The Role of NLRP3 Inflammasome in the Pathogenesis of Ischemic Stroke

封面

如何引用文章

全文:

详细

Ischemic stroke (IS) is a prevalent condition with high mortality and disability risks worldwide. As of now, the issue of pathogenetic therapy remains unresolved due to the limited effectiveness and safety of reperfusion measures. Recent research has elucidated that neuroinflammation plays a pivotal role in IS development and may serve as a therapeutic target. The NLRP3 inflammasome emerges as a key mediator orchestrating post-ischemic inflammatory reactions through the activation of caspase-1, which cleaves pro-interleukin-1 beta and -18 precursors into active proinflammatory cytokines released into the extracellular milieu. This review presents insights into the structure and activation process of the NLRP3 inflammasome in IS. Factors and mechanisms contributing to both its activation and inhibition are delineated.

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются одной из основных причин высокой смертности и инвалидизации населения от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. По данным за 2020 г. в мировой популяции насчитывалось 89.13 млн человек, перенесших ОНМК, и было зарегистрировано 11.71 млн новых случаев заболевания [1]. Смертность среди пациентов, перенесших ОНМК, составляет от 55 до 78% в первый год после выписки из стационара [2].

Среди ОНМК по этиологии и патогенезу выделяют геморрагические и ишемические инсульты. Ишемический инсульт (ИИ) преобладает в структуре ОНМК (составляет более 80% всех случаев ОНМК) и занимает второе место в мире по уровню смертности после болезней сердца [3–6]. В связи с этим остается актуальным вопрос изучения механизмов и способов нейропротекции, поиска новых молекулярных мишеней для разработки перспективных фармакологических агентов.

Известно, что степень ишемического повреждения тканей головного мозга связана со степенью и продолжительностью снижения кровотока [7]. Размер очага ИИ ассоциирован с грубым неврологическим дефицитом, приводящим к стойкой инвалидизации, а в наиболее тяжелых случаях – летальному исходу [7, 8].

Патофизиологический процесс ИИ сложен и включает в себя нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза, ацидоз, повышение внутриклеточной концентрации Са2+, усиление генерации активных форм кислорода (АФК), цитокин-опосредованную цитотоксичность, активацию системы комплемента, разрушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [9–14]. Данные факторы влияют на функции нейронов, глиальных и сосудистых клеток [11, 15, 16]. При этом важно отметить, что методики артериальной реканализации, являющиеся основным методом лечения ИИ, могут вызывать нежелательные явления. Так, при реперфузии ишемизированной ткани головного мозга скорость клеточного метаболизма и потребление кислорода резко повышаются, что приводит к повреждению митохондрий, увеличению уровня АФК, повышению внутриклеточной концентрации Ca2+ и инфильтрации нейтрофилов, что усугубляет повреждение посредством воспалительной реакции [17].

Воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на устранение основных причин повреждения клеток. Несмотря на то, что воспаление способно устранить инфекционные агенты и токсические вещества, воспалительные реакции в тканях головного мозга повышают степень повреждения в течение нескольких часов после начала ишемии [18]. В результате нарушения функционирования клеток центральной нервной системы (ЦНС) происходит высвобождение множества молекулярных сигналов, включая молекулярные паттерны, связанные с патогенами (pathogen-associated molecular pattern, PAMP), и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (damage-associated molecular pattern, DAMP) [19]. Они способны активировать врожденную иммунную систему через рецепторы распознавания образов (pattern recognition receptors, PRR), что может способствовать ишемическому повреждению головного мозга [19].

Инфламмасомы представляют собой внутриклеточные белковые комплексы, являющиеся частью врожденного иммунитета. Известно, что инфламмасома семейства рецепторов, содержащих нуклеотидсвязывающий домен и богатые лейцином повторы (nucleotide-binding domain and leucine-rich-repeat-containing receptor, NLR), содержащая пириновый домен 3 (NLRP3 инфламмасома) является одним из важнейших медиаторов воспаления [20]. Активация инфламмасомы приводит к пироптозу – виду клеточной гибели, при которой обнаруживаются признаки набухания и разрыва клеточной мембраны, сопровождающиеся образованием пор [21]. Через данные поры во внеклеточное пространство выделяются многочисленные факторы воспаления, усиливая воспалительную реакцию и усугубляя повреждение. Таким образом, лечение, нацеленное на сигнальные пути NLRP3, может стать новой мишенью терапии ИИ за счет подавления воспалительной реакции [22].

