Therapeutic approaches to psychoses induced by synthetic cathinones (“bath salts”): findings from a pilot observational study

全文:

ОБОСНОВАНИЕ

Психотические расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ (ПАВ) — это гетерогенная группа расстройств, включающая в себя как интоксикационные, так и эндогенные психозы, манифестировавшие на фоне приёма ПАВ [1, 2]. Синтетические катиноны (СКат) — вещества, относящиеся к группе психостимуляторов [3]. Среди всех СКат в России особенно распространены мефедрон¹ и альфа-пирролидиновалерофенон² [4]. Их употребление приводит к развитию психотических расстройств в 20–60% случаев [5]. В доступных публикациях, как правило, клинические особенности СКат-индуцированных психозов описаны недифференцированно, без разделения на характерные формы. В качестве основных клинических проявлений таких психозов указываются психомоторное возбуждение, спутанное сознание, галлюцинации, агрессивное поведение (в том числе суицидальное), бред преследования, бред воздействия, кататонический синдром и делирий [5–7].

Выбор оптимальной терапии таких психозов — сложная задача [1, 2]. Несмотря на чрезвычайную актуальность проблемы, на момент написания статьи авторами не обнаружено публикаций, содержащих результаты исследований подходов к лечению психотических расстройств, связанных с употреблением СКат, в зависимости от клинической картины психоза. В систематическом оборе, опубликованном в 2024 году и посвящённом психотическим расстройствам, вызванным СКат, авторы отмечают, что о проводимом лечении сообщается только в 16 из 32 исследований, а результаты лечения сравнить затруднительно из-за гетерогенности дизайнов исследований [5]. В отдельных работах упомянуто, что для лечения использовали инфузионную терапию [8, 9], антипсихотики [10–12], бензодиазепины [9–13], средства для наркоза [10], некоторым пациентам проводили искусственную вентиляцию лёгких [10–13] и даже кишечный лаваж [13]. В данной статье представлена систематизация используемых подходов к лечению психозов, связанных с употреблением СКат.

Цель исследования — определить тактики, применяемые при лечении катинон-индуцированных психозов, а также выявить взаимосвязь между используемой тактикой, формой психоза, его длительностью, динамикой продуктивной симптоматики и выраженностью когнитивных нарушений.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Исследование является проспективным, наблюдательным, многоцентровым.

Условия проведения исследования

В исследование включены пациенты, проходившие лечение в отделении неотложной наркологической помощи и линейном наркологическом отделении ГБУЗ «МНПЦ Наркологии ДЗМ», а также в отделении острых отравлений НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с января 2021 г. по май 2022 г., при условии, что их состояние позволяло провести осмотр врачом-исследователем. Включённые в исследование пациенты оставались под наблюдением в течение всего периода госпитализации. Оценку состояния пациентов проводили в 1-е сутки госпитализации, на 10-е сутки лечения и в момент выхода из психоза, то есть после прекращения бреда и/или галлюцинаций. Сбор данных проводили клинико-описательным методом, включающим изучение анамнеза, выяснение жалоб пациента, наблюдение за его психическим и соматическим состоянием в динамике. Данные пациента заносили в индивидуальную регистрационную карту, включавшую социо-демографическую информацию, клинические особенности психоза, используемую фармакотерапию, время начала и завершения наблюдения, результаты параметрических исследований. Состояние пациента оценивал один из исследователей — квалифицированный врач-психиатр-нарколог. Верификацию употребления СКат проводили методом газовой хромато-масс-спектрометрии мочи.

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст старше 18 лет, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, обнаружение в организме СКат или их метаболитов, а также соответствие критериям одного из следующих диагнозов по Международной классификации болезней 10-го пересмотра: «F15.0 Острая интоксикация стимуляторами», «F15.2 Синдром зависимости от стимуляторов», «15.3 Синдром отмены психостимуляторов», «F15.5 Психотическое расстройство, связанное с употреблением стимуляторов», «T40.9 Острое отравление другими психодислептиками».

Критерии невключения: ранее установленный диагноз «F20 Шизофрения», «F25 Шизоаффективное расстройство», «G40 Эпилепсия»; наличие острых или обострение хронических соматических и неврологических заболеваний, препятствующих участию в научном исследовании; обнаружение других психоактивных веществ при химико-токсикологическом анализе биологических сред; положительные результаты реакции Вассермана и анализа на вирус иммунодефицита человека; беременность.

