Уровень коингибирующих иммунных контрольных точек в ткани опухоли у пациентов с новообразованиями толстой кишки

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Высокий уровень коингибирующих контрольных точек в микроокружении опухоли играет важную роль в ингибировании локального иммунного ответа, что способствует росту и прогрессированию злокачественного новообразования.

Цель исследования. Определить уровень коингибирующих иммунных контрольных точек (CTLA-4, TIM-3, LAG-3, PD-1) и их лигандов (B7-2, Galectin-9, PD-L1) в ткани новообразования у пациентов с доброкачественными и злокачественными новообразованиями толстой кишки.

Методы: под наблюдением находились 94 пациента, которые были разделены на 3 группы: 44 больных с колоректальным раком, 25 – с доброкачественной опухолью толстой кишки, 25 – контрольная группа (пациенты, которым выполняли пластику колостомы, сформированной ранее по поводу травмы толстой кишки). Уровень коингибирующих иммунных контрольных точек и их лигандов определяли в супернатанте гомогената опухолевой ткани методом проточной цитофлуометрии на анализаторе CytoFlex LX (Beckman Coulter, США), используя набор для мультиплексного анализа LEGENDplex™ HU (Immune Checkpoint, США).

Результаты: установлено, что у больных с раком толстой кишки в супернатанте гомогената ткани опухоли уровень коингибирующих иммунных контрольных точек (TIM-3, CTLA-4, LAG-3) больше чем в контрольной группе. Уровень белка TIM-3 увеличивается в 43,6 раза (p<0,001), CTLA-4 – в 2,3 раза (p=0,007), LAG-3 – в 5,1 раза (p<0,001). Также у пациентов с колоректальным раком концентрация белка TIM-3 превышала аналогичный показатель больных с доброкачественной опухолью толстой кишки в 11,4 раза (p<0,001), LAG-3 в 1,8 раза (p=0,008), белка CTLA-4 в 1,5 раза (p=0,02). У больных со злокачественным новообразованием толстой кишки уровень лиганда TIM-3 (Galectin-9) превышал показатель группы контроля в 56,7 раза (p<0,001), а лиганда CTLA-4 (B7-2) – в 1,7 раза (p=0,004). К тому же концентрация Galectin-9 у пациентов с КРР по отношению к группе больных доброкачественной опухолью толстой кишки была выше в 3,4 раза (p<0,001), лиганда B7-2 в 1,5 раза (p=0,04).

Заключение. Увеличение уровня CTLA-4, TIM-3, LAG-3 и их лигандов – B7-2 и Galectin-9 в ткани опухоли указывает на участие этих молекул в канцерогенезе колоректального рака.

Об авторах

Андрей Валерьевич Четверяков

Читинская государственная медицинская академия Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: yasnogorsk94@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8472-107X

аспирант кафедры госпитальной хирургии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

Россия, 672000, Чита, ул. Горького, 39а

Виктор Львович Цепелев

Читинская государственная медицинская академия Минздрава России

Email: viktorcepelev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2166-5154

Заведующий кафедрой госпитальной хирургии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Доктор медицинских наук, профессор.

