Доклиническое изучение репродуктивной токсичности лекарственного средства на основе водного раствора фуллерена С60, предназначенного для терапии пищевой аллергии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Распространенность пищевой аллергии среди взрослого и детского населения очень высока. Ключевым подходом к терапии пищевой аллергии может служить качественный подбор лекарственных средств. Разработан уникальный биосовместимый способ получения стабильной водной дисперсии фуллерена С60 (ADF-C60) как основного компонента лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний. На самках белых беспородных крыс изучена репродуктивная токсичность лекарственного средства ADF-C60, находящегося на этапе доклинических исследований безопасности. Благодаря своим свойствам данное лекарственное средство имеет потенциал для терапии пищевой аллергии, а также, предположительно, может использоваться в период беременности.

Цель — доклиническое исследование репродуктивной токсичности лекарственного средства ADF-C60 в антенатальном и постнатальном периодах развития потомства крыс при пероральном введении материнскому поколению в течение беременности.

Материалы и методы. Самкам крыс в течение всей беременности вводили перорально лекарственное средство ADF-C60 в 1-, 5- и 50-кратной рекомендованной для человека терапевтической дозе. Изучали общие параметры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственного средства на потомство до и после его рождения.

Результаты. На этапе исследования гестационного периода и общих характеристик плодов отсутствовали свидетельства эмбриотоксического и тератогенного эффектов лекарственного средства ADF-C60. В рамках наблюдения за постнатальным развитием потомства не выявлено отрицательных последствий от применения данного лекарственного средства.

Заключение. На основании полученных данных можно сделать выводы об отсутствии репродуктивной токсичности лекарственного средства ADF-C60 для лечения пищевой аллергии в дозах, превышающих терапевтическую до 50 раз. Можно предположить существенную вероятность применения данного лекарственного средства при беременности, но для полноценного обоснования полученного заключения необходимы дополнительные доклинические и клинические исследования.

Об авторах

Елена Владимировна Ковалева

Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиал Государственного научного центра «Институт иммунологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: e-kovaleva@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-8457-7391
SPIN-код: 2952-1038
Россия, Серпухов

Юлия Валерьевна Иванова

Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиал Государственного научного центра «Институт иммунологии»

Email: ivanova-juliya@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-1901-7244
SPIN-код: 5919-6840
Россия, Серпухов

Николай Максимович Онацкий

Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиал Государственного научного центра «Институт иммунологии»

Email: onatsky@toxicbio.ru
ORCID iD: 0009-0001-4826-7092
SPIN-код: 9404-4895

канд. биол. наук

Россия, Серпухов

Виталия Александровна Шангараева

Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиал Государственного научного центра «Институт иммунологии»

Email: vitaliyablik@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-4617-1141
SPIN-код: 7381-4940

канд. биол. наук

Россия, Серпухов

Денис Cергеевич Горшенин

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: dgorhenin63@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1926-6090
SPIN-код: 5426-1810
Россия, Москва

Елена Николаевна Барабошкина

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: en.baraboshkina@nrcii.ru
ORCID iD: 0009-0002-0981-5540
SPIN-код: 3080-0926

канд. биол. наук

Россия, Москва

Анастасия Андреевна Галкина

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: anastasia.a.galkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4521-0813
SPIN-код: 7329-0197
Россия, Москва

Дарья Константиновна Болякина

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: bolyakina.dasha@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-2223-1514
SPIN-код: 4207-9481
Россия, Москва

Вероника Анатольевна Паршина

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: parshina.nicka@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-7678-2489
SPIN-код: 1883-8361
Россия, Москва

Рената Адильевна Курмашева

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: renata.adilevna@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-8703-5686
SPIN-код: 2321-4718
Россия, Москва

Надежда Николаевна Шершакова

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: nn.shershakova@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0001-6444-6499
SPIN-код: 7555-5925

д-р биол. наук

Россия, Москва

Лариса Валентиновна Михина

Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов — филиал Государственного научного центра «Институт иммунологии»

Email: larisa_mihina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4931-5380
SPIN-код: 4040-9486

канд. биол. наук

Россия, Серпухов

Муса Рахимович Хаитов

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: mr.khaitov@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0003-4961-9640
SPIN-код: 3199-9803

