Соматические мутации при колоректальном раке: опыт региона

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Колоректальный рак является одним из самых распространенных злокачественных новообразований в экономически развитых странах мира, занимает 3 и 2-е место в структуре заболеваемости и смертности. Современные знания о молекулярной характеристике колоректального рака необходимы для реализации принципа персонализированной терапии.

Цель. Изучить региональные особенности геномного ландшафта опухоли при колоректальном раке.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование с 2019 по 2022 г. включены 153 пациента с I–IV стадией колоректального рака в возрасте от 32 до 80 лет, медиана – 63,8 года. Исследования проведены на образцах ДНК, выделенной из парафиновых блоков опухолевой ткани методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Мужчин – 43,8%, женщин – 56,2%.

Результаты. Соматические мутации выявлены у 48,4% пациентов. Максимальное количество мутаций выявлено в гене KRAS – 60 (81%). Частота достоверно выше у женщин относительно мужчин. Мутации KRAS преобладают в ободочной кишке по сравнению с прямой, составляя 66,7 и 33,3% соответственно. В опухолях правой половины ободочной кишки эти мутации выявлены в 18,3% случаев, а в левой – у 48,4%. Мутации NRAS обнаружены в 9,5% наблюдений, в основном при опухолях левой половины ободочной кишки. Мутации BRAF диагностированы у 6 больных, причем женщин среди них – 5, а опухоли локализовались в правой половине кишки. Наибольшая частота мутаций KRAS наблюдалась в 12 и 13-м кодонах, составляя 86,7%. У большинства больных встречалась мутация G12V – 25%, за ней следовали G12D – 20% и G12A – 16,6%.

Заключение. Соматические мутации в генах семейства RAS и BRAF при колоректальном раке в Тамбовской области выявлены в 48,4% наблюдений. Среди них отмечается превалирование мутаций KRAS – 81% у лиц женского пола. Онкогенные мутации KRAS являются предикторами ответа на лечение и прогноз.

Об авторах

Николай Алексеевич Огнерубов

ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина»; ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

д-р мед. наук, проф., канд. юрид. наук, зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО «ТГУ им. Г.Р. Державина», зам. глав. врача по клинико-экспертной работе ГБУЗ ТООКД, засл. работник высшей школы РФ, засл. врач РФ

Россия, Тамбов; Тамбов

Елена Николаевна Ежова

ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер»

