Влияние дипептидного ретро-аналога тетрапептида холецистокинина (ГБ-115) на поведение макак-резус в условиях изоляции

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Разработанный отечественный дипептидный ретро-аналог тетрапептида холецистокинина (ХЦК) (амид N-(6-фенилгексаноил)-глицилтриптофана, соединение ГБ-115) с антагонистическими свойствами по отношению к ХЦК1-рецепторам, обладает анксиолитической активностью, показанной ранее в доклинических и клинических исследованиях.

Цель исследования. Оценка анксиолитического действия ГБ-115 в таблетированной лекарственной форме при субхроническом пероральном введении в сравнении с феназепамом у лабораторных приматов.

Методы. Эксперимент выполнен на четырех самцах макак-резус (Macaca mulatta) в возрасте 5,7–6,7 лет. После 30-дневного периода адаптации к условиям индивидуального содержания выполняли опыт с ГБ-115 (таблетки по 0,001 г) и далее с феназепамом (таблетки по 0,0005 г). Оба препарата давали по одной (7 сут), а затем по 2 таблетки (7 сут). Поведение оценивали методом наблюдения за объектом с регистрацией по принципу «Да-Нет» элементов этограммы в фоновых периодах, при введении препаратов и при их отмене. Методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли содержание биомаркеров стрессовой реакции: кортизола и дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-С).

Результаты. ГБ-115 (по 0,001 г) и феназепам (по 0,001 г) уменьшали пребывание животных в верхней части клетки по сравнению с фоновым периодом, что указывает на снижение стрессовой реакции. ГБ-115 (по 0,002 г) уменьшал соотношение кортизол/ДГЭА-С. Феназепам дозо-зависимо снижал уровень кортизола в сыворотке крови, не влияя на содержание ДГЭА-С; при введении феназепама (по 0,001 г) также регистрировали снижение соотношения кортизол/ДГЭА-С.

Заключение. Выявлено положительное влияние ГБ-115 при субхроническом введении на ослабление эмоционально-стрессовой реакции и восстановление адаптивного поведения у макак-резус, сопоставимое с действием феназепама, что подтверждает возможность использования блокады ХЦК1-рецепторов как одного из подходов для лечения тревожных расстройств.

Об авторах

Алла Вячеславовна Панченко

Научно-исследовательский институт медицинской приматологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: shmaliy.a.v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1294-751X

ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии, кандидат медицинских наук, доцент

Россия, 354376, Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, стр. 177

Андрей Владимирович Панченко

Научно-исследовательский институт медицинской приматологии

Email: ando_pan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5346-7646

главный научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии, доктор медицинских наук

Россия, 354376, Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, стр. 177

Лаура Евгеньевна Павлова

Научно-исследовательский институт медицинской приматологии

Email: pavlova_laura@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0638-0986

научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Россия, 354376, Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, стр. 177

Мария Филипповна Тимина

Научно-исследовательский институт медицинской приматологии

Email: free_marshmallows@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1916-238X

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Россия, 354376, Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, стр. 177

Елена Владимировна Черкашина

Научно-исследовательский институт медицинской приматологии

Email: cherkashina.e78@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-8090-7695

ветеринарный врач

Россия, 354376, Краснодарский край, Сочи, Адлерский р-н, с. Веселое, ул. Мира, стр. 177

Лариса Геннадьевна Колик

Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова

Email: lgkolik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9847-8058

главный научный сотрудник лаборатории фармакологической регуляции состояний зависимости, доктор биологических наук, профессор РАН

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Сергей Борисович Середенин

Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова

Email: seredeninpharm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4482-9331

научный руководитель, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Список литературы