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Sidorovich OI, Luss LV. Food allergy principles of diagnosis and treatment. Medical Council. 2016;16:141–147. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2016-16-141-147 EDN: WTOOZZ
  2. Балаболкин И.И. Пищевая аллергия у детей и подростков. Российский аллергологический журнал. 2006;3:44–52.
  3. Новик Г.А. Пищевая аллергия у детей раннего возраста. Лечащий врач. 2011;4:54–60. EDN: SGRFKX
  4. Loh W, Tang MLK. The epidemiology of food allergy in the global context. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(9):2043. doi: 10.3390/ijerph15092043 EDN: SGPAIH
  5. Halken S, Muraro A, de Silva D, et al. EAACI guideline: preventing the development of food allergy in infants and young children (2020 update). Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(5):843–858. doi: 10.1111/pai.13496 EDN: YLQDKD
  6. Prokopieva VD, Fedotova MM, Konovalova UV, et al. Prevalence and risk factors of food allergies in children: a review of epidemiological studies. Russian Journal of Allergy. 2022;19(2):175–189. (In Russ.) doi: 10.36691/RJA1531 EDN: TLVTGU
  7. Medzhidova MV, Abdullayeva NE, Fedorova NE, et al. Antiviral activity of amino acid derivatives of fullerene in cytomegalovirus infection in vitro. Antibiotics and Chemotherapy. 2004;49(8-9):13–20. (In Russ.) EDN: MQFJEN
  8. Lin YL, Lei HY, Luh TY, et al. Light-independent inactivation of dengue-2 virus by carboxyfullerene C3 isomer. Virology. 2000;275(2):258–262. doi: 10.1006/viro.2000.0490
  9. Tsao N, Luh TY, Chou CK, et al. In vitro action of carboxyfullerene. J Antimicrob Chemother. 2002;49(4):641–649. doi: 10.1093/jac/49.4.641 EDN: IQOPAB
  10. Tsao N, Luh T, Chou C, et al. Inhibition of group A streptococcus infection by carboxyfullerene. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(6):1788–1793. doi: 10.1128/AAC.45.6.1788-1793.2001
  11. Wang IC, Tai LA, Lee DD, et al. C60 and water-soluble fullerene derivatives as antioxidants against radical-initiated lipid peroxidation. J Med Chem. 1999;42(22):4614–4620. doi: 10.1021/jm990144s
  12. Li W, Li N, Sui B, Yang D. Anti-aging effect of fullerenol on skin aging through derived stem cells in a mouse model. Exp Ther Med. 2017;14(5):5045–5050. doi: 10.3892/etm.2017.5163
  13. Yang XL, Fan СH, Zhu HS. Photo-induced cytotoxicity of malonic acid C60 fullerene erivatives and its mechanism. Toxicol In Vitro. 2002;16(1):41–46. doi: 10.1016/s0887-2333(01)00102-3
  14. Dugan LL, Turetsky DM, Du C, et al. Carboxyfullerenes as neuroprotective agents. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(17):9434–9439. doi: 10.1073/pnas.94.17.9434
  15. Пиотровский Л.Б. Фуллерены в дизайне лекарственных веществ. Российские нанотехнологии. 2007;2(7-8):6–18. EDN: IADHGF
  16. Sharoyko V, Shemchuk O, Meshcheriakov A, et al. Biocompatibility, antioxidant activity and collagen photoprotection properties of C60 fullerene adduct with L-methionine. Nanomedicine. 2022;40:102500. doi: 10.1016/j.nano.2021.102500 EDN: WOYHRZ
  17. Vesnina LE, Mamontova TV, Mikityuk MV, et al. The effect of fullerene C60 on the functional activity of phagocytic cells. Experimental and Clinical Pharmacology. 2011;74(6):26–29. (In Russ.) doi: 10.30906/0869-2092-2011-74-6-26-29 EDN: TNJZIF
  18. Andreev I, Petrukhina A, Garmanova A, et al. Penetration of fullerene C60 derivatives through biological membranes. Fullerenes, Nanotubes, and Carbon Nanostructures. 2008;16(2):89–102. doi: 10.1080/15363830701885831 EDN: LLJKIZ
  19. Bosi S, Da Ros T, Spalluto G, Prato M. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications. Eur J Med Chem. 2003;38(11-12):913–923. doi: 10.1016/j.ejmech.2003.09.005
  20. Roursgaard M, Poulsen SS, Kepley CL, et al. Polyhydroxylated C60 fullerene (fullerenol) attenuates neutrophilic lung inflammation in mice. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008;103(4):386–388. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00315.x
  21. Deguchi Sh, Mukai SA. Top-down preparation of dispersions of C60 nanoparticles in organic solvents. Chem Lett. 2006;35(4):396–397. doi: 10.1246/cl.2006.396 EDN: XPDWYH
  22. Gupta SK, Dhawan A, Shanker R. In silico approaches: prediction of biological targets for fullerene derivatives. J Biomed Nanotech. 2011;7(1):91–92. doi: 10.1166/jbn.2011.1217
