Значение полиморфных вариантов гена кисспептина в патогенезе недостаточности яичников у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа, наружным генитальным эндометриозом и при их сочетании

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Сахарный диабет 1-го типа и эндометриоз оказывают негативное влияние на репродуктивную систему женщины. Существует мнение, что в патогенезе недостаточности яичников при диабете и эндометриозе важная роль принадлежит кисспептину.

Цель исследования — оценить значение полиморфизма гена кисспептина (KISS1) в патогенезе недостаточности яичников у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа, наружным генитальным эндометриозом и при их сочетании.

Материалы и методы. Методом полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов исследованы частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов rs5780218 (с.-145delT) и rs3924587 (c.-89G>A) гена KISS1 у 258 женщин: 73 больных сахарным диабетом 1-го типа, 83 пациенток с наружным генитальным эндометриозом, 35 пациенток с сочетанием этих заболеваний и 67 женщин популяции (контрольной группы).

Результаты. В ходе анализа гена KISS1 выявлено, что шансы наличия сахарного диабета 1-го типа, наружного генитального эндометриоза и их сочетания статистически значимо не отличаются при наличии генотипов ins/del, del/del и ins/ins (rs5780218). Таким образом, аллель del и генотипы ins/del и del/del не ассоциированы с повышенным риском возникновения данных заболеваний. Обнаружено, что при наличии генотипа G/A по полиморфному варианту rs3924587 у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа частота нормогонадотропной недостаточности яичников достоверно выше (отношение шансов 15,955; 95 % доверительный интервал 4,47–57,0; р < 0,05), чем при наличии генотипа G/G.

Заключение. Полученные результаты позволяют объяснить высокую частоту встречаемости недостаточности яичников у женщин с сахарным диабетом 1-го типа. Для таких пациенток с генотипом G/A, заинтересованных в реализации репродуктивной функции, даже при наличии регулярного менструального цикла целесообразно гормональное обследование в динамике с целью своевременной диагностики овариальной недостаточности и назначения гормональной терапии.

Об авторах

Елена Владимировна Мишарина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: mishellena@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0276-7112
SPIN-код: 7350-5674
Scopus Author ID: 57200069538
ResearcherId: K-2720-2018

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Сергеевна Осиновская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: natosinovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7831-9327
SPIN-код: 3190-2307
Scopus Author ID: 6507794800
ResearcherId: K-1168-2018

