Роль сигнальных каскадов WNT и HOXA в патогенезе аденомиоза

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Аденомиоз — это распространенное гинекологическое заболевание с неизвестным этиопатогенезом. Гены HOXA10, HOXA11 и WNT4 могут играть в нем важную роль на этапах как эмбрионального, так и постнатального развития. Исследование их экспрессии в эндометрии больных аденомиозом может расширить представления о патогенезе данного заболевания.

Цель исследования — изучить особенности экспрессии генов WNT4, HOXA10 и HOXA11 в эутопическом эндометрии пациенток с изолированным аденомиозом.

Материалы и методы. В исследование включены 38 женщин — пациентки основной группы с изолированным аденомиозом, установленным по данным ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии (n = 20), и группы контроля (n = 18). Забор эндометрия выполнен во время оперативного вмешательства или путем аспирационной биопсии с 5-го по 12-й день менструального цикла (в пролиферативной фазе) или с 20-го по 24-й день менструального цикла (в секреторной фазе). Экспрессия генов WNT4, HOXA10 и HOXA11 в образцах эндометрия исследована методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. В образцах эндометрия пролиферативной фазы пациенток с аденомиозом выявлено статистически достоверное повышение уровня экспрессии генов WNT4 (почти в 2 раза), HOXA10 и HOXA11 (в 1,5–2 раза). У 88 % пациенток с аденомиозом отмечено значительное повышение (до уровня 4-го квартиля) экспрессии по крайней мере одного из этих генов, при этом для эндометрия женщин группы контроля такие изменения не характерны. В образцах, полученных с 20-го по 24-й день менструального цикла, показатели экспрессии исследованных генов не отличались от уровня, характерного для соответствующих групп в пролиферативной фазе менструального цикла.

Заключение. Выявленная аберрантная экспрессия WNT4, HOXA10, HOXA11 в эндометрии пациенток с аденомиозом свидетельствует о значимой роли этих генов в развитии заболевания и ассоциированного с аденомиозом бесплодия.

Ключевые слова

Об авторах

Ольга Викторовна Малышева

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: omal99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8626-5071
SPIN-код: 1740-2691
Scopus Author ID: 6603763549
ResearcherId: O-9897-2014

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Александра Камильевна Беганова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: alexandra.beganova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4705-7990
SPIN-код: 2612-9889
Россия, Санкт-Петербург

Елена Сергеевна Вашукова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: vi_lena@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6996-8891
SPIN-код: 2811-8730
ResearcherId: D-3422-2017

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Мария Александровна Шалина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: amarus@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5921-3217
SPIN-код: 6673-2660
ResearcherId: A-7180-2019

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Андрей Сергеевич Глотов

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: anglotov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7465-4504
SPIN-код: 1406-0090
Scopus Author ID: 7004340255
ResearcherId: E-8525-2015