  1. Rehfeld J.F. Cholecystokinin and panic disorder: Reflections on the history and some unsolved questions. Mol Basel Switz. 2021; 26 (18): 5657. doi: 10.3390/molecules26185657
  2. Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Середенин С.Б. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитической и анксиогенной активностью. Биоорганическая Химия. 2007; 33 (4): 413–20. doi: 10.1134/s1068162007040036 [Gudasheva T.A., Kir’ianova E.P., Kolik L.G., Konstantinopol’skii M.A., Seredenin S.B. Design and synthesis of cholecystokinin-4 dipeptide analogues with anxiolytic and anxiogenic activities. Bioorg Khim. 2007; 33 (4): 413–20 (in Russian). doi: 10.1134/s1068162007040036]
  3. Kolik L., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. P.4.004 Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets. Eur Neuropsychopharmacol. 2011; 21: 146–7. doi: 10.1016/S0924-977X(11)70177-8
  4. Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; 153 (6): 828–32. [Kolik L.G., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Role of the cholecystokinin system in anxiolytic activity of dipeptide GB-115. Bull Exp Biol Med. 2012; 153 (6): 828–32. doi: 10.1007/s10517-012-1842-1]
  5. Колик Л.Г., Жуков В.Н., Середенин С.Б. Характер проявления антиноцицептивных и анксиолитических свойств соединения ГБ-115 в аспекте взаимодействия холецистокининовой и опиоидергической систем. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 70 (2): 8–11. [Kolik L.G., Zhukov V.N., Seredenin S.B. Manifestations of the antinociceptive and anxiolytic properties of the compound GB-115: interactions of cholecystokinin and opioid systems. Eksp Klin Farmakol. 2007; 70 (2): 8–11 (in Russian)]
  6. Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Рыбина И.В., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность дипептида ГБ-115 при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 155 (2): 163–6. [Kolik L.G., Konstantinopolsky M.A., Ryibina I.V., Povarnina P.Y., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Anxiolytic activity of dipeptide GB-115 after oral administration. Bull Exp Biol Med. 2013; 155 (2): 163–6. doi: 10.1007/s10517-013-2112-6 (in Russian)]
  7. Литвин А.А., Шевченко Р.В., Колыванов Г.Б., Бочков П.О., Смирнов В.В., Раскин С.Ю., Грибакина О.Г., Жердев В.П., Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Ивашкина Н.Ю. Оценка периода полувыведения коротких пептидных препаратов у человека по результатам фармакокинетического исследования на животных. Химико-фармацевтический журнал. 2019; 53 (8): 16–9. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-8-16-19 [Litvin A.A., Shevchenko R.V., Kolyvanov G.B., Bochkov P.O., Smirnov V.V., Raskin S.Yu., Grybakina O.G., Zherdev V.P., Kolik L.G., Gudasheva T.A., Ivashkina N. Yu. Interspecies extrapolation of the half-life of short peptide drugs: From animal to human pharmacokinetics. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2019; 53 (8): 16–9. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-8-16-19 (in Russian)]
  8. Camus S.M.J, Blois-Heulin C., Li Q., Hausberger M., Bezard E. Behavioural profiles in captive-bred cynomolgus macaques: Towards monkey models of mental disorders? PLoS ONE. 2013; 8 (4): e62141. doi: 10.1371/journal.pone.0062141
  9. Незнамов Г.Г., Дорофеева О.А., Метлина М.В., Сюняков Т.С., Минаев С.В., Ивашкина Н.Ю., Мартьянов В.А., Середенин С.Б. Результаты клинического исследования нового анксиолитика, блокатора центральных холецистокининовых рецепторов. Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. 2019; 119 (8): 53–60. doi: 10.17116/jnevro201911908153 [Neznamov G.G., Dorofeeva O.A., Metlina M.V., Syunyakov T.S., Minaev S.V., Ivashkina N.Yu., Martyanov V.A., Seredenin S.B. Results of a clinical study of a new anxiolytic, a blocker of central cholecystokinin receptors. Zhurnal Nevrol Psikhiatrii Im SS Korsakova. 2019; 119 (8): 53–60. doi: 10.17116/jnevro201911908153 (in Russian)]
  10. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007; 382. [Seredenin S.B., Voronina T.A., Neznamov G.G., Zherdev V.P. Phenazepam: 25 years in medical practice. M.: Nauka, 2007; 382 (in Russian)]
  11. Harro J., Põld M., Vasar E. Anxiogenic-like action of caerulein, a CCK-8 receptor agonist, in the mouse: influence of acute and subchronic diazepam treatment. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1990; 341: 62–7. doi: 10.1007/BF00195059
  12. Maestripieri D., Schino G., Aureli F., Troisi A. A modest proposal: displacement activities as an indicator of emotions in primates. Anim Behav. 1992; 44 (5): 967–79. doi: 10.1016/S0003-3472(05)80592-5
  13. Baker K.C. Cage position and response to humans in singly-housed rhesus macaques (Macaca mulatta). J Am Assoc Lab Anim Sci. 2020; 59 (5): 503–7. doi: 10.30802/AALAS-JAALAS-19-000115
  14. Lutz C.K., Coleman K., Worlein J., Novak M.A. Hair loss and hair-pulling in rhesus macaques (Macaca mulatta). J. Am. Assoc Lab Anim Sci JAALAS. 2013; 52 (4): 454–7.
  15. Lutz C., Well A., Novak M. Stereotypic and self-injurious behavior in rhesus macaques: A survey and retrospective analysis of environment and early experience. Am. J. Primatol. 2003; 60 (1): 1–15. doi: 10.1002/ajp.10075
  16. Goncharova N.D. The HPA axis under stress and aging: Individual vulnerability is associated with behavioral patterns and exposure time. BioEssays. 2020; 42 (9): 2000007. doi: 10.1002/bies.202000007
  17. Griebel G., Perrault G., Sanger D.J. CCK receptor antagonists in animal models of anxiety: Comparison between exploration tests, conflict procedures and a model based on defensive behaviours. Behav Pharmacol. 1997; 8 (6): 549–60. doi: 10.1097/00008877-199711000-00013
  18. Köhler C., Chan-Palay V. Cholecystokinin-octapeptide (CCK-8) receptors in the hippocampal region: a comparative in vitro autoradiographic study in the rat, monkey and the postmortem human brain. Neurosci Lett. 1988; 90 (1–2): 51–6. doi: 10.1016/0304-3940(88)90785-9
  19. Leranth C., Frotscher M., Rakic P. CCK-immunoreactive terminals form different types of synapses in the rat and monkey hippocampus. Histochemistry. 1988; 88 (3–6): 343–52. doi: 10.1007/BF00570293
  20. Staljanssens D., Azari E.K., Christiaens O., Beaufays J., Lins L., Van Camp J., Smagghe G. The CCK(-like) receptor in the animal kingdom: Functions, evolution and structures. Peptides. 2011; 32 (3): 607–19. doi: 10.1016/j.peptides.2010.11.025

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн эксперимента. Черные стрелки обозначают сессии оценки поведения, белые - взятие крови

Скачать (140KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Показатели поведения макак-резус. А - группы, получавшей ГБ-115, б - группы, получавшей феназепам; * - р<0,05 по сравнению с фоновыми значениями (без препарата)

Скачать (189KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».