NGAL и KIM-1 – ранние мочевые биомаркеры нефротоксичности, опосредованной цисплатином: обсервационное исследование

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Цисплатин широко используется в современной онкологической практике. Несмотря на высокую эффективность, лечение цисплатином сопряжено с высоким риском нефротоксичности, приводя к нарушению функции почек у 1/3 пациентов уже после первого введения. В рутинной практике маркером нарушения функции почек считается повышение уровня сывороточного креатинина, которое наблюдается при утрате 50% функции почек, в связи с чем поиск раннего маркера нефротоксичности остается актуальным. NGAL и KIM-1 – маркеры почечного повреждения, прогностическая ценность которых описана в кардиохирургической и реаниматологической практике: повышение концентрации этих маркеров в моче предшествует развитию почечного повреждения как ишемического, так и прямого токсического.

Цель. Оценить значимость NGAL и KIM-1 в моче в качестве ранних маркеров нефротоксичности цисплатина.

Материалы и методы. В исследование вошли 50 пациентов, получавших терапию цисплатином в комбинации с фторпиримидинами или паклитакселом. До начала лечения и в динамике в течение 8 нед с помощью критерия Фридмана оценивали артериальное давление, уровень креатинина, калия, мочевины в плазме крови, суточной протеинурии, уровень NGAL и KIM-1 в моче, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Для оценки прогностической значимости NGAL и KIM-1 в развитии нефротоксичности использовали ROC-анализ.

Результаты. Отмечено статистически значимое нарастание уровня мочевины (χ²=17,7; df 4, p=0,001), калия (χ²=42; df 4, p<0,001), снижение СКФ (χ²=32,3; df 4, p<0,001), появление протеинурии (χ²=50,4; df 4, p<0,001). Концентрация NGAL и KIM-1 повышалась уже через неделю после начала терапии цисплатином, достигая максимума к 8-й неделе (χ²=200; df 4, p<0,001). Появление NGAL в концентрации 10,743 нг/мл и KIM-1 в концентрации 182,4 пг/мл на первой неделе от введения цисплатина позволяет предсказать развитие нефротоксичности к 8-й неделе с высокой чувствительностью (90,91%) и специфичностью (94,87%), AUC 0,96.

Заключение. Появление NGAL и KIM-1 в моче уже на первой неделе лечения позволяет предсказать развитие нефротоксичности – снижение СКФ менее 60 мл/мин к 8-й неделе терапии с высокой чувствительностью и специфичностью. Оба биомаркера могут рассматриваться как ранние прогностически значимые.

Об авторах

Катерина Сергеевна Гречухина

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477

аспирант каф. внутренних болезней, врач-онколог

Россия, Москва; Москва

Наталья Викторовна Чеботарева

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

д-р мед. наук, доц. каф. внутренних болезней, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины

Россия, Москва; Москва

Людмила Григорьевна Жукова

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

проф. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. по онкологии

Россия, Москва

Алексей Сергеевич Дорофеев

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9754-7579

мл. науч. сотр. лаб. научно-диагностических исследований и лаб. клинической иммунологии

