Разработка реассортантных гриппозных вакцин: классическое скрещивание или обратная генетика?

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Важной особенностью гриппозных вакцин, отличающей их от других иммунобиологических препаратов, является то, что они не имеют постоянного состава. В связи с непрерывной антигенной изменчивостью вируса гриппа производство вакцин нуждается в своевременном обеспечении актуальными вакцинными штаммами, что невозможно при отсутствии адекватного метода своевременной, быстрой и бесперебойной подготовки вакцинных штаммов. Среди лицензированных гриппозных вакцин особое место занимают классические инактивированные и живые гриппозные вакцины. Их основу составляют реассортантные вакцинные штаммы, полученные при скрещивании актуального циркулирующего вируса гриппа с так называемым донорским штаммом (холодоадаптированным донором аттенуации для живых гриппозных вакцин или донором высокой урожайности для инактивированных вакцин). Вакцинные штаммы для лицензированных живых аттенуированных гриппозных вакцин представляют собой реассортантные вирусы с так называемой формулой генома 6:2 — два гена, кодирующих гемагглютинин и нейраминидазу (НА и NA) принадлежат актуальному эпидемическому вирусу, а шесть генов, кодирующих внутренние белки (PB2, PB1, PA, NP, M и NS) — холодоадаптированному донору аттенуации. Доноров аттенуации существует очень ограниченное количество. В России это холодоадаптированные вирусы А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) и В/СССР/60/69, в США (компания MedImmune) — вирусы А/Ann Arbor/6/60ca (H2N2) и В/Ann Arbor/1/66ca. MedImmune производит вакцинные штаммы методом обратной генетики. Для других стран использование этого подхода для получения вакцин ограничено необходимостью приобретения лицензии у патентообладателей. В России пока не разрешены генетические манипуляции со штаммами для сезонной живой гриппозной вакцины, поэтому реассортанты для отечественной живой гриппозной вакцины создаются только путем классической реассортации в куриных эмбрионах. Штаммы для инактивированной гриппозной вакцины готовят только методом класической реассортации, требования к ним более гибкие и допускают различные сочетания генов от «дикого» вируса и донорского штамма. В качестве доноров внутренних генов используют высокоурожайные вирусы, такие как A/PR/8/34 (H1N1), A/Texas/1/77 (H3N2), B/Lee/40 и некоторые другие. К сожалению, метод классической реассортации не всегда позволяет оперативно получить реассортантный вирус с формулой генома 6:2. Этому мешает ряд причин, начиная с уникальных свойств конкретного эпидемического вируса и заканчивая констелляцией генов. Метод обратной генетики на основе плазмид представляет собой альтернативный подход к созданию реассортантных вакцинных штаммов, который позволяет гарантированно и быстро получать реассортантные вирусы заданной формулы генома 6:2. Однако и этот метод имеет определенные слабые места. В настоящем обзоре рассматриваются преимущества и недостатки подготовки реассортантных гриппозных вакцин методами обратной генетики и классической реассортации в развивающихся куриных эмбрионах.

Об авторах

Ирина Васильевна Киселева

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: irina.v.kiseleva@mail.ru

д.б.н., профессор, зав. лабораторией общей вирусологии; профессор кафедры фундаментальных проблем медицины и медицинских технологий

Россия, Санкт-Петербург

Лариса Георгиевна Руденко

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Email: irina.v.kiseleva@mail.ru

