NOAH-LAKSOVA SYNDROME IN THE PRACTICE OF A NEONATOLOGIST

Full Text

Введение Синдром Ноя-Лаксовой - редкое генетическое заболевание, как правило, с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся множественными летальными врожденными аномалиями и задержкой внутриутробного развития плода. Впервые об этом заболевании сообщили Ричард Ной в 1971 г. и Рената Лаксова в 1972 г. Большая часть детей с данной патологией либо рождаются мертвыми, либо умирают в неонатальном периоде [1, 2, 9]. Диагноз обычно ставится в третьем триместре беременности или в период новорожденности. В литературе описаны случаи пренатальной диагностики заболевания и прерывания беременности по решению семьи [4]. Многие авторы считают, что Синдром Ноя-Лаксовой обусловлен биаллельными вариантами трех генов, участвующих в дефиците серина и расширяющих спектр нарушений, ассоциированных с мутацией в гене PHGDH, PSAT1 и PSPH [7]. В литературе описаны многочисленные признаки синдрома Ноя-Лаксовой: микроцефалия, ихтиоз, скошенный лоб, короткая шея, синдактилия пальцев стоп и кистей [8]. Заболевание характеризуется также широким спектром тяжелых морфологических нарушений центральной нервной системы: агенезией мозолистого тела, атрофией извилин мозга, гипоплазией мозжечка [6]. Данный синдром отмечается очень редко, но чаще - в популяциях с близкородственными браками [5, 7]. До 2011 г. самая длительная продолжительность жизни (9 недель) ребенка с Синдром Ноя-Лаксовой была описана в работе M. Ugras (2006) [10]. С развитием технологий в литературе стали появляться сообщения об увеличении длительности жизни таких детей. В 2017 г. впервые были описаны возможности секвенирования и выявления замен в гене PHGDH при данном синдроме, а также приведен клинический случай неполной формы данного синдрома, при которой продолжительность жизни ребенка на момент публикации статьи составила более 2 лет [3]. Таким образом, к настоящему времени этиологически значимая причина синдрома Ноя-Лаксовой установлена и ждет терапевтического решения с использованием генно-инженерных технологий. Целью работы явилось описание редкого орфанного заболевания, синдрома Ноя-Лаксовой, на примере, наблюдаемого в клинике ребенка. Методика В работе использованы последние литературные данные, касающиеся синдрома Ноя - Лаксовой. Проведен анализ литературных источников. Подробно исследованы анамнестические данные больной, собран наследственный анамнез. Проанализированы данные медицинской карты ребенка во время нахождения в стационарных условиях, результаты клинических наблюдений, лабораторных и инструментальных исследований. Описание клинического случая В перинатальный центр ГБУЗ АО «АМОКБ» на роды поступила беременная женщина, приехавшая из Чеченской Республики. На учете в женской консультации женщина состояла с 7 недель беременности по месту жительства в Чеченской Республике. Данная беременность была второй. Первая беременность закончилась путем операции кесарева сечения и рождением здоровой девочки. Из анамнеза известно, что беременность протекала на фоне железодефицитной анемии легкой степени. Женщина получала препараты железа. При обследовании в I триместре беременности патологии плода выявлено не было. Впервые отклонения в развитии плода были обнаружены во время проведения УЗИ на 21 неделе беременности. Выявленные размеры плода соответствовали сроку беременности 19 недель. Задержка внутриутробного развития плода сочеталась с аномальной постановкой стоп и тенденцией к маловодию. Проведенное цитогенетическое исследование установило нормальный кариотип плода женского пола. На сроке 25 недель 5 дней была проведена консультация генетика, в ходе которой выявлено замедление роста плода (ранняя форма), высокий риск синдромальной патологии. В III триместре во время проведения УЗИ на сроке 29 и 30 недель гестации центильным методом было установлено, что все размеры плода находятся ниже 1 процентиля. Кроме того, были обнаружены признаки врожденных пороков развития: микроцефалия, дисгенезия (вероятно, агенезия) мозолистого тела, черепные дисморфии (скошенный лоб, микрогнатия), стопы-качалки. Отмечался высокий риск синдромальной или хромосомной патологии. В 35 недель 6 дней беременности проводилось повторное УЗИ, которое выявило непропорциональные размеры плода, задержку роста плода. Отмечался высокий риск хромосомной аномалии. Девочка родилась на сроке 38 недель 3 дня с весом 1900 г, ростом 40 см., окружностью головы 26 см. В родах отмечались признаки внутриутробной гипоксии плода, неустойчивое положение плода, светло-зеленые воды. Оценка по шкале Апгар составила 7/7 баллов. При рождении выявлены множественные врожденные пороки развития со стороны опорно-двигательного аппарата и ЦНС (микроцефалия, агенезия мозолистого тела). Через 20 минут после рождения ребенок был переведен из родильного блока в отделение реанимации и интенсивной терапии. После поступления в отделение отмечалось нерегулярное дыхание с судорожными подвздохами, снижение сатурации до 83%. Ребенка была начата интенсивная терапия и аппаратная ИВЛ. При осмотре девочки обращало внимание сочетание множественных дефектов развития: множественные стигмы дисэмбриогенеза, пороки развития ЦНС (дисгенезия мозолистого тела, микроцефалия); врожденные пороки развития опорно-двигательного аппарата (двухсторонняя пяточно-вальгусная косолапость, в локтевых и межфаланговых суставах сгибательная контрактура, патологическая установка кистей). Отмечалась тяжелая задержка развития роста и веса (ростовесовые показатели ниже 3 процентиля). Рис. 1. Внешний вид ребенка при поступлении в отделение Патологический процесс представлен врожденными пороками развития опорно-двигательного аппарата и ЦНС (двухсторонняя пяточно-вальгусная косолапость, в локтевых и межфаланговых суставах сгибательная контрактура, патологическая установка кистей, микроцефалия, дизгенезия мозолистого тела) Изменения со стороны кожного покрова характеризовались ихтиозоподобными трансформациями: у ребенка с рождения кожные покровы были покрыты пленкой, типа коллодия, похожими на пергамент. При визуальном осмотре обращала на себя малые размеры окружности головы, скошенный затылок, преобладание лицевого черепа над мозговым. Ушные раковины деформированы. По результатам консультации офтальмолога была диагностирована врожденная катаракта OU. Общий анализ крови выявил анемию тяжелой степени. Выставлен предварительный диагноз: неиммунная водянка