Opportunities of the pharmacogenetic approach to personalized tamoxifen breast cancer therapy: case reports

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Tamoxifen is the selective modulator of estrogen receptors. Nowadays, it is widely used for treatment of premenopausal women with ER(+) breast cancer likewise for postmenopausal women with treatment contraindications to aromatase inhibitors. Tamoxifen is a prodrug which is metabolized by cytochrome P450 (CYP): CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 to active metabolites. There is high variability in the CYP genes therefore differences in tamoxifen metabolism, tamoxifen individual response and efficacy are observed among patients. This article presents two clinical case reports. Both patients have breast cancer luminal A subtype, similar prognosis and are administered tamoxifen but they have diverse clinical effects. Patients responded to the survey questionnaire, then samples of buccal epithelium were taken for genetic analysis of CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP3A4*17, CYP2C9*2,3, CYP2C19*2,3, ABCB1 gene mutations by use of real time PCR. In patient A samples were detected significant mutations in CYP2D6 (*1/*4), CYP3A5 (*3/*3) и CYP2С9 (*2/*3), but there were no mutations detected in patient B. It is interesting that patient B has had prominent tamoxifen adverse effects, such as flushes, ostealgia, faintness, after 1 month of tamoxifen therapy. Patient A has taken tamoxifen for 19 months without any adverse effects. Also there is a review in this article about clinical value of different CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 polymorphisms. Additionally, we make a suggestion about the role of polymorphisms in tamoxifen adverse effects and the way of solution for problems of tamoxifen resistance. We suppose that routine genetic study before tamoxifen administration would help to predict individual intolerance and increase the efficacy of treatment.

About the authors

Marina I Savelyeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marinasavelyeva@mail.ru
MD, PhD, Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy 2/1, Barrikadnaia st., Moscow, 125993, Russian Federation

Irina A Dudina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

6th year student 8, b. 1, Trubetskaia st., Moscow, 119991, Russian Federation

Juliya S Zaharenkova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

6th year student 8, b. 1, Trubetskaia st., Moscow, 119991, Russian Federation

Anna K Ignatova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

6th year student 8, b. 1, Trubetskaia st., Moscow, 119991, Russian Federation

Kristina A Ryzhikova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

esearcher of the Department of Molecular Medicine 2/1, Barrikadnaia st., Moscow, 125993, Russian Federation

Zhannet A Sozaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: hannet.sozaeva@yandex.ru
laboratory assistant of the Department 2/1, Barrikadnaia st., Moscow, 125993, Russian Federation

Dmitriy A Kudlay

Institute of Immunology of FMBA of Russia

Email: D624254@gmail.com
MD, Ph.D, Professor, Leading Researcher in the Laboratory 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoie sh., d. 24, str. 2

Oksana M Perfileva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Deputy of Chief Medical Officer 2/1, Barrikadnaia st., Moscow, 125993, Russian Federation

Irina V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ivprectorat@inbox.ru
D, PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of Oncology Department 2/1, Barrikadnaia st., Moscow, 125993, Russian Federation

