Прогнозная значимость специфических цитокинов в отношении летального исхода COVID-19

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Целью настоящего исследования была оценка значимости специфических цитокинов в плазме крови в качестве прогностических маркеров смертности, связанных с COVID-19. Материалы и методы. В образцах плазмы 29 пациентов с ПЦР-подтвержденным COVID-19 проводилось определение концентрации 47 молекул: интерлейкинов и ряда провоспалительных цитокинов (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL- 12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A/CTLA8, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-22, IL- 27, IFNα2, IFNγ, TNFα, TNFβ/лимфотоксин-α(LTA)); хемокинов (CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/эотаксин, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX-3CL1/фракталкин); противовоспалительных цитокинов (IL 1Ra, IL-10); факторы роста (EGF, FGF-2/FGFbasic, Flt-3 Ligand, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF-AA, PDGFAB/BB, TGFα, VEGF-A); и sCD40L. Для этого использовался мультиплексный анализ на основе технологии xMAP (Luminex, США) с на приборе Luminex MagPix. В качестве контроля использовались образцы плазмы 20 здоровых людей. Результаты исследования оценивались в ходе анализа операционных характеристик приемника (ROC) и значения площади под кривой (AUC) для сравнения двух разных прогностических тестов и выбора оптимальной точки разграничения для исхода заболевания (выжившие/невыжившие). Для поиска оптимальных комбинаций биомаркеров, в качестве зависимых переменных мы использовали концентрации цитокинов для построения дерева регрессии с применением программного обеспечения JMP 16. Результаты. Из 47 исследованных цитокинов/хемокинов/факторов роста мы выбрали четыре провоспалительных цитокина, имеющих большое значение для оценки исхода COVID-19: IL-6, IL-8, IL-15 и IL-18. На основании полученных результатов мы предполагаем, что наибольшую значимость с точки зрения прогнозирования исхода острого течения COVID-19 имеют IL-6 и IL-18. Выводы. Анализ концентраций IL-6 и IL-18 перед назначением лечения может быть важен с точки зрения оценки прогноза исхода COVID-19.

Об авторах

Н. А. Арсентьева

ФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени Пастера

Email: raknv@mail.ru

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Н. Е. Любимова

ФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени Пастера

Email: raknv@mail.ru

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

О. К. Бацунов

ФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени Пастера; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

З. Р. Коробова

Petersburg Pasteur Institute; Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: zoia-korobova@yandex.ru

лаборант-исследователь лаборатории молекулярной иммунологии

Россия, ФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени Пастера; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Р. Н. Кузнецова

ФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени Пастера; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

к.м.н., врач-аллерголог-иммунолог

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

А. А. Рубинштейн

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

студент 6 курса

Россия, Санкт-Петербург

О. В. Станевич

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

врач-инфекционист

Россия, Санкт-Петербург

А. А. Лебедева

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

врач-терапевт стационарного отделения скорой медицинской помощи

Россия, Санкт-Петербург

Е. А. Воробьев

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

врач-нефролог, ассистент кафедры нефрологии

Россия, Санкт-Петербург

С. В. Воробьева

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

врач-терапевт, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Россия, Санкт-Петербург

А. Н. Куликов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Россия, Санкт-Петербург

E. Г. Гаврилова

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог высшей категории, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии

Россия, Санкт-Петербург

Д. Э. Певцов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

руководитель отделения переливания крови, врач-трансфузиолог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии

Россия, Санкт-Петербург

Ю. С. Полушин

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реанимации

Россия, Санкт-Петербург

И. В. Шлык

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Email: raknv@mail.ru

д.м.н., профессор, зам. главного врача отделения неотложной помощи

Россия, Санкт-Петербург

А. А. Тотолян

ФБУН НИИ эпидемиологиии и микробиологии имени Пастера; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: raknv@mail.ru

