Доклинические исследования цитотоксической и цитостатической активности пяти новых производных имидазотриазина на культурах клеток рака молочной железы MDA-MB231, BT474 и MCF-7

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Представлены результаты изучения новых производных имидазотриазина с целью установления возможности их использования в качестве противоопухолевых средств, в том числе для химиотерапии рака молочной железы (РМЖ). Актуальность работы обусловлена широким распространением и высокой смертностью от РМЖ и других социально значимых локализаций рака. Противоопухолевые препараты имеют ограничения в эффективности противоопухолевого действия в связи с наличием первичной или приобретенной лекарственной устойчивости. В результате от 30 до 50% пациентов с разными локализациями не получают адекватного лечения, что диктует необходимость постоянной разработки новых противоопухолевых препаратов.

Цель. Оценка противоопухолевого потенциала 5 новых производных имидазотриазина путем тестирования их цитотоксической (ЦТА) и цитостатической (ЦСА) активности на культурах клеток РМЖ.

Материалы и методы. Культивирование клеток MCF-7, MDA-MB231, BT474 и MCF-10a и определение ЦТА и ЦСА производных имидазотриазина в концентрациях от 0,25 до 10,0 ммоль/л.

Результаты. Для культуры MCF-7 максимальное подавление выживаемости клеток препарата сравнения темозоломида было равно 2,44, а концентрация, вызывающая 50% гибель клеток (IC50), – 6,81 ммоль/л, для других клеточных культур показатели ЦТА были несколько ниже. Имидазотриазин 2 и имидазотриазин 3 продемонстрировали показатели ниже или близкие к темозоломиду, IC50 в большинстве случаев достигнута не была. Эти два производных были классифицированы как соединения с низкой ЦТА и умеренной ЦСА. Имидазотриазин 4 и имидазотриазин 5 проявили более высокую активность, чем препарат сравнения, и были классифицированы как соединения с умеренной ЦТА и ЦСА. Наконец, имидазотриазин 1 с максимальным подавлением выживаемости клеток 4,35 и IC50 1,94 ммоль/л показал максимально высокие значения ЦТА и ЦСА.

Заключение. По результатам исследования in vitro 5 новых производных имидазотриазина могут быть оценены по возрастанию совокупности ЦТА и ЦСА в порядке: имидазотриазин 2, имидазотриазин 3 < темозоломид < имидазотриазин 4 < имидазотриазин 5 < имидазотриазин 1. Таким образом, диэтиловый эфир 4-аминоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-3,8-дикарбоновой кислоты (имидазотриазин 1) является безусловным лидером в протестированной серии новых производных имидазотриазина и рекомендуется для дальнейших доклинических исследований.

Об авторах

Ахмед Хамид Хумаири

Волгоградский государственный медицинский университет; Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Университет Аль-Мустакбал

Автор, ответственный за переписку.
Email: ahmed.h.mneahil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7545-8567

PhD по специальностям «фармакология, клиническая фармакология», «онкология, лучевая терапия», ст. преподаватель каф. медицины катастроф Института общественного здоровья; науч. сотр. Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга; дир. департамента по развитию международных образовательных и научных связей в Российской Федерации

Россия, Волгоград; Томск; Хилла, Ирак

Михаил Александрович Булдаков

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: ahmed.h.mneahil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8276-110X

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярной терапии рака Научно-исследовательского института онкологии

Россия, Томск

Валерий Валерьевич Новочадов

Волгоградский государственный университет

Email: ahmed.h.mneahil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6317-7418

д-р мед. наук, проф. каф. биологии и биоинженерии Института естественных наук

Россия, Волгоград

Надежда Викторовна Чердынцева

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: ahmed.h.mneahil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1526-9013

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. молекулярной онкологии и иммунологии, зам. дир. по научной и лечебной работе Научно-исследовательского института онкологии

Россия, Томск

Владимир Васильевич Удут

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: ahmed.h.mneahil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3829-7132

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной и лечебной работе, зав. лаб. физиологии, молекулярной и клинической фармакологии Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга

