Эффективность и безопасность применения олокизумаба и левилимаба у больных COVID-19 в 2022 г.: когортное исследование

Полный текст

Моноклональные антитела к интерлейкинам и их рецепторам в 2003 г. вошли в клиническую практику для лечения ревматологических заболеваний, а с 2020 г. используются в качестве патогенетической иммуносупрессивной терапии COVID-19 [1]. Тоцилизумаб, антагонист рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6), первый из группы генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) вошел в международные и отечественные клинические рекомендации по ведению больных с новой коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 [2]. В 2020 г. два отечественных препарата олокизумаб «Илсира» и левилимаб «Артлегиа» были зарегестрированы для применения на территории РФ и, в условиях пандемии новой инфекции, стали использоваться в качестве альтернативы зарубежным препаратам (Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Версия 7 от 3.06.20 – Версия 18 от 26.10.21). Левилимаб, как и оригинальный препарат тоцилизумаб, представляет собой моноклональное антитело, блокирующее растворимые и мембранные рецепторы к ИЛ-6, в то время как олокизумаб блокирует циркулирующий ИЛ-6 [1]. Эффективность и безопасность отечественных биоаналогов, прошедших ускоренную процедуру регистрации, в условиях реальной клинической практики является недостаточно изученной. Данные и доказательства реальной клинической практики являются одним из ключевых моментов новой парадигмы в клинической фармакологии – фармакологистики, и должны приниматься во внимание при составлении клинических рекомендаций и протоколов ведения больных [3].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить эффективность и безопасность применения олокизумаба и левилимаба в инфекционном стационаре Волгоградской области в 2022 г.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено одноцентровое наблюдательное когортное исследование применения ГИБП у пациентов с COVID-19. В 2022 г. в инфекционном стационаре Волгоградской области было пролечено 1 016 больных COVID-19, из них умерло в стационаре 96 (9,4 %). Для анализа отбирали медицинские карты всех пациентов, которым назначались ГИБП в 2022 г. У всех пациентов было оформлено подписанное информированное согласие на применение генно-инженерных биологических препаратов и на использование персональных данных в научных целях. В изучаемом стационаре в 2022 г. ГИБП левилимаб и олокизумаб вводили 17,9 % пациентам (182/1016) (табл. 1), другие моноклональные антитела не использовались.

 

Таблица 1

Исходная характеристика пациентов, получавших ГИБП в 2022 г.

Препарат/характеристика	Левилимаб (n = 59)	Олокизумаб (n = 115)	Олокизумаб + левилимаб (n = 8)
Средний возраст, лет М ± σ	71,7 ± 11,0	70,7 ± 9,6	57,4 ± 11,8
Мужчин/женщин, чел. ( %)	26/33 (44/56)	46/69 (40/60)	3/5 (38/62)
Койко-день, сут. Ме [25‰; 75‰]	11 [8; 15]	12 [8; 16]	16,5 [12; 21, 5]
Степень тяжести COVID-19 лёгкая/средняя/тяжёлая/крайне тяжёлая, чел. (%)	7/28/24/0 (12/47/41/0)	5/59/46/5 (4/51/40/4)	1/4/3/0 (13/50/38/0)
Время введения на момент госпитализации, сут. Ме [25‰; 75‰]	3 [3; 5]	3 [2; 5]	3 [2; 5] и 6 [5;8]
Сопутствующая этиотропная и патогенетическая терапия
Фавипиравир / ремдесивир / интерферон альфа / умифеновир, чел. ( %)	19/29/2/2 (32/49/3/3)	32/61/0/0 (28/53/0/0)	2/5/1/0 (25/63/13/0)
Кортикостероиды, чел. (%)	54 (92)	110 (96)	7 (88)
Циклофосфамид, чел. (%)	0 (0)	1 (9)	1 (13)
Антикоагулянты, чел. (%)	58 (96)	111 (97)	8 (100)
Антибактериальные препараты, чел. (%)	37 (63)	50 (43)	6 (75)
Сопутствующие заболевания и состояния
Гипертоническая болезнь / стенокардия / инфаркт миокарда / фибрилляция предсердий / инсульт в анамнезе, чел. ( %)	48/12/9/12/8 (81/20/15/20/14)	100/23/15/21/9 (87/20/13/18/8)	4/1/0/0/0 (50/13/0/0/0)
Сахарный диабет / онкология/ беременность, чел. (%)	20/3/1 (34/5/2)	30/11/0 (26/10/0)	4/1/1 (50/13/13)

Примечание: М – среднее значение, σ – среднеквадратичное отклонение, Ме – медиана, 25‰ и 75‰ – 25-й и 75-й перцентили.