Критерием исключения был отказ от продолжения участия в исследовании.

Описание критериев соответствия. Критерии включения и невключения были сформулированы исходя из цели исследования. Включение пациентов старше 18 лет обусловлено запланированным изучением взрослой популяции. Список диагнозов, по которым пациентов включали в исследование соответствует изучаемому состоянию — психотическому расстройству, вызванному употреблением синтетических катинонов. Список критериев исключения сформирован с целью исключить из рассмотрения иные причины развития психотического расстройства, кроме психоза, индуцированного приёмом СКат.

Подбор участников в группы. На этапе поступления пациента в стационар производили скрининг, включение пациентов в исследование в соответствии с критериями включения/невключения и анализ клинической картины психозов. В зависимости от ведущего синдрома в картине психоза всех пациентов, включённых в исследование, разделили на 3 группы: 1 группа — пациенты с делириозной формой психоза (ДФП), 2 группа — с бредовой формой (БФП), 3 группа — с полиморфной (шизофреноподобной) формой (ПФП) [14].

ДФП проявлялась помрачением сознания, истинными галлюцинациями и выраженными соматовегетативными расстройствами, включая тахипноэ, тахикардию, артериальную гипертензию, мышечный гипертонус, гипергидроз. БФП протекала на фоне ясного сознания и проявлялась преимущественно бредом преследования, которому иногда сопутствовали отдельные иллюзии или простые галлюцинации по типу окликов и теней преследователей. ПФП (шизофреноподобная форма) проявлялась различными психопатологическими синдромами — аффективным (в основном маниакальным), паранойяльным, параноидным, галлюцинаторно-параноидным.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования. Основные показатели — количество баллов по шкале краткой психиатрической оценки (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) на 10-е сутки госпитализации и длительность сохранения бреда и/или галлюцинаций.

Дополнительные показатели исследования. Дополнительным показателем было количество баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE). Шкала позволяет оценить степень когнитивных нарушений после прекращения психотической симптоматики.

Методы измерения целевых показателей. Для объективизации оценки тяжести и динамики психотической симптоматики применяли шкалу BPRS в 1-е сутки психоза (при поступлении в стационар) и на 10-е сутки госпитализации [15, 16]. После разрешения психоза, то есть после исчезновения бреда и/или галлюцинаций, для оценки когнитивных нарушений использовали шкалу MMSE [17].

Шкала краткой психиатрической оценки BPRS предназначена преимущественно для количественной оценки психопатологической симптоматики у взрослых стационарных пациентов с острыми психозами, прежде всего с шизофренией. Шкала состоит из 18 доменов: соматическая озабоченность, тревога (психические проявления), эмоциональная отгороженность, нарушения мышления, чувство вины, напряжённость, манерность и поза, идеи величия, депрессивное настроение, враждебность, подозрительность, галлюцинации, моторная заторможенность, отказ от сотрудничества, необычные мысли, притупление аффекта, возбуждение, дезориентация. Каждый из доменов оценивается по шкале от 1 до 7 баллов, где 1 — отсутствие признака, а 7 — крайняя степень выраженности, таким образом возможный суммарный балл находится в диапазоне от 18 до 126 [15, 16].

Краткая шкала оценки психического статуса MMSE используется для скрининга возможных когнитивных нарушений, в частности деменции. Шкала позволяет оценить следующие когнитивные функции: ориентацию, понимание речи, внимание и счёт, память, речь, зрительно-пространственные навыки. Диапазон возможных баллов от 0 до 30; значения 28–30 баллов соответствуют нормальным когнитивным функциям, баллы от 27 до 0 свидетельствуют о когнитивных нарушениях тем большей тяжести, чем меньше балл [17].

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности не проводился.

Статистические процедуры

Предварительный расчёт размера выборки не проводился.

Количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3], поскольку распределение показателей отличалось от нормального. Сравнение трёх и более групп по количественному показателю выполняли с помощью критерия Краскела–Уоллиса (H), апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. При сравнении трёх и более зависимых совокупностей использовали непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера–Имана с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряжённости выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (χ²), апостериорные сравнения — с помощью критерия хи-квадрат Пирсона с поправкой Холма. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовали критерий Уилкоксона (W). Сравнение интервальных значений проводили методом однофакторного дисперсионного анализа (One-Way ANOVA), при наличии повторных измерений методом двухфакторного дисперсионного анализа (Two-Way ANOVA), множественные сравнения проводили с помощью теста Тьюки. Значимыми считали различия при p <0,05. Анализ проводили с использованием программ Prism 10 for macOS ver. 10.4.1 (GraphPad Software, США) и StatTech v. 4.8.5 (ООО «Статтех», Россия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки

В исследовании приняли участие 98 пациентов, прошедших лечение в условиях круглосуточного стационара и выписанных с улучшением. Никто из пациентов не покинул исследование в связи с отказом от лечения.

Характеристики выборки

По гендерному составу в выборке преобладали мужчины — 59,2% (n=58), женщины составили 40,8% (n=40); медиана возраста — 30 [22; 33] лет. Описание характеристик лиц, не включённых в исследование, невозможно из-за отсутствия данных о них.

Основные результаты исследования

Мишенями терапевтических тактик у всех пациентов являлись: коррекция гемодинамических, реологических, электролитных нарушений; удаление из организма ПАВ и их метаболитов; купирование психомоторного возбуждения (седация) с целью снижения риска развития тяжёлых соматических нарушений (рабдомиолиза, острой почечной недостаточности) и обеспечения безопасности пациента и окружающих; купирование продуктивной психотической симптоматики.

Базовыми составляющими всех четырёх терапевтических тактик являются инфузионная терапия и назначение бензодиазепинов. Инфузионную терапию проводили путём внутривенного введения изотонических растворов, как правило, в объёме (1,0±0,25) л/сутки. При определённой клинической картине (описана ниже) использовали тактику форсированного диуреза. Проведение инфузионной терапии сочеталось с применением фуросемида в дозе (60±20) мг/сутки с целью профилактики развития отёка мозга. Из бензодиазепинов использовали: диазепам в дозе (15±5) мг/сутки или бромдигидрохлорфенилбензодиазепин в дозе (6±3) мг/сутки.

Анализ терапии СКат-индуцированных психозов позволил нам выделить четыре основные лечебные тактики:

• 1-я тактика — терапия с применением базового подхода, включающего проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов (БД); использована у 33 пациентов;
• 2-я тактика — терапия с добавлением к базовому подходу типичных антипсихотиков (ТА): галоперидола (8±5) мг/сутки, дроперидола в дозе до (7±3) мг/сутки; данная тактика использована у 27 пациентов;
• 3-я тактика — терапия с добавлением к базовому подходу атипичных антипсихотиков (АА): оланзапина (10±3) мг/сутки, кветиапина (129±8) мг/сутки; тактика использована у 13 пациентов;
• 4-я тактика — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом (ФД+ПР). Пациентам выполняли интубацию трахеи с переводом на искусственную вентиляцию лёгких, что подразумевало использование пропофола в дозе (1000±300) мг/сутки. Форсированный диурез включал использование изотонических инфузионных растворов в объёме до 4 л/сутки и фуросемида (120±20) мг/сутки; тактика использована у 25 пациентов (табл. 1).

 

Таблица 1. Общие демографические и клинические характеристики выборки пациентов с разделением на группы в зависимости от применявшейся терапевтической тактики

Table 1. General demographic and clinical characteristics of the patient sample, divided into groups depending on the therapeutic approach used

Показатель	Категории	Терапевтическая тактика				Значения статистики
		БД (n=33)	ТА (n=27)	АА (n=13)	ФД+ПР (n=25)
Пол, количество пациентов (% выборки)	мужской	22 (66,7)	14 (51,9)	4 (30,8)	18 (72,0)	χ2=7,411 df=3 p=0,060
	женский	11 (33,3)	13 (48,1)	9 (69,2)	7 (28,0)
Наркологический диагноз, количество пациентов (% выборки)	острая интоксикация	4 (12,1)	0	0	7 (28,0)	χ2=20,064 df=9 p=0,018
	I стадия зависимости	4 (12,1)	1 (3,7)	0	2 (8,0)
	II стадия зависимости	23 (69,7)	26 (96,3)	13 (100,0)	16 (64,0)
	III стадия зависимости	2 (6,1)	0	0	0
Лечение у психиатра ранее, количество пациентов (% выборки)	нет	27 (81,8)	24 (88,9)	8 (61,5)	23 (92,0)	χ2=6,552 df=3 p=0,088
	да	6 (18,2)	3 (11,1)	5 (38,5)	2 (8,0)
Лечение у нарколога ранее, количество пациентов (% выборки)	нет	28 (84,8)	18 (66,7)	4 (30,8)	21 (84,0)	χ2=15,979 df=3 p=0,001
	да	5 (15,2)	9 (33,3)	9 (69,2)	4 (16,0)
Возраст, лет		32 [23; 33]	28 [22; 32]	28 [22; 31]	31 [22; 34]	H=1,14 p=0,767
Продолжительность зависимости, лет		5 [2; 11]	2 [1; 6]	6 [2; 8]	6 [2; 10]	H=3,336 p=0,343