В данной статье описана структура NLRP3 инфламмасомы, пути активации и факторы регуляции при ИИ. Представленные механизмы потенциально могут быть использованы для разработки новых стратегий терапии ИИ.

СТРУКТУРА NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ, ПРОЦЕСС АКТИВАЦИИ

В 2002 г. команда исследователей под руководством Tschopp из Университета Лозанны сообщила об обнаружении белкового комплекса, активирующего каспазу-1 – NLRP1 инфламмасомы [23]. В последующие годы были идентифицированы и изучены другие типы инфламмасом, которые различались по структуре и факторам активации. Одной из наиболее изученных является инфламмасома NLRP3. NLRP3 инфламмасома представляет собой белковый комплекс, состоящий из трех субъединиц: одноименного сенсорного белка, адаптерного белка и эффектора (каспазы-1) [24, 25]. Сенсорный белок состоит из трех доменов: центрального домена связывания нуклеотидов и олигомеризации (nucleotide-binding and oligomerization domain, NOD, также известного как NACHT), домена, содержащего обогащенные лейцином повторы (leucine-rich repeat, LRR), и пиринового домена (pyrin domain, PYD). Адаптерный белок представляет собой связанный с апоптозом пятнышкообразный белок, содержащий домен рекрутирования каспазы (caspase activation and recruitment domain, CARD), также известный как ASC.

Сборка инфламмасомы NLRP3 начинается с цитозольных PRR, которые способны распознавать PAMP [26] и DAMP [27–30]. Среди PRR выделяют Toll-подобные рецепторы (toll-like receptor, TLR) и лектиновые рецепторы C-типа (C-type lectin receptor, CLR), которые являются трансмембранными белками, локализуются в плазматической мембране и эндосомах и взаимодействуют с DAMP и PAMP во внеклеточной среде [25]. Рецептор гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой (retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptor, RLR), рецептор отсутствующий при меланоме 2 (absent in melanoma 2 (AIM2)-like receptor, ALR), а также вышеупомянутый NLR находятся во внутриклеточных компартментах [25].

Путь активации NLRP3 инфламмасомы состоит из двух этапов: прайминга и активации. На этапе прайминга PAMP и DAMP через PRR активируют сигнальный путь ядерного фактора κB (nuclear factor-κB, NF-κB), что приводит к усилению экспрессии белка NLRP3, предшественников провоспалительных интерлейкинов 1β (про-IL-1β) и 18 (про-IL-18) [31]. На этапе активации различные факторы, как например, АФК, аденозинтрифосфат (АТФ), отток ионов K+, Ca2+-перегрузка инициируют сборку и активацию NLRP3 инфламмасомы [31–35] (рис. 1). При этом NLRP3 агрегируется в олигомеры, затем рекрутирует ASC через домен PYD, далее ASC рекрутирует прокаспазу-1 посредством взаимодействия домена CARD и индуцирует активацию каспазы-1 [36]. Активированная каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 с образованием активных IL-1β и IL-18 [36]. Как известно, IL-1β и IL-18 участвуют в патогенезе ишемического повреждения головного мозга. Так, у мышей, лишенных обеих форм данных цитокинов, наблюдалось уменьшение размера инфаркта на 70% по сравнению с мышами дикого типа [37]. Таким образом, активация NLRP3 инфламмасомы может играть ключевую роль в повреждении тканей при ИИ.

 

Рис. 1. Структура NLRP3 инфламмасомы и гипотетические факторы активации. Обозначения: ASC – связанный с апоптозом пятнышкообразный белок, содержащий домен активации и рекрутирования каспазы; ASIC1a – кислото-чувствительный ионный канал; CARD – домен активации и рекрутирования каспазы; DAMP – молекулярные паттерны, связанные с повреждением; IL18 – интерлейкин 18; IL1β – интерлейкин 1β; LRR – домен, содержащий обогащенные лейцином повторы; Mfn2 – митофузин 2; NACHT – центральный домен связывания нуклеотидов и олигомеризации; NF-kB – ядерный фактор-κB, NLRP3 – NODподобный рецептор, содержащий пириновый домен 3; Nrf2 – ядерный фактор 2-родственный эритроидному фактору 2; P2X7R – пуринергический лиганд-зависимый ионный канал 7; PRR – рецептор распознавания образов; PYD – пириновый домен; SHP2 – тирозинфосфатаза 2, содержащая домен гомологии Src 2; TXNIP – тиоредоксин-взаимодействующий белок; ROS – активные формы кислорода; ER – эндоплазматический ретикулум.

