Role of Toll-like receptors polymorphisms in the development of extremely severe COVID-19

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

COVID-19 is a respiratory disease caused by the SARS-CoV-2 virus that can proceed to acute respiratory distress syndrome (ARDS) and trigger immunopathological mechanisms that lead to excessive inflammation. Toll-like receptors, as pattern recognition receptors, play an indispensable role in virus identification and activate the innate immune system, which can lead to the secretion of proinflammatory cytokines such as IL-1, IL-6, TNFα, and type I IFN. Antiviral toll-like receptors, including TLR3, TLR7, and TLR9, can activate the TRIF-dependent pathway, induce the production of proinflammatory cytokines, chemokines, and type I and type III interferons, participate in recognition of dsRNA and detection of unmethylated CpG DNA. In addition, an important role of TLR2 in COVID-19, which recognizes peptide glycans on the surface of gram-positive bacteria, and TLR4, which recognizes gram-negative bacteria lipopolysaccharide and plays a role in hyperinflammation in COVID-19, has been shown. It was confirmed that TLRs can be involved both in the initial failure of virus clearance and in the subsequent development of severe COVID-19 clinical manifestations mainly acute respiratory distress syndrome (ARDS) with fatal respiratory failure. The aim of this work was to study the polymorphisms of TLR3 (rs3775291), TLR9 (rs352140), TLR7 (rs3853839), TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791), TLR2 (rs574708) in patients with COVID-19 depending on disease outcome. The study included 187 patients, of whom 157 recovered and 30 deceased. Genetic analysis for polymorphisms of the TLR3 (rs3775291), TLR9 (rs352140), TLR7 (rs3853839), TLR4 (rs4986790), TLR4 (rs4986791), TLR2 (rs574708) genes was performed by real-time PCR. Statistical processing of the obtained results was performed using Statistica 12.0 (USA) software. The inter-group difference was considered statistically significant at p < 0.05. The strength of associations was estimated and presented as odds ratio (OR) and 95% confidence interval. It was noted that the genotypes GC TLR7 (rs3853839), AG TLR2 (rs574708), GG TLR4 (rs4986790), TT TLR4 (rs4986791) can be predictors of a fatal COVID-19 outcome. On the contrary, the genotypes GG TLR7 (rs3853839), AA TLR2 (rs574708), AA TLR4 (rs4986790), CC TLR4 (rs4986791) can be protective and contribute to the recovery of patients.

About the authors

Lyudmila A. Ashchina

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch of the “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: pushino2008@yandex.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular and Personalised Medicine

Russian Federation, Penza

N. I. Baranova

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch of the “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: pushino2008@yandex.ru

DSc (Biology), Professor, Leading Researcher, Laboratory of Molecular and Personalised Medicine

Russian Federation, Penza

O. A. Kulieva

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch of the “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: pushino2008@yandex.ru

Assistant Professor, Department of Medical Microbiology and Laboratory Medicine

Russian Federation, Penza

A. I. Bolgova

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch of the “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Penza Regional Clinical Center of Specialized Types of Medical Care

Email: pushino2008@yandex.ru

PhD Student, Department of Infectious Diseases; Head of the Infectious Diseases Department

