ИНГИБИРОВАНИЕ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ РЕДУЦИРУЕТ ДЕГЕНЕРАЦИЮ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ ЧЕРНОЙ СУБСТАНЦИИ МОЗГА, ИНДУЦИРОВАННУЮ ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ В НИХ РЕКОМБИНАНТНОГО ГЕНА АЛЬФА-СИНУКЛЕИНА ЧЕЛОВЕКА


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Исследовали влияние гиперэкспрессии альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах на интенсивность нейродегенерации и провоспалительной активации микроглиальных клеток черной субстанции мозга в рамках гипотезы о сопряженности процессов нейровоспаления и нейродегенерации. О вкладе нейровоспаления в процессы нейродегенерации судили по результатам эксперимента с ежедневным однократным введением кортикостерона в течение 8 недель крысам, которым предварительно в область черной субстанции мозга инъецировали вектор, сконструированный на основе аденоассоциированного вируса, несущий ген альфа-синуклеина человека. Обнаружено, что введение вектора драматически редуцирует количество дофаминергических нейронов (-86,5±16,8%), в то же время дополнительные инъекции кортикостерона значительно повышали количество выживающих дофаминергических нейронов (+35,7±12,4%). Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало как повышение экспрессии глиальными клетками иммунопозитивных провоспалительных маркеров (МНС II, IL-1), так и выраженность глиоза. Полученные данные свидетельствуют о нейродегенеративном эффекте повышения уровня эндогенного альфа-синуклеина в черной субстанции мозга и его провоспалительном действии на микроглию, активация которой, в свою очередь, усиливает интенсивность нейродегенерации.