Примечание. БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом; возраст и продолжительность зависимости представлены в виде медианы и верхнего и нижнего квартилей — Me [Q1; Q3]; χ² — значение критерия хи-квадрат Пирсона, H — значение критерия Краскела-Уоллиса, df — степени свободы, p — уровень значимости.

 

Как видно из табл. 1 гендерный и возрастной состав в группах различался, но эти различия не были статистически значимыми. Большинство пациентов имело вторую стадию зависимости; ранее никто из них не обращался за помощью к врачу-психиатру или психиатру-наркологу. Средняя длительность наркологического заболевания в общей выборке составила 4 [1; 9] года.

Однофакторный дисперсионный анализ (рис. 1) продемонстрировал статистически значимые различия в длительности психоза в зависимости от используемой тактики лечения (F=17,52; R²=0,3586; pANOVA <0,0001). При выборе тактики АА длительность СКат-индуцированного психоза составила (20,85±7,91) дней, в случае тактики ТА — (8,40±11,45) дней (q=6,710; pTukey <0,0001), при тактике ФД+ПР — (2,84±3,11) дня (q=9,490; pTukey <0,0001), при тактике БД — (4,45±7,94) дня (q=9,193; pTukey <0,0001). Однако такой обобщённый анализ не в полной мере отражает специфику наблюдаемого явления, поэтому разная длительность психоза при использовании описанных тактик объясняется не столько выбранным подходом к лечению, сколько различиями в тяжести самого психоза.

 

Рис. 1. Длительность психоза при разных тактиках лечения: БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом; значения p представлены по результатам однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с использованием пост-хок теста Тьюки.

Fig. 1. Duration of psychosis across therapeutic strategies: БД, infusion therapy and benzodiazepines; TA, addition of typical antipsychotics to benzodiazepines; AA, addition of atypical antipsychotics to benzodiazepines; ФД+ПР, forced diuresis combined with propofol. P-values are presented according to one-way ANOVA with Tukey post hoc test.

 

В ранее опубликованных работах показано, что длительность психозов, вызванных употреблением СКат, значительно различается: средняя длительность делириозной формы не превышает 1 суток, бредовой формы — 7 суток, а полиморфной — 10 суток [14]. При этом, в нашем исследовании при различных формах психоза лечебные тактики использовались с разной частотой (табл. 2), поэтому далее длительность психоза указана отдельно для каждой его формы, а не только с учётом тактики лечения. Выбор той или иной терапевтической тактики обусловлен клиническими особенностями психозов и необходимостью воздействовать на различные психопатологические проявления.

 

Таблица 2. Распределение пациентов по формам психоза в зависимости от использованной терапевтической тактики

Table 2. Distribution of patients by psychosis subtype depending on the therapeutic approach used

Форма психоза	Терапевтическая тактика				Значения статистики
	БД (n=33)	ТА (n=27)	АА (n=13)	ФД+ПР (n=25)
Делириозная форма	24 (72,7)	14 (51,9)	0	19 (76,0)	χ2=33,355 df=6 p <0,001
Бредовая форма	8 (24,2)	4 (14,8)	5 (38,5)	0
Полиморфная форма	1 (3,0)	9 (33,3)	8 (61,5)	6 (24,0)

Примечание. БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом; данные представлены в виде количества пациентов (% выборки); χ² — значение критерия хи-квадрат Пирсона, df — степени свободы, p — уровень значимости.