Russian Federation, Penza; Penza

References

  1. Белоглазов В.А., Яцков И.А., Камший А.А., Агзамова Ю.М. Роль полиморфизма генов Toll-like рецепторов в патогенезе новой коронавирусной инфекции // Медицинская иммунология. 2023. Т. 25, № 6. С. 1299–1306. [Beloglazov V.A., Yatskov I.A., Kamshiy A.A., Agzamova U.M. Role of polymorphism of Toll-like receptor genes in the pathogenesis of a new coronavirus infection. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2023, vol. 25, no. 6, pp. 1299–1306. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-ROT-2607
  2. Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология. М.: Лаборатория знаний, 2022. 320 с. [Burmester G.R., Petsutto A. Visual immunology. Moscow: Laboratoriya znaniy, 2022. 320 p. (In Russ.)]
  3. Йокота Ш., Куройва Е., Нишиока К. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. С. 13–25. [Yokota S.H., Kuroiwa E., Nishioka K. New coronavirus disease (COVID-19) and the «cytokine storm». Prospects for effective treatment from the perspective of inflammatory pathophysiology. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie = Infectious Diseases: News, Opinions, Training, 2020, vol. 9, no. 4, рp. 13–25. (In Russ.)] doi: 10.33029/2305-3496-2020-9-4-13-25
  4. Синякин И.А., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Баталова Т.А., Григорьев Н.Р. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе COVID-19 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2021. T. 82. С. 107–115 [Sinyakin I.A., Andrievskaya I.A., Ishutina N.A., Batalova T.A., Grigoriev N.R. Role of Toll-like receptors in COVID-19 pathogenesis. Byulleten’ fiziologii i patologii dykhaniya = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration, 2021, vol. 82, pp. 107–115. (In Russ.)] doi: 10.36604/1998-5029-2021-82-107-115
  5. Alhabibi A., Hassan A., 1 Mohamed Abd Elbaky N., Asaad Eid H., Aldeen Abd Alzaher Khalifa M., Wahab M., Ali Althoqapy A., E Abdou A., Zakaria D., Mostafa Nassef E., Kasim S., Saleh O., Elsheikh A., Lotfy M., Sayed A. Impact of Toll-like receptor 2 and 9 gene polymorphisms on COVID-19: susceptibility, severity, and thrombosis. J. Inflamm. Res., 2023, vol. 16, pp. 665–675. doi: 10.2147/JIR.S394927
  6. Bakaros E., Voulgaridi I., Paliatsa V., Gatselis N., Germanidis G., Asvestopoulou E., Alexiou S., Botsfari E., Lygoura V., Tsachouridou O., Mimtsoudis I., Tseroni M., Sarrou S., Mouchtouri V., Dadouli K., Kalala F., Metallidis S., Dalekos G., Christos Hadjichristodoulou C., Speletas M. Innate immune gene polymorphisms and COVID-19 prognosis. Viruses, 2023, vol. 15, no. 9, pp. 1784. doi: 10.3390/v15091784
  7. Bortolotti D., Gentili V., Rizzo S., Schiuma G., Beltrami S., Strazzabosco G., Fernandez M., Caccuri F., Caruso A., Rizzo R. TLR3 and TLR7 RNA sensor activation during SARS-CoV-2 infection. Microorganisms, 2021, vol. 9, no. 9: 1820. doi: 10.3390/microorganisms9091820
  8. Choudhury A., Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J. Med. Virol., 2020, vol. 92, pp. 2105–2113. doi: 10.1002/jmv.25987
  9. Crane M.J., Lee K.M., FitzGerald E.S., Jamieson A.M. Surviving deadly lung infections: innate host tolerance mechanisms in the pulmonary system. Front. Immunol., 2018, vol. 9: 1421. doi: 10.3389/fimmu.2018.01421
  10. Flores-Gonzalez J., Chavez-Galan L., Falfán-Valencia R., Roldán I., Fricke-Galindo I., Veronica-Aguilar A., Martínez-Morales A., Hernández-Zenteno R., Guzmán-Guzmán I., Pérez-Rubio G. Variant rs4986790 of toll-like receptor 4 affects the signaling and induces cell dysfunction in patients with severe COVID-19. Int. J. Infect. Dis., 2024, vol. 138, pp. 102–109. doi: 10.1016/j.ijid.2023.11.032
  11. Pirofski L.-A., Casadevall A. Pathogenesis of COVID-19 from the perspective of the damage-response framework. mBio, 2020, vol. 11, no. 4, pp. 1–12. doi: 10.1128/mBio.01175-20
  12. El-Hefnawy S., Eid H., Mostafa R., Soliman S., Omar T., Azmy R. COVID-19 susceptibility, severity, clinical outcome and Toll-like receptor (7) mRNA expression driven by TLR7 gene polymorphism (rs3853839) in middle-aged individuals without previous comorbidities. Gene Rep., 2022, vol. 27, no. 8, pp. 101612. doi: 10.1016/j.genrep.2022.101612
  13. Ziakas P.D., Prodromou M.L., El Khoury J., Zintzaras E., Mylonakis E. The role of TLR4 896 AG and 1196 CT in susceptibility to infections: a review and meta-analysis of genetic association studies. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 11, pp. 10–13. doi: 10.1371/journal.pone.0081047

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Ashchina L.A., Baranova N.I., Kulieva O.A., Bolgova A.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».