Безопасность, фармакокинетика и механизм гиполипидемического действия полисахарида листьев березы повислой (betula pendula roth.) L-рамнопиранозил-6-о-метил-галактуронана. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Биологически активные вещества растительного происхождения являются предметом изучения в контексте поиска и разработки новых фармакологических агентов, способных влиять на обмен холестерина в организме. Представлены результаты оценки безопасности, фармакокинетики и механизма фармакологической активности нового перспективного гипохолестеринемического агента – L-рамнопиранозил-6-О-метил-галактуронана, полисахарида, выделенного из листьев березы повислой (Betula pendula Roth.).

Цель исследования – комплексное изучение параметров фармакокинетики, безопасности и механизмов активности  L-рамнопиранозил-6-О-метил-галактуронана в экспериментах in vivo и in vitro.

Материал и методы. Оценку острой токсичности при однократном внутрижелудочном или внутрибрюшинном введении полисахарида проводили на мышах линии ВАLB/с и крысах SD (Sprague-Dawley). Для определения влияния полисахарида на экскрецию желчных кислот у крыс с экспериментальной гиперлипидемией были собраны фекалии для определения содержания желчных кислот. При оценке фармакокинетики использовали плазму крови. Детекцию осуществляли с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии масс-спектрометрии. Для оценки сорбционной активности полисахарида, к раствору холевой или дезоксихолевой кислоты добавляли полисахарид или препарат сравнения холестирамин, несвязанные желчные кислоты определяли количественно. Для визуализации комплексов «полисахарид-желчная кислота» использовали метод световой микроскопии.

Результаты. Показано, что после внутрижелудочного введения полисахарида в дозе 1500 мг/кг объект исследования практически не подвергается абсорбции из пищеварительного тракта и свое гиполипидемическое действие оказывает непосредственно в просвете кишечника. Полисахарид не проникает в органы и ткани и не оказывает системного действия, полностью выводится через желудочно-кишечный тракт. Согласно результатам экспериментов по изучению острой токсичности, исследуемое вещество можно охарактеризовать как практически нетоксичное. Механизм гиполипидемического действия полисахарида связан с его способностью связывать желчные кислоты в кишечнике, что подтверждается полученными данными об увеличении экскреции желчных кислот с фекалиями у лабораторных животных, получавших полисахарид, и установленной способности полисахарида связывать желчные кислоты in vitro.

Выводы. После перорального введения L-рамнопиранозил-6-О-метил-галактуронан практически не всасывается из пищеварительного тракта, не оказывает токсических эффектов и свое гиполипидемическое действие проявляет, связывая желчные кислоты в просвете кишечника.

Об авторах

С. В. Кривощеков

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksv_tsu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5505-7141

кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры фармацевтического анализа

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Е. Е. Буйко

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: buykoevgen@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6714-1938

мл. научный сотрудник, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

А. М. Гурьев

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: titan-m@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1120-4979

доктор фармацевтических наук, руководитель Центра внедрения технологий, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

О. А. Кайдаш

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: kaidash.oa@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8761-7537

кандидат биологических наук, ст. научный сотрудник, Центр доклинических исследований, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

О. Ю. Рыбалкина

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Email: rybalkina.oy@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8577-4520

кандидат биологических наук, научный сотрудник, лаборатория онкофармакологии

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

Е. А. Киселева

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Email: Kiseleva_ea@pharmso.ru
ORCID iD: 0009-0000-0228-5490

мл. научный сотрудник, лаборатория онкофармакологии, Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

В. В. Иванов

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: ivanovvv1953@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3326-729X

кандидат биологических наук, доцент, руководитель Центра доклинических исследований, Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

М. В. Белоусов

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mvb63@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2153-7945

доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой фармацевтического анализа