плода, возможно, инфекционного генеза. Рис. 2. Внешний вид ребенка Голова очень маленьких размеров, скошенный затылок, преобладание лицевого черепа над мозговым. Ушные раковины деформированы. На 6 сутки пациентка была переведена в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, за время нахождения в котором состояние было стабильным. Проведенный расширенный неонатальный скрининг выявил первичный иммунодефицит. Со стороны кожных покровов отмечалась положительная динамика: после крупнопластинчатого шелушения кожного покрова сохраняется мелкопластинчатое шелушение на руках и ногах, покраснение в естественных складках. Ребенок был осмотрен дерматологом, выставлен диагноз «ихтиоз ламеллярный». С целью дальнейшей тактики ведения новорожденного ребенка была проведена телемедицинская консультация с ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, по результатам которой на основании данных визуального осмотра ребенка и инструментального исследования были установлены фенотипические признаки синдрома Ноя-Лаксовой. Определен неблагоприятный прогноз для жизни и необходимость проведения симптоматической терапии. Рекомендована паллиативная помощь. Далее ребенок в условиях стационара находился под наблюдением врача неонатолога в течение 2 месяцев жизни. Получал симптоматическую терапию, уход за кожными покровами и вскармливание по возрасту. В динамике, на третьем месяце жизни состояние ребенка ухудшилось, в связи с чем девочка была переведена в отделение анестезиологии и реанимации. При поступлении состояние тяжелое. Кожный покров бледно-розовый, с мраморностью, элементами крупнопластинчатой десквамации эпителия, усилен венозный рисунок. Трещины кожи в области естественных складок, эрозии в ягодичной области. В паховой области, в правой половине живота, в верхней части спины гиперемия, Конъюнктива: . Отеки: пастозность на нижних конечностях. Патологический процесс представлен десквамативно-эрозивными изменениями эпителия кожного покрова. В легких дыхание проводилось одинаково во все отделы, ослабленное, выслушивались единичные проводные хрипы из носоглотки. ЧДД 46/мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные. ЧСС - 152 уд/мин. АД - 66/36(46) мм.рт.ст. Живот увеличен в объеме, мягкий, доступен пальпации. Перистальтика выслушивалась. По желудочному зонду отделяемого не было. Ребенок мочился самостоятельно. Рис. 3. Внешний вид ребенка при поступлении в отделение анестезиологии и реанимации Тяжесть состояния обусловлена перспирацией в виду большой площади поражения тела на фоне основного заболевания, угнетением ЦНС, белково-энергетической недостаточностью. Лечебные манипуляции включали: 1) Охранительный режим, кувез (температура - 32°С, влажность - 70%), 2) Инфузионная терапия, 3) Антибактериальная терапия (цефепим 50 мг/кг × 2 раза в сутки, внутривенно), 4) Энтеральное питание через зонд, по 41 мл смеси «Пре-Нан» х 8 раз/сутки, в течение часа через перфузор. 5) Обработка кожи раствором антисептиков (0,05% водный раствор хлоргексидина биглюконата, мазь «Бетаметазон» точечно 1 раз в сутки), увлажнение кожи д-пантенолом каждые 2 часа, 6) Форкан в лечебной дозе на фоне проводимой терапии (12 мг/кг, per os 1 раз в день), 7) Фолиевая кислота (0,0005 × 1 раз в сутки, per os с целью профилактики и лечения анемии), 8) Холекальциферол (500 МЕ (1 капсула), per os 1 раз в сутки с целью профилактики рахита). Ввиду большой потери жидкости через раневые поверхности кожи и имеющийся дефицит веса в качестве частичного парентерального питания, по решению врачебной комиссии назначен аминовен-инфант. На вторые сутки нахождения в условиях реанимационного отделения отметилась отрицательная динамика в состоянии ребенка. Девочка крайне тяжелая. Апноэ, брадикардия (ЧСС - 90/мин), бледность кожного покрова, выраженное угнетение ЦНС до комы (по шкале комы Глазго 5-6 баллов). Сатурация - 78%. Ребенку начата аппаратная ИВЛ. Несмотря на проводимые мероприятия сохранялась выраженная бледность, с периоральным и дистальным цианозом. Сатурация - 80%. ИВЛ была продолжена на более «жестких» параметрах (фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси - 100%). В легких дыхание проводилось одинаково во все отделы, ослабленное. Спонтанное дыхание не отмечалось. Сатурация - 70%. Живот увеличен в объеме, плотноватый. Гепатомегалия. Ребенок перестал мочится. Несмотря на проводимую аппаратную ИВЛ, с максимально возможными параметрами, отмечалась недостаточность кровообращения с нарушением сердечной деятельности в виде глухости сердечных тонов, брадиаритмии. Начата кардиоподдержка. Через 15 минут терапии агональное состояние. Сознание отсутствует. Атония. Адинамия. На фоне проводимой ИВЛ (с максимально возможными параметрами), кардиотонической и инфузионной терапией зарегистрирована асистолия и клиническая смерть ребенка. Начаты реанимационные мероприятия. Без эффекта. Учитывая бесперспективность и отсутствие эффекта от проводимых реанимационных мероприятий, а также наличие функциональных (отсутствие сознания, самостоятельного дыхания, рефлекторного ответа на раздражители) и биологических (максимальное расширение зрачков, бледность с цианотичным оттенком, участки гипостазов кожных покровов, гипотермия) посмертных изменений, через 30 минут констатирована биологическая смерть ребенка, и реанимационные мероприятия были прекращены. Обсуждение клинического случая Представленный клинический случай демонстрирует возможность постановки диагноза без генетической верификации на основании ярких фенотипических проявлений синдрома Ноя-Лаксовой. Следует отметить увеличение продолжительностижизни детей с данной патологией, что наглядно представлено на данном примере. К сожалению, дети с данной патологией живут крайне мало. Большинство умирают в неонатальном периоде. Приведенный клинический пример интересен прежде всего сравнительно длительной продолжительностью жизни больного, сопоставимым со случаем, описанным в работе M. Ugras (2006) [6]. Заключение В виду редкости встречаемости данного орфанного заболевания каждый клинический случай представляет интерес и должен быть представлен медицинскому сообществу в целях накопления знаний и поиска путей терапевтического воздействия. Представленные современной наукой возможности секвенирования и выявления замен в гене PHGDH при синдроме Ноя-Лаксовойоткрывают новые перспективы генно-инженерной терапии редкого орфанного заболевания во благо жизни и здоровья детей.

