Антагонист рецепторов грелина [D-Lys 3]-GHRP-6 снижает экспрессию условной реакции предпочтения места этанола у крыс


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Грелин, гормон пептидной природы, синтезируется в желудке и секретируется в общий кровоток. Он является системным гормоном голода и увеличивает потребление пищи. Наибольшее внимание исследователей нейронаук связано с ацилированной формой грелина, которая является специфическим лигандом для рецепторов подкорковых ядер головного мозга. Целью настоящего исследования был анализ действия грелина и его антагонистов на экспрессию условной реакции предпочтения места (УРПМ) этанола. Для выработки УРПМ алкоголя у крыс использовали двухкамерную установку. В последний день выработки УРПМ животные проводили в ассоциированной с введением алкоголя камере 74 % времени эксперимента. У крыс, получавших интраназально антагонист рецепторов грелина [D-Lys3]-GHRP-6 (10 мкг), наблюдали снижение пребывания в камере, ассоциированной с алкоголем, до 46% времени эксперимента (p < 0,05). Крысы, получавшие интраназально грелин, проводили в камере, ассоциированной с алкоголем, до 60 % времени. Затем производили угашение УРПМ в течение семи дней, которое заключалось в ежедневном тестировании УРПМ без введения алкоголя и иных препаратов. На 7-й день угашения УРПМ не регистрировалась. На 14-й день эксперимента (после 7 суток угашения УРПМ) производили введение этанола, и регистрировали возобновление УРПМ. Части животных вводили антагонист рецепторов GHS-R1A грелина 10 мкг в 20 мкл интраназально за 5 минут до введения этанола для определения влияния на возобновление УРПМ. Животные, получавшие антагонист рецепторов грелина [D-Lys3]-GHRP-6 параллельно c этанолом, проводили 50% времени в камере, ассоциированной с алкоголем, т. е. возобновления УРПМ этанола не происходило. Таким образом, показана важная роль грелина в механизмах подкрепляющего действия алкоголя и перспектива использования антагонистов грелина в коррекции патологического влечения к алкоголю.

Об авторах

Петр Михайлович Виноградов

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: pdshabanov@mail.ru
аспирант отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова

Илья Юрьевич Тиссен

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: pdshabanov@mail.ru
аспирант отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова

Андрей Андреевич Лебедев

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
д. биол. н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова

Евгений Рудольфович Бычков

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: bychkov@mail.ru
к. м. н., старший научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова

Никанор Васильевич Лавров

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ

к. м. н., ассистент кафедры фармакологии

Евгений Александрович Боткин

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: pdshabanov@mail.ru
аспирант отдела нейрофармакологии им. С. В. Аничкова.

Петр Дмитриевич Шабанов

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: pdshabanov@mail.ru
д. м. н., профессор, заведующий отделом нейрофармакологии им. С. В. Аничкова