Россия, 672000, Чита, ул. Горького, 39а

Список литературы

  1. Grisaru-Tal S. Eosinophil–lymphocyte interactions in the tumor microenvironment and cancer immunotherapy. Nature Immunology. 2022; 23 (9): 1309–16. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-022-01291-2
  2. Zhang H., Chen J. Current status and future directions of cancer immunotherapy. J. of cancer. 2018; 9 (10): 1773. DOI: https://doi.org/10.7150/jca.24577
  3. Reticker-Flynn N. E. Lymph node colonization induces tumor-immune tolerance to promote distant metastasis. Cell. 2022; 185 (11): 1924–42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.019
  4. Ghorbaninezhad F., Masoumi J., Bakhshivand M., Baghbanzadeh A., Mokhtarzadeh A., Kazemi T., Aghebati-Maleki L., Shotorbani S.S., Jafarlou M., Brunetti O., Santarpia M., Baradaran B., Silvestris N. CTLA-4 silencing in dendritic cells loaded with colorectal cancer cell lysate improves autologous T-cell responses in vitro. Front Immunol. 2022; 1 (13): 931316. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.931316
  5. Li X., Zhou X., Liu J., Zhang J., Feng Y., Wang F. Liposomal Co-delivery of PD-L1 siRNA/Anemoside B4 for Enhanced Combinational Immunotherapeutic Effect. ACS Applied Materials & Interfaces. 2022; 14 (25): 28439–54. DOI: https://doi.org/10.1021/acsami.2c01123
  6. Li X., Zhou X., Liu J., Zhang J., Feng Y., Wang F. Liposomal Co-delivery of PD-L1 siRNA/Anemoside B4 for Enhanced Combinational Immunotherapeutic Effect. ACS Applied Materials & Interfaces. 2022; 14 (25): 28439–54. DOI: https://doi.org/10.1021/acsami.2c01123
  7. Joller N., Kuchroo K. Tim-3, Lag-3, and TIGIT. Curr Top Microbiol Immunol. 2017; 410: 127–56. DOI: https://doi.org/10.1007/82.2017.62
  8. Liao X.A. Review of emerging biomarkers for immune checkpoint inhibitors in tumors of the gastrointestinal tract. Medical Science Monitor: International Medical J. of Experimental and Clinical Research. 2022; 28: e935348. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.935348
  9. Sasidharan Nair V., El Salhat H., Taha R.Z. DNA methylation and repressive H3K9 and H3K27 trimethylation in the promoter regions of PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, TIGIT, and PD-L1 genes in human primary breast cancer. Clin Epigenet. 2018; 10 (11): 13148–52. DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-018-0512-1
  10. Chen F. Immunohistochemistry analyses of LAG-3 expression across different tumor types and co-expression with PD-1. J. Clin. Oncol. 2020; 38 (15): е15086. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e15086
  11. Cheng G., Li M. Expression of Tim-3 in gastric cancer tissue and its relationship with prognosis. Int J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (8): 9452–7.
  12. Guo X.J., Lu J.C., Zeng H.Y., Zhou R., Sun Q.M., Yang G.H., Pei Y.Z., Meng X.L., Shen Y.H., Zhang P.F., Cai J.B., Huang P.X., Ke A.W., Shi Y.H., Zhou J., Fan J., Chen Y., Yang L.X., Shi G.M., Huang X.Y. CTLA-4 Synergizes with PD1/PD-L1 in the Inhibitory Tumor Microenvironment of Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Front Immunol. 2021; 12: 705378. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.705378
  13. Мудров В.А. Алгоритмы статистического анализа количественных признаков в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS. Забайкальский медицинский вестник. 2020; 1: 140–50. [Mudrov VA. Statistical analysis algorithms of quantitative features in biomedical research using the SPSS software package. Zabajkal’skij medicinskij vestnik. 2020; 1: 140–50 (In Russian)]
  14. Lang T.A., Altman D.G. Basic statistical reporting for articles published in biomedical journals: the “Statistical analyses and methods in the published literature” or the SAMPL guidelines. Int J. Nurs Stud. 2015; 52 (1): 5–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijnurstu.2014.09.006
  15. Wen, Y., Tang, F., Tu, C., Hornicek, F., Duan, Z., & Min, L. Immune checkpoints in osteosarcoma: Recent advances and therapeutic potential. Cancer Letters. 2022; 5 (8): 215887. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2022.215887
  16. Bode H.F., Heikkinen A., Lundgren S., Kaprio J. Differences in DNA Methylation-Based Age Prediction Within Twin Pairs Discordant for Cancer. Twin Research and Human Genetics. 2022; 1 (4): 1–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.08.009
  17. Bagbudar S., Karanlik H., Cabioglu N., Bayram A., Ibis K., Aydin E., Yavuz E., Onder S. Prognostic Implications of Immune Infiltrates in the Breast Cancer Microenvironment: The Role of Expressions of CTLA-4, PD-1, and LAG-3. Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. 2022; 30 (2): 99–107.
  18. Guo X.J., Lu J.C., Zeng H.Y., Zhou R., Sun Q.M., Yang G.H., Pei Y.Z., Meng X.L., Shen Y.H., Zhang P.F., Cai J.B., Huang P.X., Ke A.W., Shi Y.H., Zhou J., Fan J., Chen Y., Yang L.X., Shi G.M., Huang X.Y. CTLA-4 Synergizes with PD1/PD-L1 in the Inhibitory Tumor Microenvironment of Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Front Immunol. 2021; 12: 705378. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.705378.
  19. Baleeiro R.B., Bouwens C.J., Liu P., Di Gioia C., Dunmall L.S. MHC class II molecules on pancreatic cancer cells indicate a potential for neo-antigen-based immunotherapy. OncoImmunology. 2022; 11 (1): 2080329. DOI: https://doi.org/10.1080/2162402x2022.2080329
  20. Pyke R.M. Evolutionary pressure against MHC class II binding cancer mutations. Cell. 2018; 175 (2): 416–28. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.048
  21. Gertel S., Polachek A., Elkayam O. Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) regulatory T cells: An evolving biomarker for treatment response in autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews. 2022; 21 (6): 103085. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2022.103085
  22. Toor S. M. et al. Immune checkpoints in circulating and tumor-infiltrating CD4+ T cell subsets in colorectal cancer patients. Frontiers in immunology. 2019; 10: 2936.
  23. Tirier S.M., Mallm J.P., Steiger S., Poos A.M., Awwad M.S., Giesen N., Casiraghi N., Susak H., Bauer K., Baumann A., John L., Seckinger A., Hose D., Müller-Tidow C., Goldschmidt H., Stegle O., Hundemer M., Weinhold N., Raab M.S., Rippe K. Subclone-specific microenvironmental impact and drug response in refractory multiple myeloma revealed by single-cell transcriptomics. Nat Commun. 2021; 12 (1): 6960. DOI:1 https://doi.org/0.1038/s41467-021-26951-z
  24. Sun F., Guo Z.S., Gregory A.D., Shapiro S.D., Xiao G., Qu Z. Dual but not single PD-1 or TIM-3 blockade enhances oncolytic virotherapy in refractory lung cancer. J. Immunother Cancer. 2020; 8 (1): 000294. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000294
  25. Wang, J., Asch, A. S., Hamad, N., Weickhardt, A., Tomaszewska-Kiecana, M., Dlugosz-Danecka, M. A phase 1, open-label study of MGD013, a bispecific DART® molecule binding PD-1 and LAG-3 in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2022; 136: 21–2.
  26. Feng Y., Liu L., Li J., Huang J., Xie J.H., Menard L., Shi Y., Zhao X., Xie S., Zang W., Tan H. Systematic characterization of the tumor microenvironment in Chinese patients with hepatocellular carcinoma highlights intratumoral B-cells as a potential immunotherapy target. Oncol Rep. 2022; 47 (2): 38. DOI: https://doi.org/10.3892/or.2021.8249

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».