 

Базовая тактика БД чаще всего применялась при ДФП — в 72,7% случаев (n=24); длительность данной формы психоза при использовании тактики БД составляет 1 [1; 3] сутки. Оценка по шкале BPRS показала, что в первые сутки выраженность психопатологической симптоматики у пациентов достигает 84 [73; 86] баллов, а на 10 сутки — 36 [30; 41] баллов (W=7; p <0,001). Такое быстрое и значимое изменение количества баллов по шкале BPRS, на наш взгляд, связано с одновременным уменьшением психомоторного возбуждения и психопатологических расстройств, что характерно для динамики делирия.

Значительно реже тактику БД использовали при БФП и ПФП, всего в 27,3% случаев. При БФП в 24,2% случаев (n=8) оценка по шкале BPRS показала менее выраженную психопатологическую симптоматику: 62 [54; 68] балла в первые сутки, 26 [22; 44] баллов на 10-е сутки (W=0×10⁰, p <0,008). На фоне лечения сначала происходила редукция психомоторного возбуждения, а бред сохранялся в течение 1 [1; 7] суток.

Лишь в одном случае (3,0%) тактика БД была использована при ПФП, когда пациент испытывал галлюцинаторно-бредовые переживания на фоне ясного сознания, которые полностью редуцировались после сна, то есть в первые же сутки.

Вторая тактика — тактика ТА применялась также при всех формах психозов: при ДФП в 51,9% (n=14), при ПФП — в 33,3% (n=9), при БФП — в 14,8% (n=4) случаев. В отличии от базовой тактики БД, эту тактику использовали при большей степени выраженности галлюцинаторно-бредовой симптоматики и при равновыраженном или менее выраженном психомоторном возбуждении. Количество баллов по шкале BPRS у пациентов с ДФП в первые сутки составляет 76 [74; 85], на 10-е сутки 37 [34; 51] (W=0×10⁰; p <0,001), а длительность психоза — 1 [1; 3] сутки; у пациентов с БФП в первые сутки баллы по шкале BPRS — 84 [82; 86], на 10-е сутки — 37 [29; 45] (W=0×10⁰; p=0,125), длительность психоза — 16 [1; 31] суток; у пациентов с ПФП в первые сутки баллы по шкале BPRS — 67 [61; 69], на 10-е сутки — 44 [41; 45] (W=0×10⁰; p=0,004), длительность психоза — 6 [3; 7] суток.

Третью тактику — тактику АА применяли при двух формах психозов: при ПФП — 61,5% случаев (n=8) и при БФП — 38,5% случаев (n=5). Данный подход продемонстрировал эффективность при умеренной выраженности психомоторного возбуждения с преобладанием в клинической картине бредовой и галлюцинаторно-параноидной симптоматики, которая, к тому же, отличается устойчивостью. Для редукции бредовой симптоматики потребовалось лечение не менее 10 дней. Количество баллов по шкале BPRS у пациентов с БФП в первые сутки составляет 59 [45; 59], на 10-е сутки — 38 [38; 38] (W=0×10⁰, p=0,062), длительность психоза — 17 [10; 17] суток; у пациентов с ПФП баллы по шкале BPRS в первые сутки — 43 [32; 55], на 10-е сутки — 33 [25; 52] (W=3, p=0,111), длительность психоза — 26 [19; 31] суток.

Четвертую тактику — ФД+ПР также использовали при двух формах психозов: при ДФП — 76,0% (n=19) и при ПФП — 24,0% (n=6). Использование данной тактики оправдано при преобладании в клинической картине крайней степени выраженности психомоторного возбуждения и галлюцинаторно-параноидной симптоматики. Использование глубокой седации и форсированного диуреза позволяет в короткие сроки купировать психотическую симптоматику. Количество баллов по шкале BPRS у пациентов с ДФП в первые сутки составляет 80 [66; 87], на 10-е сутки — 33 [30; 34] (W=0×10⁰, p <0,001), длительность психоза — 1 [1; 2] сутки; при ПФП в первые сутки баллы по шкале BPRS — 89 [83; 94], на 10-е сутки — 52 [38; 59] (W=0×10⁰, p=0,031), длительность психоза — 3 [2; 10] суток. На фоне проводимого лечения состояние пациентов быстро улучшалось, но после выхода из психоза у них более выражены аффективные и резидуальные психотические нарушения, что отражается на количестве баллов по шкале BPRS.