д.м.н., профессор, зав. отделом вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Жданов В.М., Александрова Г.И., Гендон Ю.З. Живая гриппозная рекомбинантная вакцина в СССР: Разработка, изучение и практическое использование // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1986. № 7. С. 3–14. [Zhdanov V.M., Alexandrova G.I., Ghendon Y.Z. Live influenza recombinant vaccine in the USSR: Development, study and practical use. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 1986, no. 7, pp. 3–14. (In Russ.)]
  2. Киселева И.В., Баженова Е.А., Ларионова Н.В., Федорова Е.А., Дубровина И.А., Исакова-Сивак И.Н., Руденко Л.Г. Особенности реассортации современных штаммов вируса гриппа с донорами аттенуации живой гриппозной вакцины // Вопросы вирусологии. 2013. Т. 58, № 5. С. 26–31. [Kiseleva I.V., Bazhenova E.A., Larionova N.V., Fedorova E.A., Dubrovina I.A., Isakova-Sivak I.N., Rudenko L.G. Peculiarity of reassortment of current wild type influenza viruses with master donor viruses for live influenza vaccine. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2013, vol. 58, no. 5, pp. 26–31. (In Russ.)]
  3. Ларионова Н.В., Киселева И.В., Баженова Е.А., Григорьева Е.П., Руденко Л.Г. Влияние биологических свойств сезонных вирусов гриппа на эффективность подготовки штаммов живой гриппозной вакцины // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019. № 5. С. 24–34. [Larionova N.V., Kiseleva I.V., Bazhenova E.A., Grigorieva E.P., Rudenko L.G. The influence of seasonal influenza viruses biological features on the effectiveness of development strains for live influenza vaccine. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2019, no. 5, pp. 24–34. (In Russ.)] doi: 10.36233/0372-9311-2019-5-24-34
  4. Ларионова Н.В., Киселева И.В., Руденко Л.Г. Эволюция вирусов гриппа по признаку чувствительности к температуре репродукции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019. № 6. С. 47–55. [Larionova N.V., Kiseleva I.V., Rudenko L.G. Evolution of influenza viruses based on sensitivity to temperature of replication. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2019, no. 6, pp. 47–55. (In Russ.)] doi: 10.36233/0372-9311-2019-6-47-55
  5. Ларионова Н.В., Киселева И.В., Исакова И.Н., Литвинова О.М., Руденко Л.Г. Фенотипические особенности эпидемических штаммов вируса гриппа В разных лет выделения // Вопросы вирусологии. 2006. № 5. С. 38–41. [Larionova N., Kiseleva I., Isakova I., Litvinova O., Rudenko L. Naturally occuring temperature-sensitive strains of influenza B virus. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2006, vol. 51, no. 5, pp. 38–41. (In Russ.)]
  6. Ambrose C.S., Luke C., Coelingh K. Current status of live attenuated influenza vaccine in the United States for seasonal and pandemic influenza. Influenza Other Respir. Viruses, 2008, vol. 2, no. 6, pp. 193–202. doi: 10.1111/j.1750-2659.2008.00056.x
  7. Baez M., Palese P., Kilbourne E.D. Gene composition of high-yielding influenza vaccine strains obtained by recombination. J. Infect. Dis., 1980, vol. 141, no. 3, pp. 362–365. doi: 10.1093/infdis/141.3.362
  8. Bazhenova E., Kiseleva I., Isakova-Sivak I., Kotomina T. Two alternative approaches to generate live attenuated influenza vaccine candidates against potentially pandemic avian influenza H7N9 virus. Biomed. J. Sci. Tech. Res., 2018, vol. 3, no. 4, pp. 3363–3365. doi: 10.26717/BJSTR.2018.03.000925
  9. Blanco-Lobo P., Nogales A., Rodríguez L., Martínez-Sobrido L. Novel approaches for the development of live attenuated influenza vaccines. Viruses, 2019, vol. 11, no. 2: 190. doi: 10.3390/v11020190