Россия, Москва

Татьяна Николаевна Краснова

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7647-3942

канд. мед. наук, зав. каф. внутренних болезней

Россия, Москва

Список литературы

  1. Ozkok A, Edelstein CL. Pathophysiology of cisplatin-induced acute kidney injury. Biomed Res Int. 2014;2014:967826. doi: 10.1155/2014/967826
  2. Browning RJ, Reardon PJT, Parhizkar M, et al. Drug Delivery Strategies for Platinum-Based Chemotherapy. ACS Nano. 2017;11:8560-78. doi: 10.1021/acsnano.7b04092
  3. Dasari S, Tchounwou P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014;740:364-78. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025
  4. Hill JM, Speer RJ. Organo-platinum complexes as antitumor agents. Anticancer Res. 1982;2:173-85.
  5. Kostovska I, Trajkovska T, Topuzovska S, et al. Urinary nephrin is earlier, more sensitive and specific marker of diabetic nephropathy than microalbuminuria Urinarni nefrin je raniji, osetljiviji i specifičniji marker dijabetesne nefropatije nego mikroalbuminurija. J Med Biochem. 2020;39(1):83-90. doi: 10.2478/jomb-2019-0026
  6. Atilano-Roque A, Wen X, Aleksunes LM, et al. Nrf2 activators as potential modulators of injury in human kidney cells. Toxicol Rep. 2016;3:153-9. doi: 10.1016/j.toxrep.2016.01.006
  7. Hauser PV, Collino F, Bussolati B, et al. Nephrin and endothelial injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:3-8. doi: 10.1097/MNH.0b013e32831a4713
  8. McCullough PA, Bouchard J, Waikar SS, et al. ADQI Consensus on AKI Biomarkers and Cardiorenal Syndromes. Contrib Nephrol. 2013;182:13-29. doi: 10.1159/000349963
  9. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet. 2005;365:1231-8. doi: 10.1016/S0140-6736(05)74811-X
  10. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2004;22:3113-9. doi: 10.1200/JCO.2004.04.170
  11. Yuen PST, Jo SK, Holly MK, et al. Ischemic and nephrotoxic acute renal failure are distinguished by their broad transcriptomic responses. Physiol Genomics. 2006;25:375-86. doi: 10.1152/physiolgenomics.00223.2005
  12. Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery. Am J Kidney Dis. 2008;52:425-33. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.05.018
  13. Devarajan P. Review: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: A troponin-like biomarker for human acute kidney injury. Nephrology. 2010;15:419-28. doi: 10.1111/j.1440-1797.2010.01317.x
  14. Vaidya VS, Ozer JS, Dieterle F, et al. Kidney injury molecule-1 outperforms traditional biomarkers of kidney injury in preclinical biomarker qualification studies. Nat Biotechnol. 2010;28:478-85. doi: 10.1038/nbt.1623
  15. Bonventre J. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): A urinary biomarker and much more. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:3265-8. doi: 10.1093/ndt/gfp010
  16. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23:4602-8. doi: 10.1200/JCO.2005.07.757
  17. Thongprasert S, Napapan S, Charoentum C, et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin as first-line chemotherapy in inoperable biliary tract carcinoma. Ann Oncol. 2005;16:279-81. doi: 10.1093/annonc/mdi046
  18. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008;26:1435-42. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9378
  19. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol. 2009;20:807-15. doi: 10.1093/annonc/mdn713
  20. Dieterle F, Sistare F, Goodsaid F, et al. Renal biomarker qualification submission: A dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium. Nat Biotechnol. 2010;28:455-62. doi: 10.1038/nbt.1625
  21. Hartmann JT, Lipp HP. Toxicity of platinum compounds. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:889-901. doi: 10.1517/14656566.4.6.889
  22. Rizo-Topete LM, Rosner MH, Ronco C. Acute kidney injury risk assessment and the nephrology rapid response team. Blood Purif. 2017;43:82-8. doi: 10.1159/000452402
  23. Shao X, Tian L, Xu W, et al. Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury: A meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9. doi: 10.1371/journal.pone.0084131
  24. Mishra J, Mori K, Ma Q, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: A novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 2004;24:307-15. doi: 10.1159/000078452
  25. Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et al. Increased incidence of acute kidney injury with aprotinin use during cardiac surgery detected with urinary NGAL. Am J Nephrol. 2008;28:576-82. doi: 10.1159/000115973
  26. Cruz DN, de Cal M, Garzotto F, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early biomarker for acute kidney injury in an adult ICU population. Intensive Care Med. 2010;36:444-51. doi: 10.1007/s00134-009-1711-1
  27. Nguyen MT, Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Pediatr Nephrol. 2008;23:2151-7. doi: 10.1007/s00467-007-0470-x
  28. Wheeler DS, Devarajan P, Ma Q, et al. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of acute kidney injury in critically ill children with septic shock. Crit Care Med. 2008;36:1297-303. doi: 10.1097/CCM.0b013e318169245a
  29. Nickolas TL, O’Rourke MJ, Yang J, et al. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med. 2008;148:810-9. doi: 10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Изменение уровня систолического АД (a), рСКФ (b), мочевины (c), калия (d), суточной протеинурии (e) в разных временных точках: 0 нед (0w),1 нед (1w),2 нед (2w),4 нед (4w),8 нед (8w) от начала терапии цисплатином.

Скачать (237KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение СКФ в подгруппах пациентов, получавших терапию 5-фторурацилом (1), капецитабином (2), паклитакселом (3) в комбинации с цисплатином.

Скачать (56KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Динамика уровня NGAL (a) и KIM-1 (b) в моче в разных временных точках: 0 нед (0w),1 нед (1w),2 нед (2w),4 нед (4w),8 нед (8w) от начала терапии цисплатином.

Скачать (79KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Кривые (ROC) прогноза нефротоксичности цисплатина к 8-й неделе после начала терапии при повышении в моче NGAL выше 10,743 нг/мл и KIM-1 выше 182,4 пг/мл в конце первой недели терапии.

Скачать (63KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».