д-р биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Antero M.F., Ayhan A., Segars J., et al. Pathology and pathogenesis of adenomyosis // Semin. Reprod. Med. 2020. Vol. 38. No. 02/03. Р. 108–118. doi: 10.1055/s-0040-1718922
  2. Hong D.G., Park J.Y., Chong G.O., et al. Transmembrane G protein-coupled receptor 30 gene polymorphisms and uterine adenomyosis in Korean women // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 35. No. 6. P. 498–501. doi: 10.1080/09513590.2018.1540572
  3. Tong X., Li Z., Wu Y., et al. COMT 158G/A and CYP1B1 432C/G polymorphisms increase the risk of endometriosis and adenomyosis: a meta-analysis // Eur. J. Obstetrics Gynecol. Reprod. Biol. 2014. Vol. 179. Р. 17–21. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.04.039
  4. Ye H., He Y., Wang J., et al. Effect of matrix metalloproteinase promoter polymorphisms on endometriosis and adenomyosis risk: evidence from a meta-analysis // J. Genet. 2016. Vol. 95. No. 3. Р. 611–619. doi: 10.1007/s12041-016-0675-5
  5. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M., et al. Adenomyosis pathogenesis: Insights from next-generation sequencing // Hum. Reprod. Update. 2021. Vol. 27. No. 6. Р. 1086–1097. doi: 10.1093/humupd/dmab017
  6. Satokata I., Benson G., Maas R. Sexually dimorphic sterility phenotypes in HOXA10-deficient mice // Nature. 1995. Vol. 374. No. 6521. Р. 460–463. doi: 10.1038/374460a0
  7. Баранов В.С. Критические периоды развития эндометриоза // Экологическая генетика. 2018. Т. 16. № 2. С. 36–39. doi: 10.17816/ecogen16236-39
  8. Du H., Taylor H. S. The role of HOX genes in female reproductive tract development, adult function, and fertility // Cold. Spring. Harb. Perspect. Med. 2016. Vol. 6. No. 1. DOI: cshperspect.a023002
  9. Shukla V., Kaushal J.B., Kumar R., et al. Microtubule depolymerization attenuates WNT4/CaMKIIα signaling in mouse uterus and leads to implantation failure // Reproduction. 2019. Vol. 158. No. 1. P. 47–59. doi: 10.1530/REP-18-0611
  10. Fischer C.P., Kayisili U., Taylor H.S. HOXA10 expression is decreased in endometrium of women with adenomyosis // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. No. 3. P. 1133–1136. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.060
  11. Wang J., Huang C., Jiang R., et al. Decreased endometrial IL-10 impairs endometrial receptivity by downregulating HOXA10 expression in women with adenomyosis // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 2018. doi: 10.1155/2018/2549789
  12. Predeus A.V., Vashukova E.S., Glotov A.S., et al. Next-generation sequencing of matched ectopic and eutopic endometrium identifies novel endometriosis-related genes // Russian Journal of Genetics. 2018. Vol. 54. No. 11. P. 1358–1365. doi: 10.1134/S1022795418110133
  13. Díaz-Gimeno P., Horcajadas J.A., Martínez-Conejero J.A., et al. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. No. 1. P. 50–60. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.04.063
  14. Баттулин Н.Р. Генетика развития // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014. Т. 18. № 1. С. 103–111.
  15. Тaylor H.S., Vanden Heuvel G.B., Igarashi P. A conserved HOX axis in the mouse and human female reproductive system: late establishment and persistent adult expression of the HOXA cluster genes // Biol. Reprod. 1997. Vol. 57. No. 6. P. 1338–1345. doi: 10.1095/biolreprod57.6.1338
  16. Ashary N., Laheri S., Modi D. Homeobox genes in endometrium: from development to decidualization // Int. J. Dev. Biol. 2020. Vol. 64. No. 1–2–3. P. 227–237. doi: 10.1387/ijdb.190120dm
  17. Hsieh-Li H.M., Witte D.P., Weinstein M., et al. HOXA 11 structure, extensive antisense transcription, and function in male and female fertility // Development. 1995. Vol. 121. No. 5. P. 1373–1385. doi: 10.1242/dev.121.5.1373
  18. Vainio S., Heikkilä M., Kispert A., et al. Female development in mammals is regulated by WNT-4 signalling // Nature. 1999. Vol. 397. No. 6718. P. 405–409. doi: 10.1038/17068
  19. Bernard P., Harley V.R. WNT4 action in gonadal development and sex determination // Biochem. Cell Biol. 2007. Vol. 39. No. 1. P. 31–43. doi: 10.1016/j.biocel.2006.06.007
  20. Pitzer L.M., Moroney M.R., Nokoff N.J., et al. WNT4 balances development vs disease in gynecologic tissues and women’s health // Endocrinology. 2021. Vol. 162. No. 7. doi: 10.1210/endocr/bqab093
  21. Bui T.D., Zhang L., Rees M.C., et al. Expression and hormone regulation of WNT2, 3, 4, 5a, 7a, 7b and 10b in normal human endometrium and endometrial carcinoma // Br. J. Cancer. 1997. Vol. 75. No. 8. P. 1131–1136. doi: 10.1038/bjc.1997.195