  10. Carter N.J., Curran M.P. Live attenuated influenza vaccine (Flumist®; FluenztmTM): A review of its use in the prevention of seasonal influenza in children and adults. Drugs, 2011, vol. 71, no. 12, pp. 1591–1622. doi: 10.2165/11206860-000000000-00000
  11. Costello D.A., Whittaker G.R., Daniel S. Variations in pH sensitivity, acid stability, and fusogenicity of three influenza virus H3 subtypes. J. Virol., 2015, vol. 89, no. 1, pp. 350–360. doi: 10.1128/jvi.01927-14
  12. Desheva J.A., Lu X.H., Rekstin A.R., Rudenko L.G., Swayne D.E., Cox N.J., Katz J.M., Klimov A.I. Characterization of an influenza A/H5N2 reassortant as a candidate for live-attenuated and inactivated vaccines against highly pathogenic H5N1 viruses with pandemic potential. Vaccine, 2006, vol. 24, no. 47–48, pp. 6859–6866. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.06.023
  13. Fodor E., Devenish L., Engelhardt O.G., Palese P., Brownlee G.G., García-Sastre A. Rescue of influenza a virus from recombinant DNA. J. Virol., 1999, vol. 73, no. 11, pp. 9679–9682. doi: 10.1128/jvi.73.11.9679-9682.1999
  14. Fulvini A.A., Ramanunninair M., Le J., Pokorny B.A., Arroyo J.M., Silverman J., Devis R., Bucher D. Gene constellation of influenza A virus reassortants with high growth phenotype prepared as seed candidates for vaccine production. PLoS One, 2011, vol. 6, no. 6: e20823. doi: 10.1371/journal.pone.0020823
  15. Gilbertson B., Zheng T., Gerber M., Printz-Schweigert A., Ong C., Marquet R., Isel C., Rockman S., Brown L. Influenza NA and PB1 gene segments interact during the formation of viral progeny: localization of the binding region within the PB1 gene. Viruses, 2016, vol. 8, no. 8: 238. doi: 10.3390/v8080238
  16. Hoffmann E., Krauss S., Perez D., Webby R., Webster R.G. Eight-plasmid system for rapid generation of influenza virus vaccines. Vaccine, 2002, vol. 20, no. 25–26, pp. 3165–3170. doi: 10.1016/s0264-410x(02)00268-2
  17. Hussain S., Turnbull M.L., Pinto R.M., McCauley J.W., Engelhardt O.G., Digard P. Segment 2 from Influenza A(H1N1) 2009 pandemic viruses confers temperature-sensitive haemagglutinin yield on candidate vaccine virus growth in eggs that can be epistatically complemented by PB2 701D. J. Gen. Virol., 2019, vol. 100, no. 7, pp. 1079–1092. doi: 10.1099/jgv.0.001279
  18. Ito T., Suzuki Y., Mitnaul L., Vines A., Kida H., Kawaoka Y. Receptor specificity of influenza A viruses correlates with the agglutination of erythrocytes from different animal species. Virology, 1997, vol. 227, no. 2, pp. 493–499. doi: 10.1006/viro.1996.8323
  19. Jin H., Subbarao K. Live attenuated influenza vaccine. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, vol. 386, pp. 181–204. doi: 10.1007/82_2014_410
  20. Johansson B.E., Bucher D.J., Pokorny B.A., Mikhail A., Kilbourne E.D. Identification of PR8 M1 protein in influenza virus high-yield reassortants by M1-specific monoclonal antibodies. Virology, 1989, vol. 171, no. 2, pp. 634–636. doi: 10.1016/0042-6822(89)90638-7
  21. Kiseleva I., Larionova N., Fedorova E., Bazhenova E., Dubrovina I., Isakova-Sivak I., Rudenko L. Contribution of neuraminidase of influenza viruses to the sensitivity to sera inhibitors and reassortment efficiency. Open Microbiol. J., 2014, vol. 8, pp. 59–70. doi: 10.2174/1874285801408010059
  22. Kiseleva I.V., Larionova N.V., Fedorova E.A., Isakova-Sivak I.N., Rudenko L.G. New methodological approaches in the development of Russian live attenuated vaccine for pandemic influenza. Translational Biomedicine, 2015, vol. 6, no. 2: 13, pp. 1–9. doi: 10.21767/2172-0479.100013