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. 2021. Т. 24. № 3. С. 204–221. doi: 10.14341/DM12759
  2. Deltsidou A., Lemonidou C., Zarikas V., et al. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 153. No. 1. P. 62–66. doi: 10.1016/j.ejogrb.2010.07.027
  3. Сибирская Е.В., Адамян Л.В., Колтунов И.Е., и др. Менструальная функция девочек, больных сахарным диабетом 1 типа // Проблемы репродукции. 2015. № 3. С. 84–88. doi: 10.17116/repro201521384-88
  4. Толпыгина М.Г., Тарасова М.А., Боровик Н.В., и др. Влияние компенсации углеводного обмена на восстановление овуляторной функции у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1-го типа // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67. № 5. С. 42–49. DOI: 10/17816/JOWD67542-49
  5. Castellano J.M., Bensen A.H., Mikkelsen J.D., et al. Kisspeptins: bridging energy homeostasis and reproduction // Brain Res. 2010. Vol. 1364. P. 129–138. doi: 10.1016/j.drainres.2010.08.057
  6. Kauffman A.S., Park J.H., McPhie-Lalmansingh A.A., et al. The kisspeptin receptor GPR54 is required for sexual differentiation of the brain and behavior // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. No. 33. P. 8826–8835. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2099-07.2007
  7. Liu N., Lapcevich R.K., Underhill C.B., et al. Metastatin: a hyaluronan-binding complex from cartilage that inhibits tumor growth // Cancer Res. 2001. Vol. 61. No. 3. P. 1022–1028.
  8. Lapatto R., Pallais J.C., Zhang D., et al. Kiss1-/- mice exhibit more variable hypogonadism than Gpr54-/- mice // Endocrinology. 2007. Vol. 148. No. 10. P. 4927–4936. doi: 10.1210/en.2007-0078
  9. Teles M.G., Bianco S.D., Brito V.N., et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. No. 7. P. 709–715. doi: 10.1056/NEJMoa073443
  10. West A., Vojta P.J., Welch D.R., et al. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1) // Genomics. 1998. Vol. 54. No. 1. P. 145–148. doi: 10.1006/geno.1998.5566
  11. Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor // Nature. 2001. Vol. 411. No. 6837. P. 613–617. doi: 10.1038/35079135
  12. Topaloglu A.K., Tello J.A., Kotan L.D., et al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. No. 7. P. 629–635. doi: 10.1056/NEJMoa1111184
  13. Seminara S.B., Messager S., Chatzidaki E.E., et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. No. 17. P. 1614–1627. doi: 10.1056/NEJMoa035322
  14. Funes S., Hedrick J.A., Vassileva G., et al. The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 312. No. 4. P. 1357–1363. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.11.066
  15. Endotext [Internet]. Marques P., Skorupskaite K., Rozario K.S., et al. Physiology of GnRH and gonadotropin secretion [дата обращения: 13.06.2023]. Доступ по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279070/
  16. Goodman R.L., Herbison A.E., Lehman M.N., et al. Neuroendocrine control of gonadotropin-releasing hormone: pulsatile and surge modes of secretion // J. Neuroendocrinol. 2022. Vol. 34. No. 5. doi: 10.1111/jne.13094
  17. Ruohonen S.T., Gaytan F., Usseglio Gaudi A., et al. Selective loss of kisspeptin signaling in oocytes causes progressive premature ovulatory failure // Hum. Reprod. 2022. Vol. 37, No. 4. P. 806–821. doi: 10.1093/humrep/deab287
  18. Ruohonen S.T., Poutanen M., Tena-Sempere M. Role of kisspeptins in the control of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis: old dogmas and new challenges // Fertil. Steril. 2020. Vol. 114. No. 3. P. 465–474. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.06.038
  19. Masumi S., Lee E.B., Dilower I., et al. The role of Kisspeptin signaling in Oocyte maturation // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. Vol. 13. doi: 10.3389/fendo.2022.917464
  20. Jayasena C.N., Abbara A., Comninos A.N., et al. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124. No. 8. P. 3667–3677. doi: 10.1172/JCI75730
  21. Abbara A., Jayasena C.N., Christopoulos G., et al. Efficacy of kisspeptin-54 to trigger oocyte maturation in women at high risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) during In Vitro Fertilization (IVF) therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. No. 9. P. 3322–3331. doi: 10.1210/jc.2015-2332
  22. Hu K.L., Chen Z., Li X., et al. Advances in clinical applications of kisspeptin-GnRH pathway in female reproduction // Reprod. Biol. Endocrinol. 2022. Vol. 20. No. 1. doi: 10.1186/s12958-022-00953-y
