variants in TLR4 and IL-6 genes with Perthes disease // Srpski Arhiv Za Celokupno Lekarstvo. 2014. 142. Vol. 7−8. P. 450−456. doi: 10.2298/SARH1408450S
  29. Adapala N.S., Yamaguchi R., Phipps M. et al. Necrotic bone stimulates proinflammatory responses in macrophages through the activation of Toll-like receptor 4 // Am. J. Pathol. 2016. Vol. 186. No. 11. P. 2987−2999. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.06.024
  30. Kamiya N., Kim H.K.W. Elevation of proinflammatory cytokine HMGB1 in the synovial fluid of patients with Legg-Calvé-Perthes disease and correlation with IL-6 // JBMR Plus. 2021. Vol. 5. No. 2. P. e10429. doi: 10.1002/jbm4.10429
  31. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Современные подходы к лабораторной диагностике ревматических заболеваний: роль молекулярных и клеточных биомаркеров // Научно-практическая ревматология. 2016. Т. 54. № 3. С. 324−338. doi: 10.14412/1995-4484-2016-324-338
  32. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лила А.М. и др. Результаты постгеномного анализа молекулы глюкозамина сульфата указывают на перспективы лечения коморбидных заболеваний // Современная ревматология. 2018. Т. 12. № 4. С. 129−136. doi: 10.14412/1996-7012-2018-4-129-136
  33. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Стандартизированные формы хондроитина сульфата как патогенетическое средство лечения остеоартрита в контексте постгеномных исследований // Современная ревматология. 2021. Т. 15. № 1. С. 136−143. doi: 10.14412/1996-7012-2021-1-136-143
  34. Huang Q., Lia B., Lin C. et al. MicroRNA sequence analysis of plasma exosomes in early Legg–Calvé–Perthes disease // Cellular Signalling. 2022. Vol. 91. doi: 10.1016/j.cellsig.2021.110184
  35. Hufeland M., Rahner N., Krauspe R. Trichorhinophalangeal syndrome type I: a novel mutation and Perthes-like changes of the hip in a family with 4 cases over 3 generations // J. Pediatr. Orthop. 2015. Vol. 35. No. 1. P. e1−5. doi: 10.1097/BPO.0000000000000330
  36. Gilman J.L., Newman H.A., Freeman R. et al. Two cases of Legg-Perthes and intellectual disability in Tricho-Rhino-Phalangeal syndrome type 1 associated with novel TRPS1 mutations // Am. J. Med. Genet. A. 2017. Vol. 173. No. 6. P. 1663−1667. doi: 10.1002/ajmg.a.38204
  37. Kung L.H.W., Sampurnoa L., Yamminec K.M. et al. CRISPR/Cas9 editing to generate a heterozygous COL2A1 p.G1170S human chondrodysplasia iPSC line, MCRIi019-A-2, in a control iPSC line, MCRIi019-A // Stem Cell Research. 2020. Vol. 48. doi: 10.1016/j.scr.2020.101962
  38. Kannu P., Irving M., Aftimos S., Savarirayan R. Two novel COL2A1 mutations associated with a Legg-Calvé-Perthes disease-like presentation // Clin. Orthop. Relat. Res. 2011. Vol. 469. No. 6. P. 1785−1790.
  39. Su P., Li R., Liu S. et al. Age at onset-dependent presentations of premature hip osteoarthritis, avascular necrosis of the femoral head, or Legg-Calve-Perthes disease in a single family, consequent upon a p.Gly1170Ser mutation of COL2A1 // Arthritis. Rheum. 2008. Vol. 58. No. 6. P. 1701−1706.
  40. Higuchi Y., Hasegawa K., Yamashita M. et al. A novel mutation in the COL2A1 gene in a patient with Stickler syndrome type 1: a case report and review of the literature // J. Med. Case Rep. 2017. Vol. 11. doi: 10.1186/s13256-017-1396-y
  41. Dasa V., Eastwood J.R.B., Podgorski M. et al. Exome sequencing reveals a novel COL2A1 mutation implicated in multiple epiphyseal dysplasia // Am. J. Med. Genet. 2019. Vol. 179. No. 4. P. 534−541. doi: 10.1002/ajmg.a.61049
  42. Adapala N.S., Kim H.K.W. Comprehensive genome-wide transcriptomic analysis of immature articular cartilage following ischemic osteonecrosis of the femoral head in piglets // Plos One. 2016. Vol. 11. No. 4. P. e0153174. doi: 10.1371/journal.pone.0153174
  43. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Громов А.Н. Молекулярные механизмы глюкозамина сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты протеомного анализа // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018. Т. 10. № 2. С. 38−44. doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-38-44
  44. Пастушкова Л.Х., Гончарова А.Г., Васильева Г.Ю. и др. Поиск белков протеома крови-регуляторов костного ремоделирования у космонавтов // Физиология человека. 2019. T. 45. № 5. С. 91–98. doi: 10.1134/S0131164619050126
  45. Young M.L., Little D.G., Kim H.K.W. Evidence for using bisphosphonate to treat Legg-Calvé-Perthes disease // Clin. Orthop. Relat Res. 2012. Vol. 470. P. 2462–2475. doi: 10.1007/s11999-011-2240-0