  23. Kiseleva I.V., Voeten J.T.M., Teley L.C.P., Larionova N.V., Drieszen-van der Cruijsen S.K.M., Basten S.M.C., Heldens J.G.M., van den Bosch H., Rudenko L.G. PB2 and PA genes control the expression of the temperature-sensitive phenotype of cold-adapted B/USSR/60/69 influenza master donor virus. J. Gen. Virol., 2010, vol. 91, pt 4, pp. 931–937. doi: 10.1099/vir.0.017996-0
  24. Krizanová O., Rathová V. Serum inhibitors of myxoviruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1969, vol. 4, pp. 125–151. doi: 10.1007/978-3-642-46160-6_6
  25. Kumar A., Meldgaard T.S., Bertholet S. Novel platforms for the development of a universal influenza vaccine. Front. Immunol., 2018, vol. 9: pp. 600. doi: 10.3389/fimmu.2018.00600
  26. Larionova N., Kiseleva I., Dubrovina I., Bazhenova E., Rudenko L. Peculiarities of reassortment of a cold-adapted influenza a master donor virus with influenza A viruses containing hemagglutinin and neuraminidase of avian H5N1 origin. Influenza Other Respir. Viruses, 2011, vol. 5, suppl. 1, pp. 346–349.
  27. Larionova N., Kiseleva I., Isakova-Sivak I., Rekstin A., Dubrovina I., Bazhenova E., Ross T.M., Swayne D., Gubareva L., Tsvetnitsky V., Fedorova E., Doroshenko E., Rudenko L. Live attenuated influenza vaccines against highly pathogenic H5N1 avian influenza: development and preclinical characterization. J. Vaccines Vaccin., 2013, vol. 4, no. 8, pp. 1–11. doi: 10.4172/2157-7560.1000208
  28. Le J., Orff E.J., Fulvini A.A., Huang L., Onodera S., Pokorny B.A., Malewicz A., Primakov P., Bucher D.J. Development of high yield reassortants for influenza type B viruses and analysis of their gene compositions. Vaccine, 2015, vol. 33, no. 7, pp. 879–884. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.12.027
  29. Looi Q.H., Foo J.B., Lim M.T., Le C.F., Show P.L. How far have we reached in development of effective influenza vaccine? Int. Rev. Immunol., 2018, vol. 37, no. 5, pp. 266–276. doi: 10.1080/08830185.2018.1500570
  30. Maassab H.F., Bryant M.L. The development of live attenuated cold-adapted influenza virus vaccine for humans. Rev. Med. Virol., 1999, vol. 9, no. 4, pp. 237–244. doi: 10.1002/(sici)1099-1654(199910/12)9:4<237::aid-rmv252>3.0.co;2-g
  31. Matrosovich M., Gao P., Kawaoka Y. Molecular mechanisms of serum resistance of human influenza H3N2 virus and their involvement in virus adaptation in a new host. J. Virol., 1998, vol. 72, no. 8, pp. 6373–6380. doi: 10.1128/jvi.72.8.6373-6380.1998
  32. Mohn K.G., Smith I., Sjursen H., Cox R.J. Immune responses after live attenuated influenza vaccination. Hum. Vaccin. Immunother., 2018, vol. 14, no. 3, pp. 571–578. doi: 10.1080/21645515.2017.1377376
  33. Nakowitsch S., Wolschek M., Morokutti A., Ruthsatz T., Krenn B.M., Ferko B., Ferstl N., Triendl A., Muster T., Egorov A., Romanova J. Mutations affecting the stability of the haemagglutinin molecule impair the immunogenicity of live attenuated H3N2 intranasal influenza vaccine candidates lacking NS1. Vaccine, 2011, vol. 29, no. 19, pp. 3517–3524. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.02.100
  34. Neumann G., Watanabe T., Ito H., Watanabe S., Goto H., Gao P., Hughes M., Perez D.R., Donis R., Hoffmann E., Hobom G., Kawaoka Y. Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, no. 16, pp. 9345–9350. doi: 10.1073/pnas.96.16.9345
  35. NIBSC. Candidate influenza vaccine viruses. 2022. Accessed 21 January 2023. URL: https://www.nibsc.org/science_and_research/virology/influenza_resource_/full_reagent_update.aspx
  36. NIBSC. Influenza reagents. 2022. Accessed 21 January 2023. URL: https://nibsc.org/products/brm_product_catalogue/influenza_reagents.aspx
  37. Rogers G.N., D’Souza B.L. Receptor binding properties of human and animal H1 influenza virus isolates. Virology, 1989, vol. 173, no. 1, pp. 317–322. doi: 10.1016/0042-6822(89)90249-3