 

ПРОДУКЦИЯ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ ПАТОЛОГИИ

Известно, что NLRP3 инфламмасома экспрессируется в иммунных клетках и в клетках центральной нервной системы [38, 39].

Возможность продуцировать NLRP3 была исследована для глиальных клеток. Gustin и соавт. в 2015 г. продемонстрировали способность формировать активную инфламмасому NLRP3 клетками микроглии в мозге мышей [40]. Так, клетки микроглии после обработки липополисахаридом (ЛПС) экспрессировали NLRP3, ASC, каспазу-1, IL-1β. В то же время уровень NLRP3 и ASC в астроцитах после воздействия ЛПС оставался низким. Исследователи также не наблюдали секрецию IL-1β астроцитами, это, в том числе позволило сделать вывод, что NLRP3 инфламмасома не продуцируется в астроцитах мозга мышей [40]. Активация NLRP3 инфламмасомы в клетках микроглии была выявлена при церебральной ишемии/реперфузии (И/Р) у крыс и мышей, во время которой наблюдалось усиление экспрессии NLRP3, ASC и каспазы-1 [41, 42].

Более противоречивыми являются данные об активации NLRP3 инфламмасомы в нейронах. Так, Yang и соавт. показали, что при окклюзии средней мозговой артерии (СМА) у мышей NLRP3 инфламмасома экспрессировалась в микроглии и эндотелиальных клетках, но не в нейронах [43]. Однако по другим данным, экспрессия NLRP3 инфламмасомы, а также уровень IL-1β и IL-18 повышались в первичных кортикальных нейронах мышей с ИИ in vivo, а также в условиях кислородно-глюкозной депривации (КГД) in vitro [22]. Подобное противоречие результатов исследований может быть обусловлено различными протоколами моделирования ишемии. В более позднем исследовании Gong и соавт. в 2018 г. продемонстрировали, что при И/Р головного мозга крыс экспрессия NLRP3 инфламмасомы наблюдается сначала в клетках микроглии и лишь позднее в нейронах и в значительно меньшем количестве в эндотелиальных клетках [44]. В 2022 г. в исследовании Shi и соавт. было показано, что у крыс с окклюзией СМА по сравнению с ложнооперированными животными происходит повышение содержания NLRP3, ASC, каспазы-1, IL-1β и IL-18 в клетках периферической коры зоны инсульта [45].

Эксперименты с использованием селективного блокатора NLRP3 инфламмасомы указывают на ее важную роль в повреждении клеток при ИИ. Так, MCC950, селективный ингибитор NLRP3 инфламмасомы, дозозависимым образом уменьшал размер инфаркта, снижал экспрессию NLRP3, ASC, каспазы 1 и провоспалительных цитокинов у мышей с окклюзией СМА [46]. Эти данные были подтверждены в другом исследовании, в котором MCC950 снижал уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК, мРНК), NLRP3, каспазы-1, IL-1β, уменьшал выраженность неврологической дисфункции и повышал 28-дневную выживаемость у мышей с диабетом после церебральной И/Р [47].

ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ ПРИ ИИ

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Повреждение митохондрий и их дисфункция являются важным звеном патогенеза ИИ [48, 49]. Более того, митохондрии участвуют в активации NLRP3 инфламмасомы, что приводит к нейровоспалению и пироптозу [50]. Так, Gong и соавт. в своей работе на модели крыс с временной окклюзией СМА подчеркивали, что после И/Р митохондриальная дисфункция играет важную роль в активации NLRP3 инфламмасомы в клетках микроглии [44]. Какие процессы активируются при И/Р в митохондриях и каким образом они могут влиять на активацию NLRP3 инфламмасомы?