По результатам дисперсионного анализа выявлены статистически значимые различия между количеством баллов BPRS при поступлении пациентов в стационар (табл. 3). Наиболее высокие баллы BPRS выявлены у пациентов, которым назначали тактику ФД+ПР, а самые низкие — у пациентов с АА тактикой лечения. Статистически значимых различий в количестве баллов BPRS на 10-е сутки не обнаружено, что свидетельствует об эффективности всех применяемых тактик терапии (рис. 2).

 

Таблица 3. Результаты дисперсионного анализа ANOVA с применением теста Тьюки для межгруппового сравнения количества баллов по шкале краткой психиатрической оценки Brief Psychiatric Rating Scale при поступлении пациентов в стационар

Table 3. Results of ANOVA with Tukey post hoc test for intergroup comparison of Brief Psychiatric Rating Scale scores at hospital admission

Сравниваемые группы	Среднее 1	Среднее 2	Стандартная ошибка	q	df	Скорректированное значение p
АА vs ТА	53,62	74,56	4,602	6,436	188	<0,0001
АА vs ФД+ПР	53,62	80,24	4,661	8,078	188	<0,0001
АА vs БД	53,62	70,82	4,464	5,450	188	<0,0001
ФД+ПР vs БД	80,24	70,82	3,614	3,687	188	0,0481

Примечание. БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом; Среднее 1 — среднее количество баллов по шкале краткой психиатрической оценки в первой группе, Среднее 2 — среднее количество баллов во второй группе, Стандартная ошибка — стандартная ошибка разницы между двумя средними значениями, q — значение теста Тьюки, df — степени свободы, Скорректированное значение p — значение p на основании теста Тьюки.

 

Рис. 2. Количество баллов по шкале краткой психиатрической оценки Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) при поступлении пациентов в стационар и после разрешения психоза: БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом; значения p представлены по результатам двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA.

Fig. 2. Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) scores at hospital admission and upon resolution of psychosis: БД, infusion therapy and benzodiazepines; TA, addition of typical antipsychotics to benzodiazepines; AA, addition of atypical antipsychotics to benzodiazepines; ФД+ПР, forced diuresis combined with propofol. P-values are presented according to two-way ANOVA.

 

Результаты сравнения выраженности психопатологических расстройств при использовании различных тактик терапии, проведённого с помощью двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA, также свидетельствуют об эффективности всех применяемых терапевтических подходов (см. рис. 2).

Анализ динамики показателей BPRS между 1 и 10-ми сутками лечения выявил статистически значимые изменения (F=347,5, p <0,0001; табл. 4). Использование тактики БД снизило баллы BPRS на 52,1%, тактики ТА — на 45,0%, тактики АА — на 22,2%, тактики ФД+ПР — на 53,3%.

 

Таблица 4. Статистически значимые различия при внутригрупповом сравнении количества баллов по шкале краткой психиатрической оценки Brief Psychiatric Rating Scale между временными точками 1 и 10-е сутки (результаты дисперсионного анализа ANOVA с последующим применением теста Тьюки)

Table 4. Significant differences in intragroup comparison of Brief Psychiatric Rating Scale scores between Days 1 and 10 (ANOVA results with subsequent Tukey post hoc test)

Группа	Среднее 1	Среднее 2	Стандартная ошибка	q	df	Скорректированное значение p
БД	70,82	33,91	2,732	19,11	94	<0,0001
АА	53,62	41,69	4,353	3,874	94	0,0074
ТА	74,56	41,00	3,020	15,71	94	<0,0001
ФД+ПР	80,24	37,04	3,139	19,46	94	<0,0001

Примечание. БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом; Среднее 1 — среднее количество баллов по шкале краткой психиатрической оценки в 1-е сутки, Среднее 2 — среднее количество баллов на 10-е сутки, Стандартная ошибка — стандартная ошибка разницы между двумя средними значениями, q — значение теста Тьюки, df — степени свободы, Скорректированное значение p — значение p на основании теста Тьюки.

 

Дополнительные результаты исследования

Анализ показателей по шкале MMSE выявил, что после купирования психотической симптоматики средний балл составил 25,9±0,75, что соответствует критериям лёгкого снижения когнитивных функций. Межгрупповой дисперсионный анализ не выявил статистически значимых различий, что свидетельствует об отсутствии связи между выявленными когнитивными нарушениями и применяемой терапевтической тактикой (F=0,6731, R²=0,02060, pANOVA=0,5706; рис. 3).