Россия, Томск

Список литературы

  1. Wilkinson L, Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. Br J Radiol. 2022;95(1130):20211033. doi: 10.1259/bjr.20211033
  2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49. doi: 10.3322/caac.21660
  3. Akram M, Iqbal M, Daniyal M, Khan AU. Awareness and current knowledge of breast cancer. Biol Res. 2017;50(1):33. doi: 10.1186/s40659-017-0140-9
  4. Feiten S, Dünnebacke J, Friesenhahn V, et al. Follow-up reality for breast cancer patients – standardised survey of patients and physicians and analysis of treatment data. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2016;76(5):557-63. doi: 10.1055/s-0042-106210
  5. Asif HM, Sultana S, Ahmed S, et al. HER-2 Positive breast cancer – A mini-review. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(4):1609-15. doi: 10.7314/apjcp.2016.17.4.1609
  6. Azamjah N, Soltan-Zadeh Y, Zayeri F. Global trend of breast cancer mortality rate: A 25-year study. Asian Pac J Cancer Prev. 2019;20(7):2015-20. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.7.2015
  7. Rositch AF, Unger-Saldaña K, DeBoer RJ, et al. The role of dissemination and implementation science in global breast cancer control programs: Frameworks, methods, and examples. Cancer. 2020;126(Suppl. 10):2394-404. doi: 10.1002/cncr.32877
  8. Cao J, Zhang M, Wang B, et al. Chemoresistance and metastasis in breast cancer molecular mechanisms and novel clinical strategies. Front Oncol. 2021;11:658552. doi: 10.3389/fonc.2021.658552
  9. Хумаири А.Х., Сперанский Д.Л., Садчикова Е.В. Синтез и цитотоксическая активность новых производных азолотриазина при изучении на клеточных культурах. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(6):17-22 [Al-Humairi AH, Speransky DL, Sadchikova EV. Synthesis and cytotoxic activity of new azolotriazines studied on cell cultures. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(6):17-22 (in Russian)]. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-6-17-22
  10. Хумаири А.Х., Сперанский Д.Л., Новочадов В.В., и др. Противоопухолевая активность трех новых производных азолоазинов на модели ортотопической трансплантации клеток рака молочной железы человека мышам. Фармация и фармакология. 2023;11(4):291-300 [Al-Humairi AH, Speransky DL, Novochadov VV, et al. Antitumor activity of three new azoloazine derivatives in orthotopic transplantation model of human breast cancer cells into mice. Pharmacy & Pharmacology. 2023;11(4):291-300 (in Russian)]. doi: 10.19163/2307-9266-2023-11-4-291-300
  11. Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, et al. Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical development and clinical trials. Cancer Treat Rev. 1997;23(1):35-61. PMID: 9189180
  12. Stevens MFG. Temozolomide – birth of a blockbuster. Drug Discovery. 2009;(7):48-51.
  13. Moody C, Wheelhouse R. The medicinal chemistry of imidazotetrazine prodrugs. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7(7):797-838. doi: 10.3390/ph7070797
  14. Dai X, Cheng H, Bai Z, Li J. Breast cancer cell line classification and its relevance with breast tumor subtyping. J Cancer. 2017;8(16):3131-41. doi: 10.7150/jca.18457
  15. Гильдеева ГН. Актуальные проблемы доклинических исследований: переход к альтернативной in vitro-токсикологии. Вестник Росздравнадзора. 2015;(5):59-62 [Gildeeva GN. Topical issues of pre-clinical studies: transition to alternative in vitro toxicology. Vestnik Roszdravnadzora. 2015;(5):59-62 (in Russian)].
  16. Sadchikova EV, Mokrushin VS. Interaction of 3,8-disubstituted imidazo[5,1-c][1,2,4]triazines with nucleophiles. Chem Heterocyclic Comp. 2014;50(7):1014-20. doi: 10.1007/s10593-014-1557-5
  17. Alexeeva DL, Sadchikova EV, Volkova NN, et al. Reactivity of 3-substituted pyrazole-5-diazonium salts towards 3-azolyl enamines. Synthesis of novel 3-azolylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines. ARKIVOC. 2016;IV:114-29. doi: 10.3998/ark.5550190.p009.571
  18. Alexandrova R, Dinev D, Gavrilova-Valchеva I, Gavrilov I. Cell cultures as model systems in breast cancer research. Merit Res J Med Med Sci. 2019;7(2):73-9.
  19. Stockert JC, Horobin RW, Colombo LL, Blázquez-Castro A. Tetrazolium salts and formazan products in cell biology: Viability assessment, fluorescence imaging, and labeling perspectives. Acta Histochem. 2018;120(3):159-67. doi: 10.1016/j.acthis.2018.02.005
  20. Garza-Morales R, Gonzalez-Ramos R, Chiba A, et al. Temozolomide enhances triple-negative breast cancer virotherapy in vitro. Cancers (Basel). 2018;10(5):144. doi: 10.3390/cancers10050144
  21. Zhu W, Zhang F, Wang M, et al. Temozolomide alleviates breast carcinoma via the inhibition of EGFR/ERK/ MMP-1 pathway with induction of apoptotic events. Acta Cir Bras. 2024;39:e391624. doi: 10.1590/acb391624
  22. Arnedos M, Vicier C, Loi S, et al. Precision medicine for metastatic breast cancer – limitations and solutions. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(12):693-704. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.123
  23. Жукова Л.Г., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., и др. Рак молочной железы. Клинические рекомендации. Современная Онкология. 2021;23(1):5-40 [Zhukova LG, Andreeva IuIu, Zavalishina LE, et al. Breast cancer. Clinical recommendations. Journal of Modern Oncology. 2021;23:5-40 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2021.1.200823
  24. Коломейцева А.А., Бокова С.Е. Качество и продолжительность жизни как основные приоритеты пациентов с распространенным раком молочной железы, получающих лекарственную терапию. Результаты социологического исследования. Современная Онкология. 2022;24(1):115-8 [Kolomeytseva AA, Bokova SE. Quality of life and overall survival are primary priorities of patients with advanced breast cancer: results of sociological research. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):115-8 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2022.1.201440
  25. Delahousse J, Molina L, Paci A. Cyclophosphamide and analogues; a matter of dose and schedule for dual anticancer activities. Cancer Lett. 2024;598:217119. doi: 10.1016/j.canlet.2024.217119
  26. Saito Y, Takekuma Y, Takahashi M, et al. Association of oral mucositis induced by anthracycline-cyclophosphamide and subsequent docetaxel treatment for perioperative breast cancer. Support Care Cancer. 2024;32(8):513. doi: 10.1007/s00520-024-08733-7

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Производные имидазотриазина, тестируемые в исследовании.

Скачать (77KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».