Список литературы

  1. Шабанов П. Д. Психофармакология. СПб.: Н-Л, 2008. 384 с.
  2. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2010; 97 (2): 180-8.
  3. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. 208 с.
  4. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Стрельцов В. Ф. Гормональные механизмы подкрепления. СПб.: Н-Л, 2008. 208 с.
  5. Шабанов П. Д., Сапронов Н. С. Психонейроэндокринология. СПб.: Информ-Навигатор, 2010. 984 с.
  6. Asakawa A., Inui A., Kaga T., Katsuura G., Fujimiya M., Fujino M. A., Kasuga M. Antagonism of ghrelin receptor reduces food intake and body weight gain in mice. Gut. 2003; 52: 947-52.
  7. Asakawa A., Inui A., Kaga T., Yuzuriha H., Nagata T., Ueno N., Makino S., Fujimiya M., Niijima A., Fujino M. A., Kasuga M. Ghrelin is an appetite-stimulatory signal from stomach with structural resemblance to motilin. Gastroenterol. 2001; 120 (2): 337-45.
  8. Cowley M. A., Smith R. G., Diano S., Tschop M., Pronchuk N., Grove K. L., Strasburger C. J., Bidlingmaier M., Esterman M., Heiman M. L., Garcia-Segura L. M., Nillni E. A., Mendez P., Low M. J., Sotonyi P., Friedman J. M., Liu H., Pinto S., Colmers W. F., Cone R. D., Horvath T. L. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis. Neuron. 2003; 37: 649-61.
  9. Cummings D. E., Clement K., Purnell J. Q., Vaisse C., Foster K. E., Frayo R. S., Schwartz M. W., Basdevant A., Weigle D. S. Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndrome. Nature. 2002; 8 (7): 643-4.
  10. Cummings D. E., Frayo, R. S., Marmonier C., Aubert R., Chapelot D. Plasma ghrelin levels and hunger scores in humans initiating meals voluntarily without time- and food-related cues. Amer. J. Physiol. Endocrinol. and Metab. 2004; 287 (2): E297-E304.
  11. Cummings D. E., Purnell J. Q., Frayo R. S., Schmidova K., Wisse B. E., Weigle D. S. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes. 2001; 50 (8): 1714-9.
  12. Dickson S. L., Egecioglu E., Landgren S., Skibicka K. P., Engel J. A., Jerlhag E. The role of the central ghrelin system in reward from food and chemical drugs. Mol. Cell Endocrinol. 2011; 340: 80-7.
  13. Dickson S. L., Hrabovszky E., Hansson C., Jerlhag E., Alvarez-Crespo M., Skibicka K. P., Molnar C. S., Liposits Z., Engel J. A., Egecioglu E. Blockade of central nicotine acetylcholine receptor signaling attenuate ghrelin-induced food intake in rodents. Neuroscience. 2010; 171 (4): 1180-6.
  14. Dickson S. L., Leng G., Robinson I. C. Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons. Neuroscience. 1993; 53 (2): 303-6.
  15. Dickson S. L., Luckman S. M. Induction of c-fos messenger ribonucleic acid in neuropeptide Y and growth hormone (GH)-releasing factor neurons in the rat arcuate nucleus following systemic injection of the GH secretagogue, GHreleasing peptide-6. Endocrinology. 1997; 138 (2): 771-7.
  16. Egecioglu E., Jerlhag E., Salome N., Skibicka K. P., Haage D., Bohlooly Y. M., Andersson D., Bjursell M., Perrissoud D., Engel J. A., Dickson S. L. Ghrelin increases intake of rewarding food in rodents. Addict. Biol. 2010; 15(3): 304-11.
  17. Egecioglu E., Skibicka K. P., Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg A., Jerlhag E., Engel J. A., Dickson S. L. Hedonic and incentive signals for body weight control. Rev. Endocrinol. Metab. Disor. (Epub ahead of print). doi: 10.1007/s11154-011-9166-4.
  18. Gualillo O., Caminos J. E., Nogueiras R., Seoane L. M., Arvat E., Ghigo E., Casanueva F. F., Dieguez C. Effect of food restriction on ghrelin in normal-cycling female rats and in pregnancy. Obesity Res. 2002; 10 (7): 682-7.
  19. Jerlhag E. Systemic administration of ghrelin induces conditioned place preference and stimulates accumbal dopamine. Addic. Biol. 2008; 13: 3-4.
  20. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S. L., Andersson M., Svensson L., Engel J. A. Ghrelin stimulates locomotor activity and accumbal dopamine-overflow via central cholinergic systems in mice: implications for its involvement in brain reward. Addic. Biol. 2006; 11 (1): 45-54.
  21. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S. L., Douhan A., Svensson L., Engel J. A. Ghrelin administration into tegmental areas stimulates locomotor activity and increases extracellular concentration of dopamine in the nucleus accumbens. Addic. Biol. 2007; 12 (1): 6-16.
