Активация симпатоадреналовой системы при действии миметика глюкагоноподобного пептида-1 у крыс

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) – основной инкретин, обеспечивающий секрецию инсулина и нормализацию гликемии после приема пищи. Миметики ГПП-1 используются для терапии сахарного диабета 2 типа и ожирения. Помимо инсулинотропного действия у ГПП-1 и его миметиков выявлены эффекты на функции сердечно-сосудистой и эндокринной систем, центральные механизмы регуляции аппетита и метаболизма, ионорегулирующую и осморегулирующую функции почек, а также обнаружено парадоксальное гипергликемическое действие инкретиномиметиков. В представленной работе исследованы механизмы участия симпатоадреналовой системы в развитии гипергликемического и натрийуретического эффектов миметика ГПП-1 эксенатида у крыс. В экспериментах на здоровых крысах показано, что ГПП-1 и его миметик эксенатид усиливают экскрецию ионов натрия почками. У эксенатида в дозах 0.15-5 нмоль/кг, но не у ГПП-1 (1.5 нмоль/кг), выявлено гипергликемическое действие (глюкоза крови повышалась до 7.2-9.1 мМ в течение первого часа). Показано, что рост уровня глюкозы в крови при введении инкретиномиметика ассоциирован с ростом экскреции почками метаболитов катехоламинов, задерживается при предварительном введении ганглиоблокатора (пентамин 30 мг/кг) и значительно нивелируется неселективным β- и селективным β2-адреноблокаторами (пропранолол 5 мг/кг, ICI-118551 1 мг/кг). Выявлена значимая модуляция натрийуреза в ответ на введение эксенатида при блокаде различных подтипов адренорецепторов. α1- и α2-адреноблокаторы существенно уменьшают (на 80%), а β1- и β2-адреноблокаторы повышают (на 150%) экскрецию натрия почками при действии эксенатида. Таким образом, получены данные об активации инкретиномиметиком симпатоадреналовой системы, которая модулирует направленность и выраженность эффектов эксенатида на уровень глюкозы в крови и экскрецию натрия почками у здоровых животных. Потенциальное влияние на симпатоадреналовую систему важно учитывать для оценки рисков развития неблагоприятных побочных эффектов при терапии инкретиномиметиками.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. В. Балботкина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. С. Марина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Кутина