  46. Kim H.K.W., Sanders M., Athavale S. et al. Local bioavailability and distribution of systemically (parenterally) administered ibandronate in the infarcted femoral head // Bone. 2006. Vol. 39. No. 1. P. 205−212. doi: 10.1016/j.bone.2005.12.019
  47. Vandermeer J.S., Kamiya N., Aya-ay J. et al. Local administration of ibandronate and bonemorphogenetic protein-2 after ischemic osteonecrosis of the immature femoral head: a combined therapy that stimulates bone formation and decreases femoral head deformity // J. Bone Joint Surg. Am. 2011. Vol. 93. No. 10. P. 905−913. doi: 10.2106/JBJS.J.00716
  48. Little D.G., Peat R.A., Mcevoy A. et al. Zoledronic acid treatment results in retention of femoral head structure after traumatic osteonecrosis in young Wistar rats // J. Bone Miner. Res. 2009. Vol. 18. No. 11. P. 2016–2022. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.11.2016
  49. Kim H.K., Randall T.S., Bian H. et al. Ibandronate for prevention of femoral head deformity after ischemic necrosis of the capital femoral epiphysis in immature pigs // J. Bone Joint Surg. 2005. Vol. 87. No. 3. P. 550–557. doi: 10.2106/JBJS.D.02192
  50. Aruwajoye O., Aswath P.B., Kim H.K. Material properties of bone in the femoral head treated with ibandronate and BMP-2 following ischemic osteonecrosis // J. Orthop. Res. 2017. Vol. 35. No. 7. P. 1453–1460. doi: 10.1002/jor.23402
  51. Kim H.K., Aruwajoye O., Du J., Kamiya N. Local administration of bone morphogenetic protein-2 and bisphosphonate during non-weight-bearing treatment of ischemic osteonecrosis of the femoral head: an experimental investigation in immature pigs // J. Bone Joint Surg. Am. 2014. Vol. 96. No. 18. P. 1515–1524. doi: 10.2106/JBJS.M.01361
  52. Chen C.H., Chang J.K., Lai K.A. et al. Alendronate in the prevention of collapse of the femoral head in nontraumatic osteonecrosis: a two-year multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Arthritis. Rheum. 2012. Vol. 64. No. 5. P. 1572–1578. doi: 10.1002/art.33498
  53. Yuan H.F., Guo C.A., Yan Z.Q. The use of bisphosphonate in the treatment of osteonecrosis of the femoral head: a meta-analysis of randomized control trials // Osteoporos. Int. 2016. Vol. 27. P. 295–299. doi: 10.1007/s00198-015-3317-5
  54. Li D., Yang Z., Wei Z., Kang P. Efficacy of bisphosphonates in the treatment of femoral head osteonecrosis: A PRISMA – compliant meta-analysis of animal studies and clinical trials // Scientific. Reports. 2018. Vol. 8. P. 1450. doi: 10.1038/s41598-018-19884-z
  55. Russell R.G., Xia Z., Dunford J.E. et al. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate toclinical efficacy // Ann. NY Acad. Sci. 2007. Vol. 1117. No. 1. P. 209−257. doi: 10.1196/annals.1402.089
  56. Polyzosa S.A., Makras P., Tournis S., Anastasilakis A.D. Off-label uses of denosumab in metabolic bone diseases // Bone. 2019. Vol. 129. P. 115048. doi: 10.1016/j.bone.2019.115048
  57. Ren Y., Deng Z., Gokani V. et al. Anti-interleukin-6 therapy decreases hip synovitis and bone resorption and increases bone formation following ischemic osteonecrosis of the femoral head // J. Bone Miner. Res. 2021. Vol. 36. No. 2. P. 357−368. doi: 10.1002/jbmr.4191
  58. Kuroyanagia G., Adapala N.S., Yamaguchi R. et al. Interleukin-6 deletion stimulates revascularization and new bone formation following ischemic osteonecrosis in a murine model // Bone. 2018. Vol. 116. P. 221−231. doi: 10.1016/j.bone.2018.08.011
  59. Клинические рекомендации. Юношеский артрит с системным началом. 2021-2022-2023 (29.06.2021). [дата обращения: 14.07.2022]. Доступ по ссылке: http://disuria.ru/_ld/11/1107_kr21M08p2MZ.pdf
  60. Костик М.М., Исупова Е.А., Чикова И.А. и др. Оценка эффективности и безопасности терапии тоцилизумабом пациентов с системной формой ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного наблюдения // Современная ревматология. 2017. Т. 11. № 4. С. 30–39. DOI: 10/14412/1996-7012-2017-4-30-39
  61. Kaneshiro S., Ebina K., Shi K. et al. IL-6 negatively regulates osteoblast differentiation through the SHP2/MEK2 and SHP2/Akt2 pathways in vitro // J. Bone Miner. Metab. 2014. Vol. 32. No. 4. P. 378–392.
  62. Patel N.M., Feldman D.S. Biologic and pharmacologic treatment of Legg-Calvé-Perthes disease. Legg-Calvé-Perthes Disease. New York: Springer, 2020. doi: 10.1007/978-1-0716-0854-8_10

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Шабалдин Н.А., Шабалдин А.В., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».