Кишечная микробиота у пациенток с неосложненной инфекцией нижних мочевыводящих путей: обсервационное исследование «случай–контроль»

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей (НИНМП) является одним из наиболее распространенных инфекционно-воспалительных заболеваний и характеризуется высокой частотой рецидивов. Известно, что основным источником возбудителей является кишечник, где уропатогены существуют среди сложного микроэкологического сообщества – кишечной микробиоты (КМ). На сегодняшний день имеется ограниченное число исследований взаимосвязи НИНМП и КМ, а также отсутствуют исследования данной взаимосвязи с применением метода газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХМС) по методике масс-спектрометрии микробных маркеров (МСММ).

Цель исследования: оценить состояние КМ и ее влияние на развитие заболевания у пациенток с НИНМП.

Методы. Данная работа представляет собой обсервационное исследование «случай-контроль», проведенное в период 01.08.2021 г. – 28.02.2023 г. с участием 33 пациенток с эпизодами симптоматической НИНМП (впервые возникшей или рецидивом). Оценка состояния КМ проводилась с помощью ГХМС по методике МСММ по образцам фекалий.

Результаты. В группе НИНМП отмечается снижение количества биомаркеров Eubacterium spp. (медиана (Ме)=7,18, межквартильный размах (МКР) [4,24; 11,98] против Ме=19,56, МКР [7,21; 26,85] ×109 клеток/г; p=0,005), Clostridium propionicum (Ме=0,26, МКР [0,05; 0,49] против Ме=0,76, МКР [0,25; 4,14] ×109 клеток/г; p=0,007), Propionibacterium jensenii (Ме=4,71, МКР [2,06; 7,65] против Ме=8,18, МКР [3,67; 15,57] ×109 клеток/г; p=0,045) и большее количество Peptostreptococcus anaerobius 18623 (Ме=4,31, МКР [2,29; 6,53] против Ме=2,07, МКР [0,59; 4,53] ×109 клеток/г; p=0,031) относительно группы здоровых добровольцев (ЗД). Достоверных различий в количестве маркеров Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. выявлено не было (p>0,05).

Определено, что наиболее значимым фактором в структуре КМ, оказывающим защитное действие в контексте НИНМП, является Eubacterium spp. В модели логистической регрессии установлено, что увеличение количества Eubacterium spp. связано с меньшей вероятностью наличия заболевания (OШ=0,885, 95% ДИ [0,817, 0,959]; p = 0,003).

Уровень Eubacterium spp. по данным ГХМС фекалий ниже, чем 15,16×109 клеток/г, может рассматриваться в качестве фактора риска развития НИНМП (OШ = 15,95, 95% ДИ [3,60, 70,54]; p<0,001).

Заключение. Состояние КМ может оказывать значительное влияние на риск развития НИНМП. Для получения более полного представления о характере взаимосвязи КМ и НИНМП и разработки новых терапевтических подходов к профилактике заболевания необходимо проведение дальнейших расширенных исследований.

Об авторах

Н. В. Стуров

Российский университет дружбы народов

Email: sturov_nv@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0002-3138-8410

кандидат медицинских наук, доцент, зав. кафедрой общей врачебной практики Медицинского института

Россия, Москва

Сергей Витальевич Попов

Российский университет дружбы народов

Автор, ответственный за переписку.
Email: popov_serv@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0002-0567-4616

доктор медицинских наук, профессор кафедры общей врачебной практики Медицинского института

Россия, Москва

В. А. Жуков

Российский университет дружбы народов

Email: zhukov_vlan@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0001-9995-264X

кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей врачебной практики Медицинского института

Россия, Москва

Т. В. Ляпунова

Российский университет дружбы народов

Email: lyapunova_tv@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1141-0764

кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской информатики и телемедицины