  22. Liang Y., Li Y., Liu K., et al. Expression and significance of WNT4 in ectopic and eutopic endometrium of human endometriosis // Reprod. Sci. 2016. Vol. 23. No. 3. P. 379–385. doi: 10.1177/1933719115602763
  23. Eun Kwon H., Taylor H.S. The role of HOX genes in human implantation // Ann. N Y Acad. Sci. 2004. Vol. 1034. No. 1. P. 1–18. doi: 10.1196/annals.1335.001
  24. Taylor H.S., Arici A., Olive D., et al. HOXA10 is expressed in response to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 101. No. 7. P. 1379–1384. doi: 10.1172/JCI1057
  25. Taylor H.S., Bagot C., Kardana A., et al. HOX gene expression is altered in the endometrium of women with endometriosis // Hum Reprod. 1999. Vol. 14. No. 5. P. 1328–1331. doi: 10.1093/humrep/14.5.132
  26. Gui Y., Zhang J., Yuan L., et al. Regulation of HOXA-10 and its expression in normal and abnormal endometrium // Molecular human reproduction. 1999. Vol. 5. No. 9. P. 866–873. doi: 10.1093/molehr/5.9.866
  27. Sarno J.L., Kliman H.J., Taylor H.S. HOXA10, Pbx2, and Meis1 protein expression in the human endometrium: formation of multimeric complexes on HOXA10 target genes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. No. 1. P. 522–528. doi: 10.1210/jc.2004-0817
  28. Matsuzaki S., Canis M., Darcha C., et al. HOXA-10 expression in the mid-secretory endometrium of infertile patients with either endometriosis, uterine fibromas or unexplained infertility // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24. No. 12. P. 3180–3187. doi: 10.1093/humrep/dep30
  29. Wang L.F., Luo H.Z., Zhu Z.M., et al. Expression of HOXA11 gene in human endometrium // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. No. 3. P. 767–772. doi: 10.1016/j.ajog.2004.02.069
  30. Чухнина Е.Г. Роль морфофункционального состояния эндометрия в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин позднего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным бесплодием: дис. … канд. мед. наук. Курган, 2022 [дата обращения 29.12.2022]. Доступ по ссылке: http://diss-ilizarov.ru/uploads/dissertation/files/625cec46a0335.pdf
  31. Seo J.O. Studies on β-catenin signaling in adenomyosis development through epithelial-mesenchymal transition: dissertation. Seoul: Seoul National University, 2013.
  32. Zhai J., Vannuccini S., Petraglia F., et al. Adenomyosis: mechanisms and pathogenesis // Semin. Reprod. Med. 2020. Vol. 38. No. 02/03. P. 129–143. doi: 10.1055/s-0040-1716687
  33. Zhang Y., Wang X. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer // J. Hematol. Oncol. 2020. Vol. 13. No. 1. P. 1–16. doi: 10.1186/s13045-020-00990-3
  34. Oh S.J., Shin J.H., Kim T.H., et al. β-Catenin activation contributes to the pathogenesis of adenomyosis through epithelial–mesenchymal transition // J. Pathol. 2013. Vol. 231. No. 2. P. 210–222. doi: 10.1002/path.4224
  35. Горбачева Ю.В., Ромаданова Ю.А., Соломахина М.А., и др. Особенности экспрессии Е-кадгерина и β-катенина при аденомиозе // Архив патологии. 2008. Т. 70. № 5. С. 12–16.
  36. Klein D., Steens J. HOX genes in stem cells: Maintaining cellular identity and regulation of differentiation // Front. Cell. Dev. Biol. 2022 Vol. 1884. doi: 10.3389/fcell.2022.1002909
  37. Cheng W., Liu J., Yoshida H., et al. Lineage infidelity of epithelial ovarian cancers is controlled by HOX genes that specify regional identity in the reproductive tract // Nat. Med. 2005. Vol. 11. No. 5. P. 531–537. doi: 10.1038/nm1230
  38. Guo S., Zhang D., Lu X., et al. Hypoxia and its possible relationship with endometrial receptivity in adenomyosis: a preliminary study // Reprod. Biol. Endocrinol. 2021. Vol. 19, No. 1. P. 1–8. doi: 10.1186/s12958-020-00692-y
  39. de Ziegler D., Pirtea P., Galliano D., et al. Optimal uterine anatomy and physiology necessary for normal implantation and placentation // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105. No. 4. P. 844–854. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.023

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Экспрессия генов HOXA10, HOXA11 и WNT4 в пролиферативном эндометрии пациенток с аденомиозом и у женщин группы контроля

Скачать (83KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Корреляция уровней экспрессии генов HOXA10 и HOXA11 в эндометрии пациенток с аденомиозом (a) и у женщин группы контроля (b). RQ — относительный уровень экспрессии генов

Скачать (49KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Частота повышенной (до уровня 4-го квартиля) экспрессии генов HOXA10/A11 и WNT4 у пациенток с аденомиозом и у женщин группы контроля. Q — квартиль

Скачать (77KB)
Метаданные

© ООО «Эко-Вектор», 2023



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».