  23. Fujii-Kuriyama Y, Mimura J. Molecular mechanisms of AhR functions in the regulation of cytochrome P450 genes. Biochem Biophys Res Commun. 2005;338(1):311–317. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.08.162
  24. Andreev S, Purgina D, Bashkatova E, et al. Study of fullerene aqueous dispersion prepared by novel dialysis method: simple way to fullerene aqueous solution. Fullerenes Nanotubes and Carbon Nanostructures. 2015;23(9):792–800. doi: 10.1080/1536383X.2014.998758 EDN: TWXIEX
  25. Gharbi N, Pressac M, Hadchouel M, et al. Fullerene is a powerful antioxidant in vivo with no acute or subacute toxicity. Nano Lett. 2005;5(12):2578–2585. doi: 10.1021/nl051866b EDN: LQQJGL
  26. Shershakova NN, Andreev SM, Tomchuk AA, et al. Wound healing activity of aqueous dispersion of fullerene C60 produced by “green technology”. Nanomedicine. 2023;47:102619. doi: 10.1016/j.nano.2022.102619 EDN: KUQAEO
  27. Shershakova N, Baraboshkina E, Andreev S, et al. Anti-inflammatory effect of fullerene C60 in a mice model of atopic dermatitis. J Nanobiotechnol. 2016;14:8. doi: 10.1186/s12951-016-0159-z EDN: VFVUPH
  28. Andreev SM, Bashkatova EN, Purgina DD, et al. Fullerenes: biomedical aspects. Immunologiya. 2015;36(1):57–61. (In Russ.) EDN: TNIIGP
  29. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть Первая / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, и др. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с. ISBN: 978-5-8125-1466-3
  30. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных / под ред. И.В. Белозерцевой, М.С. Красильщиковой. 8-е изд. М.: ИРБИС, 2017. 336 с. ISBN: 978-5-9909917-0-5
  31. Kovaleva EV, Rybalkin SP, Shangaraeva VA, et al. Study of reproductive toxicity of the recombinant allergy vaccine for the treatment of allergy to birch pollen and cross-related allergens. Immunologiya. 2023;44(6):721–730. (In Russ.) doi: 10.33029/0206-4952-2023-44-6-721-730 EDN: HHPANS
  32. Halken S, Larenas-Linnemann D, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(8):728–745. doi: 10.1111/pai.12807
  33. Krishna SS, Farhana SA, TPA, et al. Modulation of immune response by nanoparticle-based immunotherapy against food allergens. Front Immunol. 2023;14:1229667. doi: 10.3389/fimmu.2023.1229667 EDN: PQLDRQ
  34. Ryan JJ, Bateman HR, Stover A, et al. Fullerene nanomaterials inhibit the allergic response. J Immunol. 2007;179(1):665–672. doi: 10.4049/jimmunol.179.1.665
  35. Шершакова Н.Н. Фуллерен C60: механизм биологической активности и разработка подходов к терапии заболеваний, связанных с окислительным стрессом: автореф. дис. … д-ра биол. наук: 3.2.7 — Иммунология. Москва: ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии», 2024. 48 с. EDN: QCAGPV
  36. Takahashi M, Kato H, Doi Y, et al. Sub-acute oral toxicity study with fullerene C60 in rats. J Toxicol Sci. 2012;37(2):353–361. doi: 10.2131/jts.37.35338 EDN: PHPPST
  37. Чернух А.М., Александров П.Н. О тератогенном действии химических (лекарственных) веществ. Москва: Медицина, 1969. 176 с.
  38. Юшков Б.Г., Корнева Е.А., Черешнев В.А. Понятие нормы в физиологии и патологии. Физиологические константы лабораторных животных. Екатеринбург: УрО РАН, 2021. 864 с. ISBN: 978-5-7691-2542-3 EDN: XHQGVO
  39. Aliverti V, Bonanomi L, Giavini E, et al. The extent of fetal ossification as an index of delayed development in teratogenic studies on the rat. Teratology. 1979;20(2):237–242. doi: 10.1002/tera.1420200208
  40. Физические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. Справочник / под ред. В.Г. Макарова, М.Н. Макаровой. Санкт-Петербург: Изд-во «Лема», 2013. 116 с. ISBN: 978-5-98709-619-2
  41. Guidance document on mammalian reproductive toxicity testing and assessment. OECD Environment, Health and Safety Publications. Series on Testing and Assessment [Internet]. 2008;43. Available from: https://www.oecd.org/en/publications/2008/07/guidance-document-on-mammalian-reproductive-toxicity-testing-and-assessment_02d2bf6d.html

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Количественные параметры развития плодов в антенатальном периоде.

Скачать (309KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сроки созревания физических параметров крысят.

Скачать (159KB)
Метаданные

© ИД "АБВ-пресс", 2025

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».