Россия, Москва

И. В. Зеленский

Российский университет дружбы народов

Email: zelenskiy_iv@pfur.ru
ORCID iD: 0009-0004-9603-0067

лаборант кафедры общей врачебной практики Медицинского института

Россия, Москва

Список литературы

  1. Duane S., Beecher C., Vellinga A., et al. A systematic review of the outcomes reported in the treatment of uncomplicated urinary tract infection clinical trials. JAC Antimicrob Resist. 2022;4(2):dlac025. doi: 10.1093/jacamr/dlac025.
  2. Сурсякова К.И., Сафьянова Т.В. Некоторые эпидемиологические особенности инфекций мочевыводящих путей (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал. 2017;37(6):61–70. [Sursyakova K.I., Safyanova T.V. Some epidemiological features of urinary tract infections (review). Sibirskij Nauchnyj Medicinskij Zhurnal. 2017;37(6):61–70. (In Russ.)].
  3. Цистит у женщин. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. М., 2024. 40 с. [Cystitis in women. Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation. M., 2024. 40 p. (In Russ.)].
  4. Синякова Л.А., Косова И.В., Лоран О.Б., Барсегян В.А. Пособие для врачей-терапевтов по острому циститу (неосложненная инфекция мочевых путей) (код по МКБ-10 N30.0). Фарматека. 2024;31(1):198–207. doi: 10.18565/pharmateca.2024.1.198-206. [Sinyakova L.A., Kosova I.V., Loran O.B., Barsegian V.A. Guideline on acute cystitis (uncomplicated urinary tract infection) (ICD-10 code N30.0) for general practitioners. Farmateka. 2024;31(1):198–207. doi: 10.18565/pharmateca.2024.1.198-206. (In Russ.)].
  5. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации. Под ред. Аляева Ю.Г., Аполихина О.И., Пушкаря Д.Ю., Козлова Р.С., Камалова А.А., Перепановой Т.С. М.: Уромедиа, 2022. 126 с. [Antimicrobial therapy and prevention of kidney, urinary tract and male genital tract infections. Federal clinical guidelines. Edited by Alayev Yu.G., Apolikhin O.I., Pushkar D.Yu., Kozlov R.S., Kamalov A.A., Perepanova T.S. Moscow: Uromedia, 2022. 126 p. (In Russ.)].
  6. Czajkowski K., Bros-Konopielko M., Teliga-Czajkowska J. Urinary tract infection in women. Prz Menopauzalny. 2021;20(1):40–47. doi: 10.5114/pm.2021.105382.
  7. Suskind A.M., Saigal C.S., Hanley J.M., et al. Incidence and Management of Uncomplicated Recurrent Urinary Tract Infections in a National Sample of Women in the United States. Urology. 2016;90:50–55. doi: 10.1016/j.urology.2015.11.051.
  8. Medina M., Castillo-Pino E. An introduction to the epidemiology and burden of urinary tract infections. Ther Adv Urol. 2019;11:1756287219832172. doi: 10.1177/1756287219832172.
  9. Iqbal Z.S., Halkjær S.I., Ghathian K.S.A., et al. The Role of the Gut Microbiome in Urinary Tract Infections: A Narrative Review. Nutrients. 2024;16(21):3615. doi: 10.3390/nu16213615.
  10. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В. и др. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21(2):134–146. doi: 10.36488/cmac.2019.2.134–146. [Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V. et al. Antimicrobial resistance of pathogens causing community-acquired urinary tract infections in Russia: results of the multicenter study “DARMIS-2018”. Kliniceskaa Mikrobiologia i Antimikrobnaa Himioterapia. 2019;21(2):134–146. doi: 10.36488/cmac.2019.2.134-146. (In Russ.)].
  11. Kulchenko N.G., Kostin A.A., Yatsenko E.V. Аntimicrobial therapy of acute uncomplicated cystitis with nifuratel. Archiv EuroMedica. 2019;9(3):71–73. doi: 10.35630/2199-885X/2019/9/3.22.
  12. Yamamoto S., Tsukamoto T., Terai A., et al. Genetic evidence supporting the fecal-perineal-urethral hypothesis in cystitis caused by Escherichia coli. J Urol. 1997;157(3):1127–1129.