 

Левилимаб однократно в дозе 324 мг получали 58 пациентов, еще одному вводили левилимаб по 324 мг дважды с интервалом в 24 ч, и 4 пациента получали левилимаб в дозе 324 мг однократно и олокизумаб 64 мг на 3-и сутки после введения левилимаба. Олокизумаб однократно в дозе 64 мг получали 115 пациентов, еще 4 пациентам после введения олокизумаба в дозе 64 мг, в связи с отсутствием эффекта, через 2 суток (2 пациента) и 4 суток (2 пациента) вводили левилимаб 324 мг подкожно. Для расчета отношения шансов (ОШ) и 95%-го доверительного интервала (ДИ) было сформировано две группы. Первая группа включала 63 пациента, из них 94 % получали только левилимаб, а 6 % вводили олокизумаб после левилимаба. Во второй группе (119 человек) первым препаратом вводили олокизумаб и в последующем в 3 % случаев вводили левилимаб. Для оценки эффективности терапии определяли 7-, 14-, 28-дневную летальность, 7-, 14-, 28-дневное улучшение, потребность во введении второго ГИБП/пульс-терапии кортикостероидами/циклофосфамидом после первого введенного препарата моноклональных антител. Безопасность терапии оценивали по наличию информации о развитии нежелательной реакции (НР) в медицинской карте, появлению признаков бактериальной инфекции и сепсиса (клинические данные, общий анализ крови, прокальцитонин), поражения печени (повышение активности АЛТ, АСТ > 2 раз от исходного, повышение билирубина) после введения изучаемых препаратов. Отношение шансов развития НР рассчитывали только для пациентов, имеющих данные в медицинских картах, позволяющие судить о развитии бактериальной инфекции или поражения печени. Отдаленные результаты применения препаратов и исходов заболевания пациентов после выписки или перевода в другое лечебное учреждение оценивалось с помощью федерального регистра лиц, больных СOVID-19¹.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 182 пациентов в изучаемом стационаре после введения левилимаба или олокизумаба умерло 33 (18 %), выписано 136 (74 %) и переведено в другие лечебные учреждения 13 (7 %). Среди выписанных и переведенных пациентов умерло 3 человека: на 28-й день после введение левилимаба, 30-й день после введения олокизумаба и 58-й день после введения олокизумаба в изучаемом стационаре и на 6-й день после введения левилимаба в другом лечебном учреждении. По данным федерального регистра лиц, больных СOVID-19, выздоровело без последующих случаев амбулаторного или стационарного лечения в 2022 г. и первой половине 2023 г. 146 (80 %) человек.

В течение первых 7 суток умерло 12 и 14 пациентов, получивших левилимаб в качестве первого ГИБП и олокизумаб соответственно. После введения левилимаба еще 1 пациент умер на 28-е сутки, и 28-дневная летальность в группе левилимаба составила 20,6 % (13/63). После введения олокизумаба 4 пациента умерло на 8–14-е сутки и 3 пациента на 15–28-е сутки, 28-дневная летальность в этой группе была ниже – 17,6 % (21/119). Отсутствие улучшения после первый дозы ГИБП у пациентов группы левилимаба чаще требовало введения другого препарата или пульс-терапии кортикостероидами/циклофосфамидом по сравнению с пациентами группы олокизумаба. Улучшение состояния, позволившего выписать на амбулаторное лечение или реабилитацию в другое лечебное учреждение, наступало быстрее у пациентов, получающих олокизумаб в качестве первого введенного ГИБП (табл. 2).

 

Таблица 2

Сравнительная эффективность левилимаба и олокизумаба у пациентов с COVID-19 в 2022 г.