академик РАН, д.м.н., профессор, директор ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян Арег А. Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23, № 2. С. 311–326. [Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Lioznov D.A., Sharapova M.A., Pevtsov D.E., Totolian Areg A. Plasma cytokines in patients with COVID-19 during acute phase of the disease and following complete recovery. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, vol. 23, no. 2, pp. 311–326. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-PCI-2312
  2. Смирнов В.С., Тотолян Арег А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 3. С. 446–458. [Smirnov V.S., Totolian Areg A. Some opportunities for immunotherapy in coronavirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, vol. 10, no. 3, pp. 446–458. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-SPO-1470
  3. Angioni R., Sánchez-Rodríguez R., Munari F., Bertoldi N., Arcidiacono D., Cavinato S., Marturano D., Zaramella A., Realdon S., Cattelan A., Viola A., Molon B. Age-severity matched cytokine profiling reveals specific signatures in COVID-19 patients. Cell. Death Dis., 2020, vol. 11, no. 11: 957. doi: 10.1038/s41419-020-03151-z
  4. Arend W.P., Palmer G., Gabay C. IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines. Immunol. Rev., 2008, vol. 223, pp. 20–38. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00624.x
  5. BMJ’s Coronavirus (COVID-19) Hub. URL: https://www.bmj.com/coronavirus (27.09.2022)
  6. Chen L., Wang G., Tan J., Cao Y., Long X., Luo H., Tang Q., Jiang T., Wang W., Zhou J. Scoring cytokine storm by the levels of MCP-3 and IL-8 accurately distinguished COVID-19 patients with high mortality. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, vol. 5, no. 1: 292. doi: 10.1038/s41392-020-00433-y
  7. Coperchini F., Chiovato L., Croce L., Magri F., Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev., 2016, vol. 53, pp. 25–32. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.003
  8. Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodríguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, vol. 54, pp. 62–75. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.06.001
  9. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L., Chen L., Li M., Liu Y., Wang G., Yuan Z., Feng Z., Zhang Y., Wu Y., Chen Y. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol., 2020, vol. 11: 827. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827
  10. García-Laorden M.I., Lorente J.A., Flores C., Slutsky A.S., Villar J. Biomarkers for the acute respiratory distress syndrome: how to make the diagnosis more precise. Ann. Transl. Med., 2017, vol. 5, no. 14: 283. doi: 10.21037/atm.2017.06.49
  11. Henriquez K.M., Hayney M.S., Xie Y., Zhang Z., Barrett B. Association of interleukin-8 and neutrophils with nasal symptom severity during acute respiratory infection. J. Med. Virol., 2015, vol. 87, no. 2, pp. 330–337. doi: 10.1002/jmv.24042
  12. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10223, pp. 497–506. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30183-5
  13. Kox M., Waalders N.J.B., Kooistra E.J., Gerretsen J., Pickkers P. Cytokine levels in critically ill patients with COVID-19 and other conditions. JAMA, 2020, vol. 324, no. 15, pp. 1565–1567. doi: 10.1001/jama.2020.17052
  14. Küng E., Coward W.R., Neill D.R., Malak H.A., Mühlemann K., Kadioglu A., Hilty M., Hathaway L.J. The pneumococcal polysaccharide capsule and pneumolysin differentially affect CXCL8 and IL-6 release from cells of the upper and lower respiratory tract. PLoS One, 2014, vol. 9, no. 3: e92355. doi: 10.1371/journal.pone.0092355
  15. Lu R., Zhao X., Li J., Niu P., Yang B., Wu H., Wang W., Song H., Huang B., Zhu N., Bi Y., Ma X., Zhan F., Wang L., Hu T., Zhou H., Hu Z., Zhou W., Zhao L., Chen J., Meng Y., Wang J., Lin Y., Yuan J., Xie Z., Ma J., Liu W.J., Wang D., Xu W., Holmes E.C., Gao G.F., Wu G., Chen W., Shi W., Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10224, pp. 565–574. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8