 

Рис. 3. Сравнение количества баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) после разрешения психоза в зависимости от тактики лечения: БД — проведение инфузионной терапии и назначение бензодиазепинов, ТА — добавление к бензодиазепинам типичных антипсихотиков, АА — добавление к бензодиазепинам атипичных антипсихотиков, ФД+ПР — проведение форсированного диуреза в сочетании с пропофолом.

Fig. 3. Mini-Mental State Examination (MMSE) scores after resolution of psychosis according to therapeutic strategy: БД, infusion therapy and benzodiazepines; TA, addition of typical antipsychotics to benzodiazepines; AA, addition of atypical antipsychotics to benzodiazepines; ФД+ПР, forced diuresis combined with propofol.

 

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности не проводился, число нежелательных реакций также не регистрировали.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В результате проведённого исследования нами описаны четыре основные тактики терапии СКат-индуцированных психозов: базовая тактика с применением инфузионной терапии и бензодиазепинов; две тактики, в рамках которых базовая тактика дополняется применением типичных или атипичных антипсихотиков; тактика, включающая применение форсированного диуреза и пропофола.

Установлено, что длительность психоза статистически значимо отличается только у пациентов, получавших терапию в рамках тактики АА — психозы в этой группе пациентов длились дольше. Однако, как показал анализ в подгруппах, такие различия связаны в большей степени с характеристиками психоза, чем с тактикой лечения.

Кроме того, установлено, что все лечебные тактики эффективно снижают выраженность психотической симптоматики, что подтверждается значимым снижением количества баллов по шкале BPRS на 10-е сутки госпитализации.

Отмечено, что у всех пациентов, независимо от проводимого лечения, после разрешения психоза выявляются когнитивные расстройства.

Ограничения исследования

Исследование проведено с участием пациентов с психотическими расстройствами, связанными с употреблением СКат, проходивших лечение в двух стационарах г. Москвы. Основным ограничением исследования является его наблюдательный дизайн, в рамках которого не подразумеваются рандомизация и плацебо-контроль. Выбор такого дизайна исследования обусловлен тяжестью состояния пациентов и невозможностью вмешательства в лечебный процесс. Следует отметить и сравнительно малый размер общей выборки, что обусловило ещё меньшее количество пациентов в подгруппах. Этот фактор мог повлиять на результаты статистического анализа, чего мы постарались избежать, применив более одного статистического критерия для оценки каждого из изучаемых параметров. Ещё одним ограничением является то, что в контексте впервые развившегося психоза, ассоциированного с употреблением ПАВ, могут наблюдаться как дебют шизофрении, так и интоксикационный психоз в классическом понимании. Эти два состояния имеют кардинально различные клинико-динамические особенности, например длительность и ответ на терапию, что существенно затрудняет прямую интерпретацию полученных результатов. Кроме того, стоит отметить, что психометрические возможности шкал BPRS и MMSE не валидированы в популяции пациентов с ПАВ-индуцированными психозами. Однако шкал, измеряющих искомые параметры и одновременно валидированных для данной популяции пациентов, в настоящий момент не существует. С учётом всех перечисленных факторов полученные данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они требуют проверки на больших выборках пациентов в исследованиях с рандомизацией и контролем.

Интерпретация результатов исследования

Проанализировав лечебные тактики в зависимости от формы психоза мы установили, что базовая тактика БД может быть достаточной для многих пациентов. В случае выраженного психомоторного возбуждения, которое не купируется бензодиазепинами, возможно использовать тактики с применением типичных антипсихотиков или средств для наркоза в сочетании с форсированным диурезом. В случаях, когда психомоторное возбуждение выражено умеренно, а психопатологическая симптоматика выходит на первый план, целесообразно применение антипсихотиков. При этом выбор атипичных антипсихотиков предпочтителен, поскольку длительность их применения у пациентов с такой симптоматикой может быть большой. Кроме того, психозы, характеризующиеся «экзогенной» картиной — выраженным возбуждением и неспецифической психопатологической симптоматикой — проходят быстрее, а психопатологические расстройства уходят одновременно с возбуждением. Однако психозы с более выраженными психопатологическими расстройствами характеризуются более затяжным течением и требуют длительной терапии.