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: kutina_anna@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Huber H., Schieren A., Holst J.J., Simon M.C. // Am. J. Clin. Nutr. 2024. V. 119. N 3. P. 599–627. doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.01.007.
  2. Liakos A., Karagiannis T., Avgerinos I., Malandris K., Tsapas A., Bekiari E. // Hormones (Athens). 2023. V. 22. № 4. P. 677–684. doi: 10.1007/s42000-023-00488-w.
  3. Brown E., Heerspink H.J.L., Cuthbertson D.J., Wilding J.P.H. // Lancet. 2021. V. 398. № 10296. P. 262–276. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00536-5.
  4. Pérez-Tilve D., González-Matías L., Aulinger B.A., Alvarez-Crespo M., Gil-Lozano M., Alvarez E., Andrade-Olivie A.M., Tschöp M.H., D’Alessio D.A., Mallo F. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. V. 298. № 5. P. E1088–E1096. doi: 10.1152/ajpendo.00464.2009.
  5. Wen S., Nguyen T., Gong M., Yuan X., Wang C., Jin J., Zhou L. // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. 2021. V. 14. P. 2955–2972. doi: 10.2147/DMSO.S312527.
  6. Hsu C.C., Cheng J.T., Hsu P.H., Li Y., Cheng K.C. // Pharmaceuticals (Basel). 2022. V. 15. № 7. P. 904. doi: 10.3390/ph15070904.
  7. Abe I., Islam F., Lam A.K. // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. V. 11. P. 593780. doi: 10.3389/fendo.2020.593780.
  8. Kutina A.V., Marina A.S., Shakhmatova E.I., Natochin Yu.V. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2013. V. 40. № 8. P. 510–517.
  9. Kutina A.V., Golosova D.V., Marina A.S., Shakhmatova E.I., Natochin Y.V. // J. Neuroendocrinol. 2016. V. 28. № 4. P. 1–8. doi: 10.1111/jne.12367.
  10. Marina A.S., Kutina A.V., Shakhmatova E.I., Natochin Y.V. // Bull. Exp. Biol. Med. 2017. V. 162. № 4. P. 436–440. doi: 10.1007/s10517-017-3634-0.
  11. Каравашкина Т.А., Балботкина Е.В., Савина Ю.А., Кутина А.В. // Эксп. Клинич. Фармакол. 2020. Т. 83. № 2. С. 17–22. doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-2-17-22.
  12. Hallberg H., Almgren O., Svensson T.H. // Psychopharmacology (Berl). 1982. V. 76. № 2. P. 114–117. doi: 10.1007/BF00435263.
  13. Zarrindast M.R., Fazli-Tabaei S., Semnanian S., Fathollah Y., Yahyavi S.H. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. V. 65. № 2. P. 275–279. doi: 10.1016/s0091-3057(99)00198-7.
  14. Балботкина Е.В., Спириденко Е.А., Каравашкина Т.А., Кутина А.В. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019. Т. 63. № 3. С. 73–80.
  15. Clark L. // JAAPA. 2024. V. 37. № 4. P. 1–4. doi: 10.1097/01.JAA.0001007388.97793.41.
  16. Yamamoto H., Lee C.E., Marcus J.N., Williams T.D., Overton J.M., Lopez M.E., Hollenberg A.N., Baggio L., Saper C.B., Drucker D.J., Elmquist J.K. // J. Clin. Invest. 2002. V. 110. № 1. P. 43–52. doi: 10.1172/JCI15595.
  17. Yamamoto H., Kishi T., Lee C.E., Choi B.J., Fang H., Hollenberg A.N., Drucker D.J., Elmquist J.K. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 7. P. 2939–2946. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-07-02939.2003.
  18. Arai J., Okada S., Yamaguchi-Shima N., Shimizu T., Sasaki T., Yorimitsu M., Wakiguchi H., Yokotani K. // Clin Exp Pharmacol. Physiol. 2008. V. 35. № 8. P. 965–970. doi: 10.1111/j.1440-1681.2008.04957.x.
  19. Malendowicz L.K., Nussdorfer G.G., Nowak K.W., Ziolkowska A., Tortorella C., Trejter M. // Int. J. Mol. Med. 2003. V. 12. № 2. P. 237–241.
  20. Baraboi E.D., St-Pierre D.H., Shooner J., Timofeeva E., Richard D. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011. V. 301. № 4. P. R1011–R1024. doi: 10.1152/ajpregu.00424.2010.
  21. Gil-Lozano M., Romaní-Pérez M., Outeiriño-Iglesias V., Vigo E., Brubaker P.L., González-Matías L.C., Mallo F. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013. V. 304. № 10. P. 1105–1117. doi: 10.1152/ajpendo.00529.2012.
  22. Diz-Chaves Y., Gil-Lozano M., Toba L., Fandiño J., Ogando H., González-Matías L.C., Mallo F. // J. Endocrinol. 2016. V. 230. № 2. P. R77–R94. doi: 10.1530/JOE-16-0118.
  23. González-Santana A., Estévez-Herrera J., Seward E.P., Borges R., Machado J.D. // Cell Rep. 2021. V. 36. № 8. P. 09609. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109609.
  24. Barragán J.M., Rodríguez R.E., Eng J., Blázquez E. // Regul. Pept. 1996. V. 67. № 1. P. 63–68. doi: 10.1016/s0167-0115(96)00113-9.
  25. Khoo E.Y., Wallis J., Tsintzas K., Macdonald I.A., Mansell P. // Diabetologia. 2010. V. 53. № 1. P. 139–143. doi: 10.1007/s00125-009-1579-1.
  26. Liu X., Patel K.P., Zheng H. // J. Am. Heart Assoc. 2021. V. 10. № 21. P. e022542. doi: 10.1161/JAHA.121.022542.
  27. Arif E., Nihalani D. // Nephrology (Carlton). 2019. V. 24. № 5. P. 497–503. doi: 10.1111/nep.13584. PMID: 30848004.
  28. Morla L., Edwards A., Crambert G. // World J. Biol. Chem. 2016. V. 7. № 1. P. 44–63. doi: 10.4331/wjbc.v7.i1.44.
  29. Bryson C.L., Psaty B.M. // Curr. Control Trials Cardiovasc. Med. 2002. V. 3. № 1. P. 7. doi: 10.1186/1468-6708-3-7.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема экспериментальных групп. Р – рандомизация на группы (3, 4 или 6 групп по 10 животных в каждой), О – отдых, М 2 и М 4 – сбор мочи 2 и 4 часа, Г 30 и Г дин – определение глюкозы капиллярной крови из кончика хвоста на 30 мин или в динамике на 0, 30, 60, 90 и 120 мин эксперимента. Э 0.05, Э 0.15, Э 0.5, Э 1.5 и Э 5 – эксенатид в дозах 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 и 5 нмоль/кг, ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (1.5 нмоль/кг), В – вилдаглиптин (1 мг/кг), П – пентамин (30 мг/кг), α – фентоламин (1 мг/кг), α1 – доксазозин (1 мг/кг), α2 – раувольсцин (1 мг/кг), β – пропранолол (5 мг/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-118551 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг), К – контроль ($ – 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг, # – 5% ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг, & – 0.9% NaCl внутрибрюшинно 1 мл/кг, § – вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг). В некоторых сериях дополнительно к эксенатиду в качестве контроля к антагонистам адренорецепторов вводили: @ – вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг, * – 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг

Скачать (110KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Концентрация глюкозы в крови и экскреция ионов натрия с мочой у крыс после введения эксенатида в различных дозах. Здесь и на рис. 3–9 данные представлены в виде медианы и межквартильных размахов, здесь и на рис. 3–6 и 8–9 точками показаны отдельные наблюдения. * – статистически значимые различия по сравнению с контролем (0 нмоль/кг), критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 5 сравнений

Скачать (119KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Концентрация глюкозы в крови и экскреция ионов натрия с мочой у крыс после введения ГПП-1, вилдаглиптина, ГПП-1 + вилдаглиптина. К – контроль (0.9% раствор NaCl внутрибрюшинно 1 мл/кг), В – вилдаглиптин (1 мг/кг), ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (1.5 нмоль/кг). * – статистически значимые различия по сравнению с контролем, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 3 сравнения

Скачать (85KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Экскреция метаболитов адреналина и норадреналина с мочой у крыс после введения эксенатида. * – статистически значимые различия по сравнению с контролем (0 нмоль/кг), критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 2 сравнения

Скачать (102KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние ганглиблокатора пентамина на развитие гипергликемии у крыс после введения эксенатида. К – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), П – пентамин (30 мг/кг), Э 0.5 и Э 5 – эксенатид (0.5 и 5 нмоль/кг). * – статистически значимые различия по сравнению с соответствующей группой без введения пентамина, критерий Манна-Уитни

Скачать (57KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние неселективных α- и β-адреноблокаторов на концентрацию глюкозы в крови у крыс. К – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), Э 0.5 и Э 5 – эксенатид (0.5 и 5 нмоль/кг), β – неселективный β-адреноблокатор пропранолол в дозе 5 мг/кг, α – неселективный α-адреноблокатор фентоламин в дозе 1 мг/кг. * – статистически значимые различия по сравнению с соответствующей группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни без или с поправкой Бонферрони на 2 сравнения

Скачать (60KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Динамика концентрации глюкозы в крови в течение 2 часов после введения эксенатида в дозе 5 нмоль/кг. 1 – контроль (вода для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг + 0.9% раствор NaCl внутримышечно 1 мл/кг), 2 – эксенатид, 3 – пентамин + эксенатид, 4 – пропранолол + эксенатид. Статистически значимые различия (p<0.05): * – по сравнению с контролем, # – по сравнению с эксенатидом 5 нмоль/кг, критерий Манна-Уитни с поправкой на 6 сравнений

Скачать (106KB)
Метаданные
9. Рис. 8. Концентрация глюкозы в крови у крыс в ответ на эксенатид после предварительного введения блокаторов отдельных подтипов β-адренорецепторов. Э – эксенатид (0.5 нмоль/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-11855 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг). В группе без антагонистов для контроля вводили воду для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5) или 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5). * – статистически значимые различия по сравнению с группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 3 сравнения

Скачать (64KB)
Метаданные
10. Рис. 9. Экскреция ионов натрия у крыс после введения эксенатида на фоне предварительной блокады адренорецепторов. Э – эксенатид (0.5 нмоль/кг), α – фентоламин (1 мг/кг), α1 – доксазозин (1 мг/кг), α2 – раувольсцин (1 мг/кг), β – пропранолол (5 мг/кг), β1 – атенолол (2 мг/кг), β2 – ICI-11855 (1 мг/кг), β3 – L-748337 (1 мг/кг). В группе без антагонистов для контроля вводили воду для инъекций внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5) или 5% водный раствор ДМСО внутрибрюшинно 1 мл/кг (n = 5). * – статистически значимые различия по сравнению с группой без введения адреноблокаторов, критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на 7 сравнений

Скачать (66KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».