  16. Lucas C., Wong P., Klein J., Castro T.B.R., Silva J., Sundaram M., Ellingson M.K., Mao T., Oh J.E., Israelow B., Takahashi T., Tokuyama M., Lu P., Venkataraman A., Park A., Mohanty S., Wang H., Wyllie A.L., Vogels C.B.F., Earnest R., Lapidus S., Ott I.M., Moore A.J., Muenker M.C., Fournier J.B., Campbell M., Odio C.D., Casanovas-Massana A.; Yale IMPACT Team, Herbst R., Shaw A.C., Medzhitov R., Schulz W.L., Grubaugh N.D., Dela Cruz C., Farhadian S., Ko A.I., Omer S.B., Iwasaki A. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020, vol. 584, no. 7821, pp. 463–469. doi: 10.1038/s41586-020-2588-y
  17. Luo H., Liu S., Wang Y., Phillips-Howard P.A., Ju S., Yang Y., Wang D. Age differences in clinical features and outcomes in patients with COVID-19, Jiangsu, China: a retrospective, multicentre cohort study. BMJ Open, 2020, vol. 10, no. 10: e039887. doi: 10.1136/bmjopen-2020-039887
  18. Luo X.H., Zhu Y., Mao J., Du R.C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand. J. Immunol., 2021, vol. 93, no. 3: e12989. doi: 10.1111/sji.12989
  19. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu. Rev. Immunol., 2001, vol. 19, pp. 423–474. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.423
  20. Parasher A. COVID-19: current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad. Med. J., 2021, vol. 97, no. 1147, pp. 312–320. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138577
  21. Qian S., Gao Z., Cao R., Yang K., Cui Y., Li S., Meng X., He Q., Li Z. Transmissible gastroenteritis virus infection up-regulates FcRn expression via nucleocapsid protein and secretion of TGF-α in porcine intestinal epithelial cells. Front. Microbiol., 2020, vol. 10: 3085. doi: 10.3389/fmicb.2019.03085
  22. Rodriguez L., Brodin P. Unraveling the immune response in severe COVID-19. J. Clin. Immunol., 2020, vol. 40, no. 7, pp. 958–959. doi: 10.1007/s10875-020-00849-9
  23. Satış H., Özger H.S., Aysert Yıldız P., Hızel K., Gulbahar Ö., Erbaş G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Öztürk M.A., Dizbay M., Tufan A. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine, 2021, vol. 137: 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302
  24. Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Okamura H., Nakanishi K., Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. Immunity, 1998, vol. 8, no. 3, pp. 383–90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80543-9
  25. Tsutsui H., Matsui K., Kawada N., Hyodo Y., Hayashi N., Okamura H., Higashino K., Nakanishi K. IL-18 accounts for both TNF-alpha- and Fas ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice. J. Immunol., 1997, vol. 159, no. 8, pp. 3961–3967.
  26. Vecchié A., Bonaventura A., Toldo S., Dagna L., Dinarello C.A., Abbate A. IL-18 and infections: Is there a role for targeted therapies? J. Cell. Physiol., 2021, vol. 236, no. 3, pp. 1638–1657. doi: 10.1002/jcp.30008
  27. Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol., 2020, vol. 108, no. 1, pp. 17–41. doi: 10.1002/jlb.3covr0520-272r
  28. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://covid19.who.int (27.09.2022)

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1. Уровни цитокинов в плазме у пациентов с острой фазой COVID-19 и у здоровых доноров (ГД)

Скачать (220KB)
Метаданные
3. Рисунок 2. ROC, описывающие чувствительность и специфичность для IL-6, IL-15, IL-18 и CXCL8/IL-8, сравнение пациентов с острым COVID-19 с различными исходами заболевания (выздоровление, смерть)

Скачать (168KB)
Метаданные
4. Рисунок 3. Дерево решений для разделения пациентов с COVID-19 на две группы: выжившие и невыжившие

Скачать (49KB)
Метаданные

© Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Кузнецова Р.Н., Рубинштейн А.А., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Гаврилова E.Г., Певцов Д.Э., Полушин Ю.С., Шлык И.В., Тотолян А.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».