  23. Abbara A., Clarke S., Islam R., et al. A second dose of kisspeptin-54 improves oocyte maturation in women at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a Phase 2 randomized controlled trial // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32. No. 9. P. 1915–1924. doi: 10.1093/humrep/dex253
  24. Dudek M., Kołodziejski P.A., Pruszyńska-Oszmałek E., et al. Effects of high-fat diet-induced obesity and diabetes on Kiss1 and GPR54 expression in the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis and peripheral organs (fat, pancreas and liver) in male rats // Neuropeptides. 2016. Vol. 56. P. 41–49. doi: 10.1016/j.npep.2016.01.005
  25. Bowe J.E., Foot V.L., Amiel S.A, et al. GPR54 peptide agonists stimulate insulin secretion from murine, porcine and human islets // Islets. 2012. Vol. 4. No. 1. P. 20–23. doi: 10.4161/isl.18261
  26. Cockwell H., Wilkinson D.A., Bouzayen R., et al. KISS1 expression in human female adipose tissue // Arch. Gynecol. Obstet. 2013. Vol. 287. No. 1. P. 143–147. doi: 10.1007/s00404-012-2514-0
  27. Yamasaki M., Kuwahara A., Iwasa T., et al. Development-related changes in the expression of the ovarian Kiss1 and Kiss1r genes and their sensitivity to human chorionic gonadotropin in prepubertal female rats // J. Reprod. Dev. 2017. Vol. 63. No. 4. P. 409–414. doi: 10.1262/jrd.2016-179
  28. Chakravarthi V.P., Khristi V., Ghosh S., et al. ESR2 is essential for gonadotropin-induced kiss1 expression in granulosa cells // Endocrinology. 2018. Vol. 159. No. 11. P. 3860–3873. doi: 10.1210/en.2018-00608
  29. Radovick S., Babwah A.V. Regulation of pregnancy: evidence for major roles by the uterine and placental kisspeptin/KISS1R signaling systems // Semin. Reprod. Med. 2019. Vol. 37. No. 4. P. 182–190. doi: 10.1055/s-0039-3400966
  30. Schaefer J., Vilos A.G., Vilos G.A., et al. Uterine kisspeptin receptor critically regulates epithelial estrogen receptor α transcriptional activity at the time of embryo implantation in a mouse model // Mol. Hum. Reprod. 2021. Vol. 27. No. 10. doi: 10.1093/molehr/gaab060
  31. Navarro V.M., Castellano J.M., Fernández-Fernández R., et al. Characterization of the potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide, the natural ligand of GPR54 // Endocrinology. 2005. Vol. 146. No. 1. P. 156–163. doi: 10.1210/en.2004-0836
  32. Backholer K., Bowden M., Gamber K., et al. Melanocortins mimic the effects of leptin to restore reproductive function in lean hypogonadotropic ewes // Neuroendocrinology. 2010. Vol. 91. No. 1. P. 27–40. doi: 10.1159/000260060
  33. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. Санкт Петербург: Эко-Вектор, 2017.
  34. Simmen R.C.M., Brown D.M,. Quick C.M., et al. Co-morbidity of type 1 diabetes and endometriosis: bringing a new paradigm into focus // J. Endocrinol. 2019. Vol. 243. P. R47–R57. doi: 10.1530/JOE-19-0248
  35. Osum K.C., Burrack A.L., Martinov T., et al. Interferon-gamma drives programmed death-ligand 1 expression on islet β cells to limit T cell function during autoimmune diabetes // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. No. 1. doi: 10.1038/s41598-018-26471-9
  36. Gueuvoghlanian-Silva B.Y., Bellelis P., Barbeiro D.F., et al. Treg and NK cells related cytokines are associated with deep rectosigmoid endometriosis and clinical symptoms related to the disease // J. Reprod. Immunol. 2018. Vol. 126. P. 32–38. doi: 10.1016/j.jri.2018.02.003
  37. Kocbek V., Grandi G., Blank F., et al. TNFα-induced IKKβ complex activation influences epithelial, but not stromal cell survival in endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2016. Vol. 22. No. 11. P. 768–777. doi: 10.1093/molehr/gaw054
  38. Qiao Y.C., Chen Y.L., Pan Y.H., et al. The change of serum tumor necrosis factor alpha in patients with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2017. Vol. 12. No. 4. doi: 10.1371/journal.pone.0176157
  39. Nothnick W.B., Falcone T., Olson M.R., et al. Macrophage migration inhibitory factor receptor, cd74, is overexpressed in human and baboon (papio anubis) endometriotic lesions and modulates endometriotic epithelial cell survival and interleukin 8 expression // Reprod. Sci. 2018. Vol. 25. No. 11. P. 1557–1566. doi: 10.1177/1933719118766262