Email: ognerubov_n.a@mail.ru

зав. клинико-диагностической лаб. ГБУЗ ТООКД

Россия, Тамбов

Список литературы

  1. Globocan cancer observatory, 2020. Avialable at: https://gco.iarc.fr/. Accessed: 25.07.2022.
  2. Reimers MS, Zeestraten EC, Kuppen PJ, et al. Biomarkers in precision therapy in colorectal cancer. Gastroenterol Rep (Oxf). 2013;1:166-83.
  3. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-67. doi: 10.1016/0092-8674(90)90186-i.
  4. Van't Erve I, Wesdorp NJ, Medina JE, et al. KRAS A146 Mutations Are Associated With Distinct Clinical Behavior in Patients With Colorectal Liver Metastases. JCO precision oncology. 2021;5:PO.21.00223. doi: 10.1200/PO.21.00223
  5. Lou E, Xiu J, Baca Y, et al. Expression of Immuno-Oncologic Biomarkers Is Enriched in Colorectal Cancers and Other Solid Tumors Harboring the A59T Variant of KRAS. Cells. 2021;10(6):1275. doi: 10.3390/cells10061275
  6. Yaeger R, Chatila WK, Lipsyc MD, et al. Clinical sequencing defines the genomic landscape of metastatic colorectal cancer. Cancer Cell. 2018;33:125-36.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2017.12.004
  7. Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2009;205:858-62. doi: 10.1016/j.prp.2009.07.010
  8. Coppedè F, Lopomo A, Spisni R, Migliore L. Genetic and epigenetic biomarkers for diagnosis, prognosis and treatment of colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014;20:943-56.
  9. Therkildsen C, Bergmann TK, Henrichsen-Schnack T, et al. The predictive value of KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN for anti-EGFR treatment in metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2014;53:852-64. doi: 10.3109/0284186X.2014.895036
  10. Vale CL, Tierney JF, Fisher D, et al. Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2012;38:618-25. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.11.002
  11. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658-64.
  12. Foltran L, De Maglio G, Pella N, et al. Prognostic role of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in advanced colorectal cancer. Future Oncol. 2015;11:629-40. doi: 10.2217/fon.14.279
  13. Heinemann V, Stintzing S, Kirchner T, et al. Clinical relevance of EGFR- and KRAS-status in colorectal cancer patients treated with monoclonal antibodies directed against the EGFR. Cancer Treat Rev. 2009;35:262-71.
  14. Des Guetz G, Schischmanoff O, Nicolas P, et al. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer. 2009;45:1890-6.
  15. Sadanandam A, Lyssiotis CA, Homicsko K, et al. A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy. Nat Med. 2013;19:619-25.
  16. De Rosa M, Pace U, Rega D, et al. Genetics, diagnosis and management of colorectal cancer (Review). Oncol Rep. 2015;34:1087-96.
  17. Adjei AA. Ras signaling pathway proteins as therapeutic targets. Curr Pharm Des. 2001;7:1581-94.
  18. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers. Nature. 1998;396:643-9.
  19. Tsang AH, Cheng KH, Wong AS, et al. Current and future molecular diagnostics in colorectal cancer and colorectal adenoma. World J Gastroenterol. 2014;20:3847-57.
  20. Grady WM, Pritchard CC. Molecular alterations and biomarkers in colorectal cancer. Toxicol Pathol. 2014;42:124-39.
  21. Parikh C, Ren R. Mouse model for NRAS-induced leukemogenesis. Methods Enzymol. 2008;439:15-24. doi: 10.1016/S0076-6879(07)00402-8
  22. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003;3:11-22. doi: 10.1038/nrc969
  23. Vatansever S, Erman B, Gümüş ZH. Oncogenic G12D mutation alters local conformations and dynamics of K-Ras. Scientific Reports. 2019;9(1). doi: 10.1038/s41598-019-48029-z
  24. Irahara N, Baba Y, Nosho K, et al. NRAS Mutations Are Rare in Colorectal Cancer. Diagnostic Molecular Pathology. 2010;19(3):157-63. doi: 10.1097/pdm.0b013e3181c93fd1
  25. Peeters M, Kafatos G, Taylor A, et al. Prevalence of RAS mutations and individual variation patterns among patients with metastatic colorectal cancer: A pooled analysis of randomised controlled trials. Eur J Cancer. 2015;51:1704-13.
  26. Sepulveda AR, Hamilton SR, Allegra CJ, et al. Molecular biomarkers for the evaluation of colorectal cancer: Guideline from the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology. Arch Pathol Lab Med. 2017;141:625-57. doi: 10.5858/arpa.2016-0554-CP
  27. Munoz-Maldonado C, Zimmer Y, Medova M. A Comparative analysis of individual RAS mutations in cancer biology. Front Oncol. 2019;9:1088. doi: 10.3389/fonc.2019.01088
  28. Frattini M, Balestra D, Suardi S, et al. Different genetic features associated with colon and rectal carcinogenesis. Clin Cancer Res. 2004;10(12 Pt 1):4015-21. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0031
  29. Qiu YY, Peng D, Wei ZQ, et al. Genetic Characteristics of Resectable Colorectal Cancer with Pulmonary Metastasis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2022;2022:2033876 doi: 10.1155/2022/2033876
  30. Stephen AG, Esposito D, Bagni RK, McCormick F. Dragging ras back in the ring. Cancer Cell. 2014;25:272-81. doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.017
  31. Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to geftinib or erlotinib. Plos Med. 2005;2:57-61. doi: 10.1371/journal.pmed.0020017
  32. Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Ann Oncol. 2006;17:42.
  33. Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012;72:2457-67. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2612
  34. Lu S, Jang H, Muratcioglu S, et al. Ras Conformational Ensembles, Allostery, and Signaling. Chemical Reviews. 2016;116(11):6607-65. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00542
  35. Costigan DC, Dong F. The extended spectrum of RAS-MAPK pathway mutations in colorectal cancer. Genes Chromosom. Cancer. 2020;59:152-9.
  36. Jones RP, Sutton PA, Evans JP, et al. Specific mutations in KRAS codon 12 are associated with worse overall survival in patients with advanced and recurrent colorectal cancer. Br J Cancer. 2017;116:923-9. doi: 10.1038/bjc.2017.37
  37. Demunter A, Stas M, Degreef H, et al. Analysis of N- and K-ras mutations in the distinctive tumor progression phases of melanoma. J Invest Dermatol. 2001;117:1483-9. doi: 10.1046/j.0022-202x.2001.01601.x
  38. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med. 1988;319:525-32. doi: 10.1056/NEJM198809013190901
  39. Nosho K, Kawasaki T, Chan AT, et al. Cyclin D1 is frequently overexpressed in microsatellite unstable colorectal cancer, independent of CpG island methylator phenotype. Histopathology. 2008;53:588-98.
  40. Lan YT, Chang SC, Lin PC, et al. Clinicopathological and Molecular Features of Patients with Early and Late Recurrence after Curative Surgery for Colorectal Cancer. Cancers. 2021;13(8):1883. doi: 10.3390/cancers13081883

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Частота мутаций генов и распределение вариантов мутаций гена KRAS у больных колоректальным раком, %.

Скачать (101KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».