  22. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S. L., Engel J. A. Ghrelin receptor antagonism attenuates cocaine- and amphetamine-induced locomotor stimulation, accumbal dopamine release, and conditioned place preference. Psychopharmacol. (Berl.) 2010; 211 (4): 415-22.
  23. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S. L., Engel J. A. Glutamatergic regulation of ghrelin-induced activation of the mesolimbic dopamine system. Addic. Biol. 2011; 16 (1): 82-91.
  24. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S. L., Svensson L., Engel J. A. Alpha-conotoxin MII-sensitive nicotinic acetylcholine receptors are involved in mediating the ghrelin-induced locomotor stimulation and dopamine overflow in nucleus accumbens. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (7): 508-18.
  25. Jerlhag E., Egecioglu E., Landgren S., Salome N., Heilig M., Moechars D., Datta, R., Perrissoud D., Dickson S. L., Engel J. A. Requirement of central ghrelin signaling for alcohol reward. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (27): 11318-23.
  26. Jerlhag E., Grotli M., Luthman K., Svensson L., Engel J. A. Role of the subunit composition of central nicotinic acetylcholine receptors for the stimulatory and dopamine-enhancing effects of ethanol. Alcohol Alcoholism. 2006; 41 (5): 486-93.
  27. Jerlhag E., Landgren S., Egecioglu E., Dickson S. L., Engel J. A. The alcohol induced locomotor stimulation and accumbal dopamine release is suppressed in ghrelin knockout mice. Alcohol. (Epub ahead of print) doi: 10.1016/j.alcohol.2010.10.002.
  28. Kaur S., Ryabinin A. E. Ghrelin receptor antagonism decreases alcohol consumption and activation of perioculomotor urocortin-containing neurons. Alcohol Clin. Exp. Res. 2010; 34 (9): 1525-34.
  29. Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999; 402 (6762): 656-60.
  30. Lall S., Tung L. Y. C., Ohlsson C., Jansson J. O., Dickson S. L. Growth hormone (GH)-independent stimulation of adiposity by GH secretagogues. Biochem. Biophys. Res. Com. 2001; 280 (1): 132-8.
  31. Lyons A. M., Lowery E. G., Sparta D. R., Thiele T. E. Effects of food availability and administration of orexigenic and anorectic agents on elevated ethanol drinking associated with drinking in the dark procedures. Alcohol Clin. Exp. Res. 2008; 32 (11): 1962-8.
  32. Olszewski P. K., Grace M. K., Billington C. J., Levine A. S. Hypothalamic paraventricular injections of ghrelin: effect on feeding and c-Fos immunoreactivity. Peptides. 2003; 24 (6): 919-23.
  33. Olszewski P. K., Li D. H., Grace M. K., Billington C. J., Kotz C. M., Levine A. S., Neural basis of orexigenic effects of ghrelin acting within lateral hypothalamus. Peptides. 2003; 24 (4): 597-602.
  34. Perello M., Sakata I., Birnbaum S., Chuang J. C., Osborne-Lawrence, S., Rovinsky S. A., Woloszyn J., Yanagisawa M., Lutter M., Zigman J. M. Ghrelin increases the rewarding value of high-fat diet in an orexin-dependent manner. Biol. Psychiatry. 2010; 67 (9): 880-6.
  35. Rauh M, Groschl M, Rascher W. Simultaneous quantification of ghrelin and desacyl-ghrelin by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in plasma, serum, and cell supernatants. Clin. Chemistry. 2007; 53 (5): 902-10.
  36. Tschop M., Smiley D. L., Heiman M. L. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000; 407 (6806): 908-13.
  37. Tschop M., Wawarta R., Riepl R. L., Friedrich S., Bidlingmaier M., Landgraf R., Folwaczny C. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. J. Endocrinol. Invest. 2001; 24 (6): Rc19-Rc21.
  38. Wren A. M., Seal L. J., Cohen M. A., Brynes A. E., Frost G. S., Murphy K. G., Dhillo W. S., Ghatei M. A., Bloom S. R. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J. Clin. Endocrinol. Met. 2001; 86 (12): 5992-5.
  39. Wren A. M., Small C. J., Abbott C. R., Dhillo W. S., Seal L. J., Cohen M. A., Batterham R. L., Taheri S., Stanley S. A., Ghatei M. A., Bloom S. R. Ghrelin causes hyperphagia and obesity in rats. Diabetes. 2001; 50 (11): 2540-7.
  40. Wren A. M., Small C. J., Ward H. L., Murphy K. G., Dakin C. L., Taheri S., Kennedy A. R., Roberts G. H., Morgan D. G. A., Ghatei M. A., Bloom S. R. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion. Endocrinol. 2000; 141 (11): 4325-8.

© Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Лавров Н.В., Боткин Е.А., Шабанов П.Д., 2015

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».