  13. Nielsen K.L., Dynesen P., Larsen P., Frimodt-Møller N. Faecal Escherichia coli from patients with E. coli urinary tract infection and healthy controls who have never had a urinary tract infection. J Med Microbiol. 2014;63(Pt 4):582–589. doi: 10.1099/jmm.0.068783-0.
  14. Salazar A.M., Neugent M.L., De Nisco N.J., Mysorekar I.U. Gut-bladder axis enters the stage: Implication for recurrent urinary tract infections. Cell Host Microbe. 2022;30(8):1066–1069. doi: 10.1016/j.chom.2022.07.008.
  15. Tchesnokova V.L., Rechkina E., Chan D., et al. Pandemic Uropathogenic Fluoroquinolone-resistant Escherichia coli Have Enhanced Ability to Persist in the Gut and Cause Bacteriuria in Healthy Women. Clin Infect Dis. 2020;70(5):937–939. doi: 10.1093/cid/ciz547.
  16. Conway T., Cohen P.S. Commensal and Pathogenic Escherichia coli Metabolism in the Gut. Microbiol Spectr. 2015;3(3). doi: 10.1128/microbiolspec.MBP-0006-2014.
  17. Magruder M., Sholi A.N., Gong C., et al. Gut uropathogen abundance is a risk factor for development of bacteriuria and urinary tract infection. Nat Commun. 2019;10(1):5521. doi: 10.1038/s41467-019-13467-w.
  18. Pigrau C., Escola-Verge L. Recurrent urinary tract infections: from pathogenesis to prevention. Med Clin (Barc). 2020;155(4):171–177. doi: 10.1016/j.medcli.2020.04.026.
  19. Anger J., Lee U., Ackerman A.L., et al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline. J Urol. 2019;202(2):282–289. doi: 10.1097/JU.0000000000000296.
  20. Thänert R., Reske K.A., Hink T., et al. Comparative Genomics of Antibiotic-Resistant Uropathogens Implicates Three Routes for Recurrence of Urinary Tract Infections. mBio. 2019;10(4):e01977-19. doi: 10.1128/mBio.01977-19.
  21. Forde B.M., Roberts L.W., Phan M.D., et al. Population dynamics of an Escherichia coli ST131 lineage during recurrent urinary tract infection. Nat Commun. 2019;10(1):3643. doi: 10.1038/s41467-019-11571-5.
  22. Perez N.B., Dorsen C., Squires A. Dysbiosis of the Gut Microbiome: A Concept Analysis. J Holist Nurs. 2020;38(2):223–232. doi: 10.1177/0898010119879527.
  23. Alagiakrishnan K., Morgadinho J., Halverson T. Approach to the diagnosis and management of dysbiosis. Front Nutr. 2024;11:1330903. doi: 10.3389/fnut.2024.1330903.
  24. Методические рекомендации МР 2.3.1.0253-21 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации». [Methodological recommendations MR 2.3.1.0253-21 «Norms of physiological needs for energy and nutrients for various population groups of the Russian Federation».(In Russ.)].
  25. Hooks K.B., O’Malley M.A. Dysbiosis and Its Discontents. mBio. 2017;8(5):e01492-17. doi: 10.1128/mBio.01492-17.
  26. Magruder M., Edusei E., Zhang L., et al. Gut commensal microbiota and decreased risk for Enterobacteriaceae bacteriuria and urinary tract infection. Gut Microbes. 2020;12(1):1805281. doi: 10.1080/19490976.2020.1805281.
  27. Worby CJ, Schreiber HL, Straub TJ, et al. Longitudinal multi-omics analyses link gut microbiome dysbiosis with recurrent urinary tract infections in women. Nat Microbiol. 2022;7(5):630-639. doi: 10.1038/s41564-022-01107-x.
  28. Rizal N.S.M., Neoh H. min, Ramli R., et al. Advantages and Limitations of 16S rRNA Next-Generation Sequencing for Pathogen Identification in the Diagnostic Microbiology Laboratory: Perspectives from a Middle-Income Country. Diagnostics. 2020;10(10):816. doi: 10.3390/diagnostics10100816.
  29. Bailen M., Bressa C., Larrosa M., Gonzalez-Soltero R. Bioinformatic strategies to address limitations of 16rRNA short-read amplicons from different sequencing platforms. J Microbiol Methods. 2020;169:105811. doi: 10.1016/j.mimet.2019.105811.