Показатель	Левилимаб (n = 63), исход есть/нет	Олокизумаб (n = 119), исход есть/нет	ОШ, 95 %ДИ	р
7-дневная летальность, чел. (%)	12/51 (19)	14/105 (12)	1,765 [0, 761–4, 090]	0,093
14-дневная летальность, чел. (%)	12/51 (19)	18/101 (15)	1,320 [0, 591–2, 951]	0,249
28-дневная летальность, чел. (%)	13/50 (21)	21/98 (18)	1,21 [0, 561–2, 623]	0,312
Потребность во введении второго ГИБП /пульс-терапии кортикостероидами / циклофосфамидом, чел. (%)	10/53 (16)	11/108 (9)	1,852 [0, 740–4, 636]	0,093
7-дневное улучшение, чел. (%)	18/45 (29)	44/75 (37)	0,682 [0, 352–1, 321]	0,128
14-дневное улучшение, чел. (%)	43/20 (68)	85/34 (71)	0,86 [0, 443–1, 669]	0,328
28-дневное улучшением, чел. (%)	50/13 (79)	100/19 (84)	0,73 [0, 334–1, 599]	0,216

 

Наиболее частыми НР при введении олокизумаба и левилимаба, по данным отчетов о безопасности², являются инфекции и повышение активности печёночных ферментов. Также при введении ГИБП следует опасаться развития реакций гиперчувствительности [1]. Ни в одной из изучаемых медицинских карт не было карты-извещения о развитии реакций гиперчувствительности на вводимый ГИБП. Не у всех пациентов после применения олокизумаба и левилимаба можно было оценить развитие бактериальной инфекции/сепсиса и поражения печени по данным медицинской карты, что в большинстве случаев было связано с коротким сроком наблюдения. Результаты общего анализа крови через 1–2 суток и позже после введения ГИБП были доступны в 93 % (169/182) медицинских карт, прокальцитонина в 23 % (42/182), печеночных проб в 90 % (163/182). Среди пациентов, у которых необходимая информация присутствовала, шанс обнаружения повышения лейкоцитов >12 × 10⁹/л и признаков бактериальной инфекции/сепсиса по совокупным данным (лейкоциты, прокальцитонин, данные аутопсии) был достоверно выше в 3 и 2,7 раза у пациентов, получавших левилимаб по сравнению с олокизумабом (табл. 3). У трети пациентов, получающих ГИБП, отмечено повышение активности печеночных ферментов, соответствующее поражению печени легкой степени тяжести в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава РФ «Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых» 2024 г^..³

 

Таблица 3

Сравнительная безопасность левилимаба и олокизумаба у пациентов с COVID-19 в 2022 г.

Показатель	Левилимаб, есть/нет	Олокизумаб, есть/нет	ОШ, 95 %ДИ	р
Признаки бактериальной пневмонии / сепсиса по данным аутопсии, чел. (%)	3/9 (25)	4/18 (18)	1,5 [0, 275–8, 189]	0,319
Повышение лейкоцитов после введения препарата > 12 × 109/л, чел. ( %)	36/25 (59)	35/73 (32)	3,0 [1,568–5,754]	0,0005
Повышение прокальцитонина после введения препарата > 0,5 нг/мл, чел. ( %)	13/4 (76)	18/7 (72)	1,26 [0, 305–5, 232]	0,373
Повышение прокальцитонина после введения препарата > 2 нг/мл, чел. ( %)	3/14 (18)	3/22 (12)	1,57 [0, 277–8, 908]	0,305
Признаки бактериальной инфекции / сепсиса по совокупным данным, чел. (%)	38/23 (62)	42/69 (38)	2,71 [1,425–5,170]	0,001
Повышение активности АЛТ > 2 ВГН и в 2 и более раз выше от исходного	15/43 (26)	35/70 (33)	0,70 [0, 342–1, 425]	0,162
Повышение активности АЛТ > 5 ВГН и в 2 раза и более раз выше от исходного	5/53 (9)	11/94 (10)	0,81 [0, 266–2, 445]	0,352
Повышение билирубина > ВГН	6/52 (10)	9/96 (9)	1,23 [0, 415–3, 649]	0,354

Примечание: ВГН — верхняя граница нормы.

 

Новая коронавирусная инфекция характеризуется системной гипервоспалительной реакцией с повышением содержания провоспалительных цитокинов, что рассматривается как ведущий механизм патогенеза COVID-19. К настоящему времени накоплены данные о потенциальной пользе противовоспалительной иммуномодулирующей терапии препаратами моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 у пациентов с COVID-19, однако большинство этих данных относится к тоцилизумабу [4], в то время как эффективность и безопасность отечественных биоаналогов остается недостаточно изученной. В нашем исследовании, основанном на данных реальной клинической практики, 28-дневная летальность в группе левилимаба и олокизумаба составила 20,6 и 17,6 % соответственно. Степень тяжести COVID-19 у большинства пациентов на момент введения ГИБП была средняя (50 %, 91/182) или тяжелая (40 %, 73/182), однако встречались и пациенты с легким течением COVID-19 (7 %, 13/182) и крайне тяжелым (3 %, 5/182).