Многими научными коллективами было показано, что при И/Р происходит открытие митохондриальных пор (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) [51, 52]. При открытии mPTP высвобождаются DAMP (например, такие как АТФ, АФК, кардиолипин), которые способны активировать NLRP3 инфламмасому [53]. Однако в то же время митофагия и ряд митохондриальных белков, таких как тирозинфосфатаза 2, содержащая домен гомологии Src 2 (src homology region 2 domain-containing phosphatase-2, SHP2), митофузин 2 (Mitofusin-2, Mfn2) и ядерный фактор 2-родственный эритроидному фактору 2 (nuclear factor erythroid 2–related factor 2, Nrf2), подавляют активацию NLRP3 инфламмасомы [54].

Помимо этого, известно, что компоненты NLRP3 инфламмасомы транслоцируются в митохондрии посредством адаптерного митохондриального противовирусного сигнального белка (mitochondrial antiviral-signaling protein, MAVS) [55]. В локализации NLRP3 инфламмасомы на митохондриях также участвуют микротрубочки, опосредуя Ca2+-зависимую ассоциацию ASC с белком NLRP3 [56, 57]. Кардиолипин, специфичный для митохондрий фосфолипид, является одним из DAMP и может перемещаться с внутренней митохондриальной мембраны на внешнюю, где способен напрямую связываться с NLRP3, способствуя его активации [58].

Таким образом, механизмы участия митохондрий в активации NLRP3 инфламмасомы при ИИ достаточно обширны и включают в себя различные факторы. Роль некоторых из них рассмотрена ниже.

АФК. Известно, что при ишемии тканей головного мозга происходит повышение внутриклеточного уровня АФК [59]. Уровень АФК может увеличиваться за счет нарушения цепи переноса электронов, активации НАДФН-оксидазы, ксантиндегидрогеназы, фосфолипазы А2 или NO-синтазы (NO synthase, NOS) [60–62]. Важную роль в усилении продукции АФК при И/Р играет стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), при котором происходит активация вышеупомянутой НАДФН-оксидазы [63]. К чему может привести повышенная генерация и увеличение содержания АФК? В первую очередь повышение уровня АФК приводит к накоплению ионов Ca2+ в митохондриях, что еще больше усугубляет их повреждение [64]. Однако АФК способны не только усиливать повреждение митохондрий, но и приводить к активации NLRP3 инфламмасомы [34].

Показано, что митохондриальные АФК (мтАФК) важны для прайминга и активации NLRP3. Так, было обнаружено, что мтАФК регулирует инициацию NLRP3 путем усиления его транскрипции [65]. Помимо этого, от мтАФК зависит деубиквитинирование NLRP3, являющееся нетранскрипционным сигналом прайминга [66]. В исследовании, проведенном на макрофагах мышей (RAW 264.7) с использованием поглотителя АФК, было продемонстрировано, что элиминация мтАФК ингибирует деубиквитинирование NLRP3 и подавляет активацию NLRP3 инфламмасомы, индуцированную ЛПС [67]. Wang и соавт. в 2019 г. показали, что мтАФК индуцировали активацию NLRP3 инфламмасомы и NLRP3-зависимое повреждение лизосом [68]. Удаление мтАФК устраняло данные эффекты [69].

Продемонстрировано, что поглотитель АФК N-ацетилцистеин (NAC) эффективно снижал экспрессию белка NLRP3, содержание IL-1β и каспазы-1 in vitro на модели клеток BV2, обработанных ЛПС [70]. NAC также предотвращал ЛПС-индуцированное повышение экспрессии NLRP3, секреции IL-1β и каспазы-1 в макрофагах человека, полученных из линии THP-1 [71]. Juliana и соавт. сообщали, что NAC и миметик митохондриальной супероксиддисмутазы Mito-TEMPO ингибировали активацию NLRP3 инфламмасомы в макрофагах N1–8, но не в макрофагах NG5 [72].

Имеются данные, согласно которым передача сигнала мтАФК-NLRP3 происходила в микроглиальных клетках BV2 после кислородно-глюкозной депривации/реоксигенации (КГД/Р) [73]. Ингибирование высвобождения мтАФК подавляло активацию NLRP3 инфламмасомы и снижало NLRP3-опосредованное повреждение микроглии при церебральной И/Р у крыс [73].

Важно отметить, что повышенный уровень АФК способствует диссоциации тиоредоксин-взаимодействующего белка (thioredoxin-interacting protein, TXNIP) и его транслокации из ядра в цитоплазму [74]. Известно, что TXNIP способен связываться с доменом LRR рецептора NLRP3, тем самым индуцируя активацию NLRP3 инфламмасомы [75].