Об авторах

Ольга Александровна Вежеева

Удмуртский государственный университет

Email: promo-olga@yandex.ru
г. Ижевск, Россия

Т Н Сергеева

Удмуртский государственный университет

г. Ижевск, Россия

В Г Сергеев

Удмуртский государственный университет

г. Ижевск, Россия

Список литературы

  1. Lang A., Lozano A. Parkinson's disease: First of two parts // N. Engl. J. Med.- 1998.- Vol. 339.- Р. 1044-1053.
  2. McGeer P. L., Itagaki S., Boyes B. E. et al. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantianigra of Parkinson’s and Alzheimer’s disease brains // Neurology.- 1988.- Vol. 38.- Р. 1285-1291.
  3. Forno L. S., Sternberger L. A., Sternberger N. H. Reaction of Lewy bodies with antibodies to phosphorylated and non-phosphorylated neurofilaments // Neurosci Lett.- 1986.- Vol. 64 (3).- Р. 253-258.
  4. Bayer T. A., Hartmann T., Havas L. et al. Alpha-synuclein accumulate sin Lewy bodies in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies butnotin Alzheimer's disease beta-amyloid plaquecores // Neurosci Lett.- 1999.- Vol. 266 (3).- Р. 213-216.
  5. Duda J. E., Lee V. M., Trojanowski J. Q. Neuropathology of synuclein aggregates // J. Neurosci Res.- 2000.- Vol. 61 (2).- Р. 121-127.
  6. Goedert M. Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases // Nat. Rev. Neurosci.- 2001.- Vol. 2 (7).- Р. 492-501.
  7. Norris E. H., Giasson B. I., Lee V. M. Alpha-synuclein: normal function and role in neurodegenerative diseases // Curr. Top Dev. Biol.-2004.- Vol. 60.- Р. 17-54.
  8. Wersingerand C., Sidhu A. Attenuation of dopamine transporter activity by alpha-synuclein // Neurosci Lett.- 2003.- Vol. 340.- Р. 189-192.
  9. Peng X., Tehranian R., Dietrich P. et al. Alpha-synuclein activation of protein phosphatase 2A reduces tyrosine hydroxylase phosphorylation in dopaminergic cells // J. Cell. Sci.- 2005.- Vol. 118.- Р. 3523-3530.
  10. Lotharius J. et al. Effect of mutant alpha-synuclein on dopamine homeostasis in a new human mesencephalic cell line // J. Biol. Chem.- 2002.-Vol. 277.- Р. 38884-38894.
  11. Cooper A. A. et al. Alpha-synuclein blocks ER-Golgi traffic and Rabl rescues neuron loss in Parkinson’s models // Science.- 2006.- Vol. 313.-Р. 324-328.
  12. Lee H. J., Khoshaghideh F., Lee S. et al. Impairment of microtubule-dependent trafficking by overexpression of alpha-synuclein // Eur. J. Neurosci.- 2006.- Vol. 24.- Р. 3153-3162.
  13. Martin L. J. et al. Parkinson s disease alpha-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death // J. Neurosci.- 2006.- Vol. 26.- Р. 41-50.
  14. Kontopoulos E., Parvin J. D., Feany M. B. Alpha-synuclein acts in the nucleus to inhibit histone acetylation and promote neurotoxicity // Hum Mol Genet.- 2006.- Vol. 15.- Р. 3012-3023.
  15. Iwata A., Miural S., Sawada M. et al. Alpha-synuclein forms a complex with transcription factor Elk-1 // J. Neurochem.- 2001.- Vol. 77.-Р. 239-252.
  16. Tansey M. G., Goldberg M. S. Neuroinflammation in Parkinson s disease: its role in neuronal death and implications or therapeutic intervention // NeurobiolDis.- 2010.- Vol. 37 (3).- Р. 510-518.
  17. Mogi M., Harada M., Kondo T. et al. Interleukin-1 beta, interleukin-6, epidermal growth factor and transforming growth factor alpha are elevated in the brain from parkinsonian patients // Neurosci Lett.- 1994.- Vol. 180.- Р. 147-150.
  18. Boka G., Anglade P., Wallach D. et al. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson s disease // Neurosci Lett.- 1994.- Vol. 172.- Р. 151-154.
  19. Mogi M., Togari A., Kondo T. et al. Caspase activities and tumor necrosis factor receptor R1 (p55) level are elevated in the substantianigra from parkinsonian brain // J. Neural Transm.- 2000.- Vol. 107.- Р. 335-341.
  20. Hunot S., Dugas N., Faucheux B. et al. FcepsilonRII/CD23 is expressed in Parkinson s disease and induces, in vitroproduction of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha in glial cells // J. Neurosci.- 1999.- Vol. 19.- Р. 3440-3447.
  21. Brodacki B., Staszewski J., Toczylowska B. et al. Serum interleukin (IL-2, IL-10, IL-6, IL-4), TNF alpha, and INF gamma concentrations are elevated in patients with atypical and idiopathic parkinsonism // Neurosci Lett.- 2008.- Vol. 441.- Р. 158-162.
  22. Hartmann A., Troadec J. D., Hunot S. et al. Caspase-8 is an effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson s disease, but pathway inhibition results in neuronal necrosis // J. Neurosci.- 2001.- Vol. 21.- Р. 2247-2255.
  23. Ferrer I., Blanco R., Carmona M. et al. Active, phosphorylation-dependent mitogen-activated protein kinase (MAPK/ERK), stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase (SAPK/JNK), and p38 kinase expression in Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies // J. Neural. Transm.- 2001.- Vol. 108.- Р. 1383-1396.
  24. Teismann P., Schulz J. B. Cellular pathology of Parkinson s disease: astrocytes, microglia and inflammation // Cell Tissue Res.- 2004.-Vol. 318.- Р. 149-161.
  25. Klegeris A., Pelech S., Giasson B. I. et al. Alphasynuclein activates stress signaling protein kinases in THP-1 cells and microglia // Neurobiol Aging.- 2008.- Vol. 29.- Р. 739-752.
  26. Austin S. A., Floden A. M, Murphy E. J., Combs C. K. Alpha-synuclein expression modulates microglial activation phenotype // J. Neurosci.- 2006.- Vol. 26.- Р. 10558-10563.
  27. Thomas M. P., Chartrand K., Reynolds A. et al. Ion channel blockade attenuates aggregated alpha synuclein induction of microglial reactive oxygen species: relevance for the pathogenesis of Parkinson’s disease // J. Neurochem.- 2007.- Vol. 100.- Р. 503-519.
  28. Zhang W., Wang T., Pei Z. et al. Aggregated alphasynuclein activates microglia: a process leading to disease progression in Parkinson s disease // Faseb J.- 2005.- Vol. 19.- Р. 533-542.
  29. Kirik D., Annett L. E., Burger C. et al. Nigrostriatal alpha-synucleinopathy induced by viral vector-mediated overexpression of human alpha-synuclein: a new primate model of Parkinson’s disease // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 2003.- Vol. 100.- Р. 2884-2889.
  30. Kirik D., Rosenblad C., Burger C. et al. Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alphasynuclein in the nigrostriatal system // J. Neurosci.- 2002.- Vol. 22.- Р. 2780-2791.
  31. Eslamboli A., Romero-Ramos M., Burger C. et al. Long-term consequences of human alpha-synuclein overexpression in the primate ventral midbrain // Brain.- 2007.- Vol. 130.- Р. 799-815.
  32. Kreutzberg G. W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS // Trends Neurosci.- 1996.- Vol. 19.- Р. 312-318.
  33. Su X., Maguire-Zeiss K. A., Giuliano R. et al. Synuclein activates microglia ina model of Parkinson s disease // Neurobiol Aging.- 2008.-Vol. 29.- Р. 1690-1701.
  34. Su X., Federoff H. J., Maguire-Zeiss K. A. Mutant alpha-Synuclein Overexpression Mediates Early Proinflammatory Activity // Neurotox Res.- 2009.- Vol. 16.- Р. 238-254.
  35. Gomez-Isla T., Irizarry M. C., Mariash A. et al. Motor dysfunction and gliosis with preserved dopaminergic markers in human alphasynuclein A30P transgenic mice // Neurobiol. Aging.- 2003.- Vol. 24.- Р. 245-258.
  36. Kahle P. J., Giasson B. I., Ozmen L. et al. Misfolded proteinase K-resistant hyperphosphorylated alpha-synuclein in aged transgenic mice with locomotor deterioration and in human alpha-synucleinopathies // J. Clin. Invest.- 2002.- Vol. 110.- Р. 1429-1439.
  37. Putten van der H., Wiederhold K. H., Probst A. et al. Neuropathology in mice expressing human alpha-synuclein // J. Neurosci.- 2000.-Vol. 20.- Р. 6021-6029.
  38. Jin J., Shie F. S., Liu J. et al. Prostaglandin E2 receptor subtype 2 (EP2) regulates microglial activation and associated neurotoxicity induced by aggregated alpha-synuclein // J Neuroinflammation.- 2007.- Vol. 4.- Р. 2.
  39. Lee H. J., Suk J. E., Bae E. J. et al. Clearance and deposition of extracellular alpha-synuclein aggregates in microglia // Biochem. Biophys Res Commun.- 2008.- Vol. 372.- Р. 423-428.
  40. Kim S., Cho S. H., Kim K. Y. et al. Alpha-synuclein induces migration of BV-2 microglial cells by up-regulation of CD44 and MT1-MMP // J. Neurochem.- 2009.- Vol. 109.- Р. 1483-1496.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Вежеева О.А., Сергеева Т.Н., Сергеев В.Г., 2013

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».