About the authors

E. I Kashirskaya

Astrakhan State Medical University

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, и.о. заведующего кафедрой госпитальной педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России 121, Baku St., 414000, Astrakhan, Russia

A. M Simonyan

Regional Children's Clinical Hospital named after N.N. Silishchevoy

Email: email@example.com
главный врач ГБУЗ Минздрава Астраханской области «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой» 6, Medikov St., 414011, Astrakhan, Russia

D. A Molev

Astrakhan State Medical University; Regional Children's Clinical Hospital named after N.N. Silishchevoy

Email: email@example.com
заведующий отделением анестезиологии и реанимации №3 ГБУЗ Минздрава Астраханской области «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», ассистент кафедры госпитальной педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России 121, Baku St., 414000, Astrakhan, Russia; 6, Medikov St., 414011, Astrakhan, Russia

S. I Azhkamalov

Astrakhan State Medical University; Regional Children's Clinical Hospital named after N.N. Silishchevoy

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, врач-невролог ГБУЗ Минздрава Астраханской области «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой», ассистент кафедры госпитальной педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России 121, Baku St., 414000, Astrakhan, Russia; 6, Medikov St., 414011, Astrakhan, Russia

R. A Demidova

Astrakhan State Medical University

Email: email@example.com
студентка педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России 121, Baku St., 414000, Astrakhan, Russia

References

Supplementary files