  40. Sánchez-Zamora Y.I., Juarez-Avelar I., Vazquez-Mendoza A., et al. Altered macrophage and dendritic cell response in Mif-/- mice reveals a role of Mif for inflammatory-Th1 response in type 1 diabetes // J. Diabetes Res. 2016. Vol. 2016. doi: 10.1155/2016/7053963
  41. Gou Y., Li X., Li P., et al. Estrogen receptor β upregulates CCL2 via NF-κB signaling in endometriotic stromal cells and recruits macrophages to promote the pathogenesis of endometriosis // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34. No. 4. P. 646–658. doi: 10.1093/humrep/dez019
  42. Burns K.A., Thomas S.Y., Hamilton K.J., et al. Early endometriosis in females is directed by immune-mediated estrogen receptor α and IL-6 cross-talk // Endocrinology. 2018. Vol. 159. No. 1. P. 103–118. doi: 10.1210/en.2017-00562
  43. Waugh K., Snell-Bergeon J., Michels A., et al. Increased inflammation is associated with islet autoimmunity and type 1 diabetes in the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) // PLoS One. 2017. Vol. 12. No. 4. doi: 10.1371/journal.pone.0174840
  44. Медикаментозная терапия генитального эндометриоза: реалии и перспективы: руководство для врачей / под ред. М.И. Ярмолинской. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. doi: 10.33029/9704-6034-4-МЕТ-2021-1-384
  45. Ярмолинская М.И. Цитокиновый профиль перитонеальной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. Т. 57. № 3. С. 30–34.
  46. Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Ф., Ткаченко Н.Н., и др. Кисспептин и синдром поликистозных яичников — есть ли связь? // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66. № 6. C. 73–80. doi: 10.17816/JOWD66673-80
  47. Timologou A., Zafrakas M., Grimbizis G., et al. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressors KAI1 and KISS1 in endometriosis and normal endometrium // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016. Vol. 199. P. 110–115. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.004
  48. Blasco V., Pinto F.M., Fernández-Atucha A., et al. Female infertility is associated with an altered expression of the neurokinin B/neurokinin B receptor and kisspeptin/kisspeptin receptor systems in ovarian granulosa and cumulus cells // Fertil. Steril. 2020. Vol. 114. No. 4. P. 869–878. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.05.006
  49. Codner E., Merino P.M., Tena-Sempere M. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings // Hum. Reprod. Update. 2012. Vol. 18. No. 5. P. 568–585. doi: 10.1093/humupd/dms024
  50. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазян, Е.И. Абашовой, О.Н. Аржановой, и др. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
  51. Григорян О.Р., Красновская Н.С., Михеев Р.К., и др. Состояние овариального резерва у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде // Сахарный диабет. 2018. Т. 21. № 4. С. 264–270. doi: 10.14341/DM9480
  52. Jonasson J.M., Brismar K., Sparén P., et al. Fertility in women with type 1 diabetes: a population-based cohort study in Sweden // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. No. 9. P. 2271–2276. doi: 10.2337/dc06-2574
  53. Потин В.В., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. Т. 55. № 1. С. 85–89.
  54. Айламазян Э.К., Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Ф. и др. Роль метастина в патогенезе наружного генитального эндометриоза // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66. № 3. C. 16–24. doi: 10.17816/JOWD66316-24

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Соответствие равновесию Харди – Вайнберга для каждой группы пациенток по полиморфному варианту rs5780218 (с.-45delT) гена KISS1. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

Скачать (71KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs5780218 (с.–45delT) в группах пациенток по гену KISS1. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

Скачать (142KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs3924587 (c.–89G>A) в группах пациенток по гену KISS1. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

Скачать (80KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Частота выявления нормогонадотропной недостаточности яичников в зависимости от генотипа по варианту rs3924587 у женщин с сахарным диабетом 1-го типа (отношение шансов 15,955)

Скачать (56KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».