  38. Rogers G.N., Pritchett T.J., Lane J.L., Paulson J.C. Differential sensitivity of human, avian, and equine influenza A viruses to a glycoprotein inhibitor of infection: Selection of receptor specific variants. Virology, 1983, vol. 131, no. 2, pp. 394–408. doi: 10.1016/0042-6822(83)90507-x
  39. Rota P.A., Wallis T.R., Harmon M.W., Rota J.S., Kendal A.P., Nerome K. Cocirculation of two distinct evolutionary lineages of influenza type B virus since 1983. Virology, 1990, vol. 175, no. 1, pp. 59–68. doi: 10.1016/0042-6822(90)90186-u
  40. Rudenko L., Desheva J., Korovkin S., Mironov A., Rekstin A., Grigorieva E., Donina S., Gambaryan A., Katlinsky A. Safety and immunogenicity of live attenuated influenza reassortant H5 vaccine (phase I-II clinical trials). Influenza Other Respir. Viruses, 2008, vol. 2, no. 6, pp. 203–209. doi: 10.1111/j.1750-2659.2008.00064.x
  41. Rudenko L., Kiseleva I., Stukova M., Erofeeva M., Naykhin A., Donina S., Larionova N., Pisareva M., Krivitskaya V., Flores J. Clinical testing of pre-pandemic live attenuated A/H5N2 influenza candidate vaccine in adult volunteers: results from a placebo-controlled, randomized double-blind phase I study. Vaccine, 2015, vol. 33, no. 39, pp. 5110–5117. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.08.019
  42. Rudneva I.A., Timofeeva T.A., Shilov A.A., Kochergin-Nikitsky K.S., Varich N.L., Ilyushina N.A., Gambaryan A.S., Krylov P.S., Kaverin N.V. Effect of gene constellation and postreassortment amino acid change on the phenotypic features of H5 influenza virus reassortants. Arch. Virol., 2007, vol. 152, no. 6, pp. 1139–1145. doi: 10.1007/s00705-006-0931-8
  43. Ryan-Poirier K.A., Kawaoka Y. Distinct glycoprotein inhibitors of influenza A virus in different animal sera. J. Virol., 1991, vol. 65, no. 1, pp. 389–395. doi: 10.1128/jvi.65.1.389-395.1991
  44. Saiki R.K., Scharf S., Faloona F., Mullis K.B., Horn G.T., Erlich H.A., Arnheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science, 1985, vol. 230, no. 4732, pp. 1350–1354. doi: 10.1126/science.2999980
  45. Shcherbik S., Pearce N., Carney P., Bazhenova E., Larionova N., Kiseleva I., Rudenko L., Kumar A., Goldsmith C.S., Dugan V., Stevens J., Wentworth D.E., Bousse T. Evaluation of A(H1N1)Pdm09 LAIV vaccine candidates stability and replication efficiency in primary human nasal epithelial cells. Vaccine X., 2019, vol. 2: 100031. doi: 10.1016/j.jvacx.2019.100031
  46. Shcherbik S., Pearce N., Kiseleva I., Larionova N., Rudenko L., Xu X., Wentworth D.E., Bousse T. Implementation of new approaches for generating conventional reassortants for live attenuated influenza vaccine based on Russian master donor viruses. J. Virol. Methods, 2016, vol. 227, pp. 33–39. doi: 10.1016/j.jviromet.2015.10.009
  47. Shcherbik S.V., Pearce N.C., Levine M.L., Klimov A.I., Villanueva J.M., Bousse T.L. Rapid strategy for screening by pyrosequencing of influenza virus reassortants-candidates for live attenuated vaccines. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 3: e92580. doi: 10.1371/journal.pone.0092580
  48. Singanayagam A., Zambon M., Barclay W.S. Influenza virus with increased pH of hemagglutinin activation has improved replication in cell culture but at the cost of infectivity in human airway epithelium. J. Virol., 2019, vol. 93, no. 17: e00058–19. doi: 10.1128/jvi.00058-19
  49. Subbarao K., Webster R.G., Kawaoka Y., Murphy B.R. Are there alternative avian influenza viruses for generation of stable attenuated avian-human influenza A reassortant viruses? Virus Res, 1995, vol. 39, no. 2–3, pp. 105–118. doi: 10.1016/0168-1702(95)00082-8