References

  1. Jordan V.C. Tamoxifen: catalyst for the change to targeted therapy. Eur J Cancer 2008; 44 (1): 30-8. doi: 10.1016/j.ejca.2007.11.002
  2. Burstein H.J, Prestrud A.A, Seidenfeld J et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (23): 3784-96. doi: 10.1200/JCO.2009. 26.3756
  3. Goldhirsch A, Ingle J.N, Gelber R.D et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol 2009; 20 (8): 1319-29. doi: 10.1093/annonc/mdp322
  4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray J et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378 (9793): 771-84. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60993-8
  5. Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. М., 2014.
  6. Kurose K, Sugiyama E, Saito Y. Population differences in major functional polymorphisms of pharmacokinetics/pharmacodymamics-related genes in Eastern Asians and Europeans: implications in the clinical trials for novel drug development. Drug Metab Pharmacokinet 2012; 27 (1): 9-54.
  7. Mürdter T.E, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L et al; German Tamoxifen and AI Clinicians Group, Eichelbaum M, Schwab M, Brauch H. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther 2011; 89 (5): 708-17. doi: 10.1038/clpt.2011.27
  8. Dean L. Tamoxifen therapy and CYP2D6 genotype. SourceMedical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-2014 Oct 7.
  9. Schroth W, Hamann U, Fasching P.A et al. CYP2D6 polymorphisms as predictors of outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen: expanded polymorphism coverage improves risk stratification. Clin Cancer Res 2010; 16 (17): 4468-77. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0478
  10. Ingelman-Sundberg M, Sim S.C, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther 2007; 116 (3): 496-526. doi: 10.1016/j.pharmthera. 2007.09.004
  11. De Duenas M.E, Aranda O.E, Lopez-Barajas B.I et al. Adjusting the dose of tamoxifen in patients with early breast cancer and CYP2D6 poor metabolizer phenotype. Breast 2014; 23 (4): 400-6. doi: 10.1016/j.breast.2014.02.008
  12. Gjerde J, Hauglid M, Breilid H et al. Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism. Ann Oncol 2008; 19 (1): 56-61. doi: 10.1093/annonc/ mdm434
  13. Irvin W.J Jr, Walko C.M, Weck K. et al. Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure in women with reduced CYP2D6 metabolism: a multicenter study. J Clin Oncol 2011;(24): 3232-9. doi: 10.1200/JCO.2010.31.4427
  14. Goetz M, Suman V.J, Hoskin T.L et al. CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res 2013; 19 (2): 500-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2153
  15. Schroth W, Goetz M.P, Hamann U et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 2009; 302 (13): 1429-36. doi: 10.1001/jama.2009.1420
  16. Савельева М.И., Панченко Ю.С., Урванцева И.А. и др. Перспективы фармакогенетического подхода к персонализированной терапии тамоксифеном. World J Personalized Med 2017; 1 (1): 27-35. doi: 10.14341/WJPM9274
  17. Swen J.J, Nijenhuis M, de Boer A et al. Pharmacogenetics: from bench to byte - an update of guidelines. Clinical Pharmacol Ther 2011;(5): 662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34
  18. Lamba J, Hebert J., Schuetz .G et al. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5. Pharmacogenet Genomics 2012; 22 (7): 555-8. DOI: [10.1097/FPC.0b013e 328351d47f]
  19. Human cytochrome P450 (CYP) allele nomenclature T. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database. http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm
  20. De Vries Schultink A.H, Zwart W, Linn SC et al. Effects of Pharmacogenetics on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tamoxifen. Clin Pharmacokinet 2015; 54 (8): 797-810. DOI: 10.1007/ s40262-015-0273-3
  21. Tucker A., Tkaczuk K.A, Lewis L.M et al. Polymorphisms in cytochrome P4503A5 (CYP3A5) may be associated with race and tumor characteristics, but not metabolism and side effects of tamoxifen in breast cancer patients. Cancer Lett 2005; 217 (1): 61-72. doi: 10.1016/j.canlet.2004.08.027
  22. Jin Y, Desta Z, Stearns V et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97 (1): 30-9. doi: 10.1093/jnci/ dji005
  23. Khan B.A, Robinson R, Fohner A.E et al. Cytochrome P450 Genetic Variation Associated with Tamoxifen Biotransformation in American Indian and Alaska Native People. Clin Transl Sci 2018; 11 (3): 312-21. DOI: [10.1111/cts.12542]
  24. Goetz M.P, Rae J.M, Suman V.J et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot fl ashes. J Clin Oncol 2005; 23 (36): 9312-8. doi: 10.1200/JCO.2005.03.3266
  25. Schroth W, Antoniadou L, Fritz P et al. Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes. J Clin Oncol 2007; 25 (33): 5187-93. doi: 10.1200/JCO.2007.12.2705
  26. Human cytochrome P450 (CYP) allele nomenclature T. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database. http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm
  27. Teft W.A, Gong I.Y, Dingle B et al. CYP3A4 and seasonal variation in vitamin D status in addition to CYP2D6 contribute to therapeutic endoxifen level during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 95-105. doi: 10.1007/s10549-013-2511-4
  28. Saladores P, Mürdter T, Eccles D et al. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer. Pharmacogenomics J 2014; 1: 84-94.
  29. Mwinyi J, Vokinger K, Jetter A et al. Impact of variable CYP genotypes on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 73: 1181-8. doi: 10.1007/s00280-014-2453-5
  30. Hudis C.A, Barlow W.E, Costantino J.P et al. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol 2007; 25: 2127-32. doi: 10.1200/JCO.2006.10.3523

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».