С.С. Бобкова и соавт. [5] проводили анализ эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам (тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба) при однократном введении у 400 пациентов, госпитализированных в декабре 2020 г. в палатные отделения со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. При анализе показателя «летальный исход» в зависимости от введенного препарата не удалось выявить значимых различий (р > 0,05), однако внутригоспитальная летальность, как и в нашем исследовании, была выше в группе левилимаба (11 %) по сравнению с олокизумабом (5 %) и тоцилизумабом (7 %). Долгосрочные исходы заболевания после выписки из стационара в исследовании Бобковой С.С. и соавт. не оценивались, не включали пациентов, госпитализированных в палаты интенсивной терапии/реанимации (19 % в нашем исследовании), и пациентов, которым потребовалось повторное введение ГИБП, что может объяснить более низкие показатели летальности, чем в нашем исследовании. При оценке исхода «сепсис» в зависимости от введенного препарата Бобковой С.С. и соавт. не удалось установить статистически значимых различий, тем не менее, частота септических осложнений была также выше в группе левилимаба (6 %) по сравнению с олокизумабом (3 %) и тоцилизумабом (3 %).

Недостатком настоящего исследования, как и исследования Бобковой С.С. и соавт., является отсутствие контрольной группы. Шанс летального исхода в изучаемом стационаре у пациентов, которым вводили ГИБП в 2022 г. был в 2,7 раз выше (ОШ = 2,7, 95% ДИ 1,71-4,28, р = 0,001) по сравнению с пациентами, не получавшими моноклональные антитела, внутригоспитальная летальность которых составила 7,6 % (63/834). Однако сам факт введения ГИБП в большинстве случаев свидетельствовал о более неблагоприятном течении COVID-19, отсутствии эффекта от терапии противовирусными препаратами, кортикостероидами и антикоагулянтами у пациентов с факторами риска тяжелого течения заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достоверных различий в эффективности левилимаба и олокизумаба по всем показателям выявлено не было, однако шанс летального исхода в первые 7 дней был на 77 % выше у пациентов, получающих левилимаб по сравнению с олокизумабом (ОШ = 1,76, 95%-й ДИ 0,76–4,09) и на 21 % выше через 28 дней (ОШ = 1,21, 95%-й ДИ 0,56–2,62). Потребность во введение другого ГИБП, проведении пульс-терапии кортикостероидами или циклофосфамидом была также выше у пациентов, получающих левилимаб (ОШ 1,85, 95% ДИ 0,74–4,64).

Терапия левилимабом и олокизумабом ассоциировалась с появлением признаков бактериальной инфекции и поражением печени легкой степени. Значимое повышение шанса появления признаков бактериальной инфекции/сепсиса на фоне терапии левилимабом по сравнению с олокизумабом (ОШ = 2,7, 95%-й ДИ 1,43–5,17) требует дальнейшего изучения. Мишенью действия олокизумаба является непосредственно интерлейлин-6, избыток которого циркулирует в плазме крови при развитии «цитокинового шторма», в то время как левилимаб, как и тоцилизумаб и еще один представитель этой группы сарилумаб, блокируют рецепторы ИЛ-6 на иммунокомпетентных клетках, вызывая иммуносупрессию.

 

¹ https://covid.egisz.rosminzdrav.ru/#nr.reg_list

² https://grls.minzdrav.gov.ru

³ https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/747_1

Об авторах

Владимир Иванович Петров

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: brain@sprintnet.ru
ORCID iD: 0000-0002-0258-4092

президент Волгоградского государственного медицинского университета, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии, главный внештатный специалист – клинический фармаколог Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Россия, Волгоград

Анастасия Юрьевна Рязанова

Волгоградский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: nastasyakus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4778-5015

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии

Россия, Волгоград

Наталья Сергеевна Токарева

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: nata5847@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2578-6228

ассистент, аспирант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии

Россия, Волгоград

Список литературы

Дополнительные файлы