  30. Regueira-Iglesias A., Balsa-Castro C., Blanco-Pintos T., Tomas I. Critical review of 16S rRNA gene sequencing workflow in microbiome studies: From primer selection to advanced data analysis. doi: 10.1111/omi.12434.
  31. Elie C., Perret M., Hage H., et al. Comparison of DNA extraction methods for 16S rRNA gene sequencing in the analysis of the human gut microbiome. Sci Rep. 2023;13(1):10279. doi: 10.1038/s41598-023-33959-6.
  32. Delaney C., Veena C.L.R., Butcher M.C., et al. Limitations of using 16S rRNA microbiome sequencing to predict oral squamous cell carcinoma. APMIS. 2023 Jun;131(6):262–276. doi: 10.1111/apm.13315.
  33. O’Callaghan J.L., Willner D., Buttini M., et al. Limitations of 16S rRNA Gene Sequencing to Characterize Lactobacillus Species in the Upper Genital Tract. Front Cell Dev Biol. 2021;9. doi: 10.3389/fcell.2021.641921.
  34. Teng F., Darveekaran Nair S.S., Zhu P., et al. Impact of DNA extraction method and targeted 16S-rRNA hypervariable region on oral microbiota profiling. Sci Rep. 2018;8(1):16321. doi: 10.1038/s41598-018-34294-x.
  35. Regueira-Iglesias A., Vazquez-Gonzalez L., Balsa-Castro C., et al. Impact of 16S rRNA Gene Redundancy and Primer Pair Selection on the Quantification and Classification of Oral Microbiota in Next-Generation Sequencing. Microbiol Spectr. 2023;11(2):e0439822. doi: 10.1128/spectrum.04398-22.
  36. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Верховцева Н.В. и др. Количественный in situ анализ микробиоты кишечной стенки и фекалий методом газовой хроматографии – масс-спектрометрии. Клиническая лабораторная диагностика. 2004;(9):67c-68. [Osipov G.A., Parfenov A.I., Verkhovtseva N.V., et al. Quantitative in situ analysis of the microbiota of the intestinal wall and feces using gas chromatography – mass spectrometry. Klinichescheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2004;(9):67c-68. (In Russ.)].
  37. Платонова А.Г., Осипов Г.А., Бойко Н.Б. и др. Хромато-масс-спектрометрическое исследование микробных жирных кислот в биологических жидкостях человека и их клиническая значимость. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(12):46–55. [Platonova A.G., Osipov G.A., Boyko N.B., et al. Chromato-mass spectrometric study of microbial fatty acids in human biological fluids and their clinical significance. Klinichescheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2015;60(12):46–55. (In Russ.)].
  38. Осипов Г.А., Родионов Г.Г. Применение метода масс-спектрометрии микробных маркеров в клинической практике. Поликлиника. 2013;(1-3):68–73. [Osipov G.A., Rodionov G.G. Application of the method of mass spectrometry of microbial markers in clinical practice. Poliklinika. 2013;(1-3):68–73. (In Russ.)].
  39. Осипов Г.А., Зыбина Н.Н., Родионов Г.Г. Опыт применения масс-спектрометрии микробных маркеров в лабораторной диагностике. Медицинский Алфавит. 2013;1(3):64–67. [Osipov G.A., Zybina N.N., Rodionov G.G. Experience in using mass spectrometry of microbial markers in laboratory diagnostics. Medical alphabet. 2013;1(3):64–67. (In Russ.)].
  40. Набока Ю.Л., Гудима И.А., Джалагония К.Т. и др. Микробиота мочи и толстого кишечника у женщин с рецидивирующем неосложненной инфекцией нижних мочевых путей. Вестник урологии. 2019;7(2):59–65. doi: 10.21886/2308-6424-2019-7-2-59-65. [Naboka Yu.L., Gudima I.A., Dzhalagoniya K.T., et al. Urine and colon microbiota in patients with recurrent uncomplicated lower urinary tract infection. Urology Herald. 2019;7(2):59–65. doi: 10.21886/2308-6424-2019-7-2-59-65. (In Russ.)].
  41. Choi J, Thanert R, Reske KA, et al. Gut microbiome correlates of recurrent urinary tract infection: a longitudinal, multi-center study. eClinicalMedicine. 2024;71. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102490.