  50. Taubenberger J.K., Reid A.H., Krafft A.E., Bijwaard K.E., Fanning T.G. Initial genetic characterization of the 1918 Spanish influenza virus. Science, 1997, vol. 275, no. 5307, pp. 1793–1796. doi: 10.1126/science.275.5307.1793
  51. Trombetta C.M., Ulivieri C., Cox R.J., Remarque E.J., Centi C., Perini D., Piccini G., Rossi S., Marchi S., Montomoli E. Impact of erythrocyte species on assays for influenza serology. J. Prev. Med. Hyg., 2018, vol. 59, no. 1, pp. E1-E7. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2018.59.1.870
  52. Tumpey T.M., Basler C.F., Aguilar P.V., Zeng H., Solórzano A., Swayne D.E., Cox N.J., Katz J.M., Taubenberger J.K., Palese P., García-Sastre A. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science, 2005, vol. 310, no. 5745, pp. 77–80. doi: 10.1126/science.1119392
  53. Wareing M.D., Marsh G.A., Tannock G.A. Preparation and characterisation of attenuated cold-adapted influenza a reassortants derived from the A/Leningrad/134/17/57 donor strain. Vaccine, 2002, vol. 20, no. 16, pp. 2082–2090. doi: 10.1016/s0264-410x(02)00056-7
  54. WHO. Availability of two new candidate reassortant vaccine viruses for pandemic (H1N1) 2009 virus vaccine development. 14 September 2009. URL: https://www.who.int/teams/global-influenza-programme/vaccines/who-recommendations/candidate-vaccine-viruses/docs/default-source/influenza/cvvs/archive-2009/200908-1 (Accessed 21 January 2023)
  55. WHO. Manual for the laboratory diagnosis and virological surveillance of influenza. 2011. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44518/9789241548090_eng.pdf?sequence=1 (Accessed 4 December 2020)
  56. WHO. Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated). Annex 3. TRS No 977. 2013. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/vaccine-quality/recommendations-for-the-production-and-control-of-influenza-vaccine-(inactivated)b0ed4c58-8154-496d-bf91-624734826500.pdf?sfvrsn=cfcd1432_1&download=true (Accessed 21 January 2023)
  57. WHO. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of influenza vaccines (human, live attenuated) for intranasal administration. Annex 4, TRS No 977. 2013. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/vaccine-standardization/influenza/trs_977_annex_4.pdf?sfvrsn=92690fd7_3&download=true (Accessed 21 January 2023)
  58. WHO. Vaccines against Influenza: WHO position paper. 2022. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/354264/WER9719-eng-fre.pdf (Accessed 21 January 2023)
  59. Wolkerstorfer A., Katinger D., Romanova J. Factors affecting the immunogenicity of the live attenuated influenza vaccine produced in continuous cell line. Microbiology Independent Research Journal, 2016, no. 3, pp. 13–24. doi: 10.18527/2500-2236-2016-3-1-13-24
  60. Wong S.S., Webby R.J. Traditional and new influenza vaccines. Clin. Microbiol. Rev., 2013, vol. 26, no. 3, pp. 476–492. doi: 10.1128/cmr.00097-12

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Геномный состав реассортантов (в %), полученных методом классической реассортации ХА доноров аттенуации для ЖГВ с (А) 20 резистентными или (Б) 20 чувствительными к неспецифическим термостабильным гамма-ингибиторам «дикими» вирусами гриппа A(H1N1), A(H2N2), A(H3N2), B/Victoria и B/Yamagata (по материалам [2, 21])Примечание. Состав генома 6:2 — HA и NA унаследованы от «дикого» родителя, а 6 внутренних генов унаследованы от донора; состав генома 5:3 — HA, NA и один из внутренних генов унаследованы от «дикого» родителя, остальные пять внутренних генов унаследованы от донора; состав генома 7:1 — HA унаследован от «дикого» родителя, все внутренние гены и NA унаследованы от донора.

Скачать (47KB)
Метаданные

© Киселева И.В., Руденко Л.Г., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».