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Список литературы

  1. Xu Y., Zhang X., Yan X. H. et al. Characterization, hypolipidemic and antioxidant activities of degraded polysaccharides from Ganoderma lucidum. Int J Biol Macromol. 2019; 135(15): 706–716.
  2. Xie J.H., Jin M.L., Morris G.A. et al. Advances on bioactive polysaccharides from medicinal plants. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016; 56(1): S60–84.
  3. Zeng P., Li J., Chen Y. et al. The structures and biological functions of polysaccharides from traditional Chinese herbs. Prog Mol Biol Transl Sci. 2019; 163: 423–444.
  4. Ровкина К.И., Буйко Е.Е., Иванов В.В. и др. Гиполипидемическая активность полисахаридов растительного происхождения. Традиционная медицина. 2019; 2(57): 39–44 [Rovkina K.I., Buyko E.E., Ivanov V.V. et al. Hypolipidemic activity of polysaccharides of plant origin. Traditional Medicine. 2019; 2(57): 39–44 (In Russ.)].
  5. Rovkina K.I., Krivoshchekov S.V., Guriev A.M. et al. Development of methods for obtaining polysaccharides from birch leaves (Betula pendula Roth., Betula pubescens Ehrh.). Chem. of Plant Raw Mat. 2019; 3: 23–31.
  6. Shibakami M., Shibata K., Akashi A. Creation of Straight-Chain Cationic Polysaccharide-Based Bile Salt Sequestrants Made from Euglenoid β-1,3-Glucan as Potential Antidiabetic Agents. Pharmaceutical Research. 2018; 36(1): 23. doi: 10.1007/s11095-018-2553-8.
  7. Insull W. Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J. 2006; 99: 257–273.
  8. Mazidi M., Rezaie P., Karimi E. et al. The effects of bile acid sequestrants on lipid profile and blood glucose concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Cardiol. 2017; 227: 850–857.
  9. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.04.2023) «Об обращении лекарственных средств». [Federal`ny`j zakon ot 12.04.2010 N 61-FZ (red. ot 28.04.2023) "Ob obrashhenii lekarstvenny`x sredstv". (In Russ.)].
  10. Решение ЕЭК от 03.11.2016 № 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств». [Reshenie EE`K ot 03.11.2016 № 81 "Ob utverzhdenii Pravil nadlezhashhej laboratornoj praktiki Evrazijskogo e`konomicheskogo soyuza v sfere obrashheniya lekarstvenny`x sredstv". (In Russ.)].
  11. Buyko E. E., Ivanov V. V., Kaidash O. A. et al. Hypolypidemic Activity of L-Rhamnopyranosyl-6-O-Methyl-D-Galacturonan, a Polysaccharide Isolated from Birch Leaves (Betula pendula L.). Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2023; 174(3): 330–332.
  12. Marounek M., Volek Z., Skřivanová E. et al. Gender-based differences in the effect of dietary cholesterol in rats. Central European Journal of Biology. 2012; 7: 980–986.
  13. Suckling K. E., Benson G. M., Bond B. et al. Cholesterol lowering and bile acid excretion in the hamster with cholesty-ramine treatment. Atherosclerosis. 1991; 89(2): 183–190.
  14. Кривощеков С.В., Яновская Е.А., Гурто Р.В. и др. Валидация биоаналитической методики определения и оценка фармакокинетики нового лекарственного средства на основе полисахарида аира болотного в эксперименте на лабораторных животных. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024; 13(4) [Krivoshchekov S.V., Yanovskaya E.A., Gurto R.V. et al. Pharmacokinetics of a new drug based on polysaccharide from acorus calamus in an experiment on laboratory animals. 2024; 13(4). (In Russ.)].
  15. Lu T. T., Makishima M., Repa J. J. et al. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell. 2000; 6: 507–515.
  16. Тюрюмин Я.Л., Шантуров В.А., Тюрюмина Е.Э. Роль желчного пузыря (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2011; 80(4): 347–352 [Tyuryumin Y.L., Shanturov V.A., Tyuryumina E.E. The role of the gallbladder (literature review). Bulletin of VSNTs SB RAMS. 2011; 80(4): 347–352. (In Russ.)].
  17. Zhang B., Kuipers F., de Boer J. F. et al. Modulation of bile acid metabolism to improve plasma lipid and lipoprotein profiles. Journal of clinical medicine. 2021; 11(1): 4.
  18. BeMiller J.N. Polysaccharides: properties. Carbohydrate chemistry for food scientists. 2019: 103–157.
  19. Bachir-Cherif D., Blum D., Braendli-Baiocco A. et al. Characterization of post-surgical alterations in the bile duct-cannulated rat. Xenobiotica. 2011; 41(8): 701–711.
  20. Benson G. M., Haynes C., Blanchard S. et al. In vitro studies to investigate the reasons for the low potency of cholestyramine and colestipol. Journal of pharmaceutical sciences. 1993; 82(1): 80–86.
  21. Deng Z. H., Hui-hua H. Bile salt-binding capacity and lipid-lowering mechanisms of water extracts from fresh tea leaves and tea flowers. Food Sci. 2011; 19: 96–99.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Содержание желчных кислот в фекалиях крыс с хронической гиперлипидемией, вызванной высокожировой диетой, под влиянием  L-RAG и холестирамина, выраженное в мкмоль/100г/сут (А) и мкмоль/г сухих фекалий (Б); * – различия по сравнению с группой «Контроль» статистически значимы (p<0,05); # – различия по сравнению с группой «Высокожировая диета» статистически значимы (p<0,05)

Скачать (97KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Связывание желчных кислот и связывающая способность L-RAG и холестирамина

Скачать (142KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Микроскопические снимки реакционной смеси суспензии холевой кислоты: А – без внесения раствора L-RAG и Б – после внесения L-RAG. Сплошными стрелками обозначены отдельные кристаллы холевой кислоты, пунктирными – комплексы, образовавшиеся в результате связывания L-RAG и холевой кислоты

Скачать (164KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).