  42. Miller SJ, Carpenter L, Taylor SL, et al. Intestinal microbiology and urinary tract infection associated risk in long-term aged care residents. Commun Med. 2024;4(1):1–10. doi: 10.1038/s43856-024-00583-y.
  43. Legaria M.C., Nastro M., Camporro J., et al. Peptostreptococcus anaerobius: Pathogenicity, identification, and antimicrobial susceptibility. Review of monobacterial infections and addition of a case of urinary tract infection directly identified from a urine sample by MALDI-TOF MS. Anaerobe. 2021;72:102461. doi: 10.1016/j.anaerobe.2021.102461.
  44. Леванова Л.А., Марковская А.А., Отдушкина Л.Ю., Захарова Ю.В. Роль кишечной микробиоты в развитии инфекций мочевыводящих путей у детей. Фундаментальная и клиническая медицина. 2021;6(2):24–30. doi: 10.23946/2500-0764-2021-6-2-24-30. [Levanova L.A., Markovskaya A.A., Otdushkina L.Yu., Zakharova Yu.V. Gut microbiota and urinary tract infections in children. Fundamental and Clinical Medicine. 2021;6(2):24–30. doi: 10.23946/2500-0764-2021-6-2-24-30 (In Russ.)].
  45. Timm M.R., Russell S.K., Hultgren S.J. Urinary tract infections: pathogenesis, host susceptibility and emerging therapeutics. Nat Rev Microbiol. Published online September 9, 2024:1–15. doi: 10.1038/s41579-024-01092-4.
  46. Klein R.D., Hultgren S.J. Urinary tract infections: microbial pathogenesis, host-pathogen interactions and new treatment strategies. Nat Rev Microbiol. 2020;18(4):211–226. doi: 10.1038/s41579-020-0324-0.
  47. Sun M., Wu W., Chen L., et al. Microbiota-derived short-chain fatty acids promote Th1 cell IL-10 production to maintain intestinal homeostasis. Nat Commun. 2018;9(1):3555. doi: 10.1038/s41467-018-05901-2.
  48. Goncalves P., Araujo J.R., Di Santo J.P. A Cross-Talk Between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and the Host Mucosal Immune System Regulates Intestinal Homeostasis and Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(3):558–572. doi: 10.1093/ibd/izx029.
  49. Shimizu J., Kubota T., Takada E., et al. Propionate-producing bacteria in the intestine may associate with skewed responses of IL10-producing regulatory T cells in patients with relapsing polychondritis. PLOS ONE. 2018;13(9):e0203657. doi: 10.1371/journal.pone.0203657.
  50. Mukherjee A., Lordan C., Ross R.P., Cotter P.D. Gut microbes from the phylogenetically diverse genus Eubacterium and their various contributions to gut health. Gut Microbes. 2020;12(1):1802866. doi: 10.1080/19490976.2020.1802866.
  51. Zhang S., Dogan B., Guo C., et al. Short Chain Fatty Acids Modulate the Growth and Virulence of Pathosymbiont Escherichia coli and Host Response. Antibiotics (Basel). 2020;9(8):462. doi: 10.3390/antibiotics9080462.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Статистически значимые различия в количестве маркеров бактерий между группами НИНМП и ЗД

Скачать (95KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Тепловые карты корреляции Спирмена (*р<0,05) Примечание. ЗД-группа здоровых добровольцев, НИНМП- группа с неосложненной инфекцией мочевыводящих путей.

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 2.

Скачать (1MB)
Метаданные
5. Рис 3. LASSO-регрессия для 11 и 4 предикторов развития НИНМП

Скачать (226KB)
Метаданные
6. Рис. 4. ROC-кривая для предиктора Eubacterium spp.

Скачать (54KB)
Метаданные
7. Рис. 5. Частота встречаемости Eubacterium spp. <15,16х10⁹ клеток/г Примечание. ЗД- группа здоровых добровольцев, Н И НМ П — группа с неосложненной инфекцией мочевыводящих путей.

Скачать (42KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».