Выделенные нами тактики лечения соответствуют данным, полученным в других исследованиях. В большинстве из них авторы сообщают о применении бензодиазепинов, антипсихотиков и средств для наркоза [5]. В исследовании, где сравнивали медицинские характеристики пациентов с психотическими расстройствами, развившимися на фоне приёма СКат и метамфетамина*2, у пациентов со СКат-индуцированным психозом средний балл по шкале BPRS равен 71,7±13,8 [18], что полностью согласуется с нашими данными — при поступлении в стационар общий средний балл по шкале BPRS составляет 71,0±20,0. По результатам того же исследования [18] средняя длительность пребывания в неотложном отделении составила (25,8±19,1) часов, а более длительная госпитализация потребовалась 37,5% пациентов — (29,1±19,9) дней [18], что также согласуется с нашими результатами — средняя продолжительность госпитализации составила 4 [2; 7] суток, однако в некоторых случаях лечение продолжалось до 35 дней.

В данном исследовании прямое сравнение результатов лечения с данными других авторов затруднительно, однако наиболее близкой по изучаемой популяции является работа, посвящённая метамфетамин-индуцированным психозам, где сравнивали лечение арипипразолом и рисперидоном [19]. В этом исследовании показано, что независимо от используемого антипсихотика, на фоне лечения количество баллов по шкале BPRS статистически значимо снижаются к 10-м суткам [19]. Это соответствует полученным нами результатам, свидетельствующим о том, что все использованные тактики уменьшают психотическую симптоматику и снижают общий балл по шкале BPRS к 10-м суткам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Психотические расстройства, связанные с употреблением ПАВ, сопровождаются потенциально опасным поведением, в связи с чем представляют собой важную проблему как с медицинской, так и с социальной точки зрения. Стандартизация подходов к лечению ПАВ-индуцированных психозов — существенный этап формирования траектории помощи таким пациентам. В нашем исследовании впервые систематизированы подходы к терапии таких состояний и проведено сопоставление отдельных психометрических показателей с клиническими характеристиками и лечебными тактиками.

Полученные результаты позволяют предполагать, что, в связи с гетерогенностью ПАВ-индуцированных психозов, выбор тактики лечения определяется в первую очередь степенью выраженности психомоторного возбуждения и продуктивной психотической симптоматики.

Сравнение полученных результатов с другими работами в этой области продемонстрировало острую нехватку научных исследований, подробно описывающих лечение пациентов с ПАВ-индуцированными психозами, что подчёркивает необходимость дальнейшей работы в этом направлении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. М.А. Винникова — определение концепции, разработка методологии, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи; В.В. Северцев — определение концепции, проведение исследования, визуализация, анализ данных, написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Исследование проведено в соответствии с протоколом исследования, одобренным локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 33-20 от 25.11.2020). Все пациенты до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утверждённую в составе протокола исследования.

Согласие на публикацию. Неприменимо.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. В настоящей работе использована часть собственных данных, заимствованных из диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Северцева В.В.

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, представлены в статье.

Генеративный искусственный интеллект. Технологии генеративного искусственного интеллекта при создании рукописи не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITION INFORMATION

Author contributions: M.A. Vinnikova: conceptualization, methodology, supervision, writing—review & editing; V.V. Severtsev: conceptualization, investigation, visualization, formal analysis, writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was conducted under the study protocol approved by the local Ethics Committee of Sechenov University (Minutes No. 33-20 dated November 25, 2020). Prior to inclusion in the study, all participants signed informed consent form approved as part of the study protocol.

Consent for publication: Not applicable.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: A portion of the author’s own data used in this study was taken from the Candidate of Sciences thesis in Medicine of V.V. Severtsev.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in the article.

Generative AI use statement: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

 

¹ вещество запрещено на территории РФ.

² вещество запрещено на территории РФ.

作者简介

Maria Vinnikova

The First Sechenov Moscow State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: mavinnikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3289-8786
SPIN 代码: 3142-3017

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Vsevolod Severtsev

The First Sechenov Moscow State Medical University; Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine

Email: severtsevmed@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8712-3561
SPIN 代码: 5969-2020

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

参考

补充文件