Показано, что АФК повышали экспрессию TXNIP у крыс и мышей при церебральной И/Р [76]. При этом сверхэкспрессия TXNIP усугубляла повреждение головного мозга, способствовала активации NLRP3 инфламмасомы, каспазы-1 и высвобождению IL-1β [76, 77]. В экспериментах in vitro было продемонстрировано, что активация сигнального пути АФК/TXNIP/NLRP3 индуцировала пироптоз в первичных кортикальных нейронах при КГД/Р [76], в то время как нокдаун TXNIP значительно снижал экспрессию NLRP3 [78]. Данные результаты свидетельствуют о том, что АФК участвуют в TXNIP-опосредованной активации NLRP3 инфламмасомы.

Кардиолипин. Помимо АФК, при ИИ наблюдается высвобождение из митохондрий кардиолипина [53]. Кардиолипин является анионным фосфолипидом на внутренней мембране данных органелл, где он участвует в процессе окислительного фосфорилирования [79]. Окисление и гидролиз кардиолипина являются одними из ключевых механизмов повреждения головного мозга, вызванного И/Р [80]. Имеются данные, что кардиолипин может активировать NLRP3 инфламмасому после ишемии [81]. Так, кардиолипин напрямую взаимодействует с LRR и с каспазой-1 NLRP3 инфламмасомы [52]. Помимо этого, активация NLRP3 инфламмасомы может происходить вследствие того, что рецептор NLRP3 связывается с митохондриями с помощью кардиолипина при участии мтАФК [82]. В исследовании, выполненном на макрофагах мышей (линия клеток J774A.1), продемонстрировано, что блокада синтеза кардиолипина снижает активацию NLRP3 инфламмасомы [58]. Добавление кардиолипина в клетки с нарушенным синтезом данного фосфолипида приводит к активации NLRP3 инфламмасомы и запускает активацию каспазы-1 [58].

Митохондриально-ассоциированная мембрана (mitochondria-associated membrane, МАМ). Взаимодействие ЭР с митохондриями опосредовано MAM – мембранной структурой, которая играет ключевую роль в обмене Ca2+ между этими двумя органеллами [83]. Примечательно, что усиление взаимодействия митохондрий и ЭР посредством МАМ усугубляет митохондриальную дисфункцию и повышает генерацию АФК [84].

Показано, что активация NLRP3 инфламмасомы связана с перемещением белка NLRP3 в митохондрии и MAM [58, 85]. При повреждении митохондрий вследствие И/Р происходит накопление NLRP3 и ASC в MAM [85]. Исследование, проведенное на мышах с нокаутом MAM-родственного белка p66Shc, которым выполняли окклюзии СМА, показало, что нокаут p66Shc способствовал сохранению целостности ГЭБ, снижению площади инфаркта, уменьшению неврологического дефицита и повышению выживаемости [86]. Однако по имеющимся данным, нельзя однозначно сделать вывод о роли MAM в активации NLRP3 инфламмасомы.

Митофагия. Известно, что митохондрии, поврежденные вследствие ишемии, удаляются с помощью митофагии – механизма, связанного с аутофагией [87]. Митофагия является важным механизмом снижающим гибель клеток вследствие дисфункции митохондрий [87]. Учитывая важную роль этих органелл в активации NLRP3 инфламмасомы, логично предположить, что митофагия способна оказывать нейропротекторное действие путем ингибирования данной активации.

Действительно, в экспериментах на крысах, которым выполняли окклюзию СМА, было продемонстрировано, что индукция митофагии защищает ткани головного мозга от И/Р путем ингибирования активации NLRP3 инфламмасомы [88]. Ингибитор митофагии mitochondrial division inhibitor-1 (mdivi-1) нивелировал данный защитный эффект [88].

В исследовании, выполненном на крысах с двусторонней окклюзией общей сонной артерии для моделирования хронической церебральной гипоперфузии, было показано, что при данном воздействии наблюдается гиперактивация микроглии, повышение уровня АФК, активация NLRP3 инфламмасомы и высвобождение IL-1β [89]. Ингибирование митофагии 3-метиладенином (3-МА) приводило к увеличению уровня NLRP3, каспазы-1 и IL-1β [89]. Zhou и соавт. продемонстрировали что ингибитор митофагии/аутофагии 3-МА в клетках THP1 приводил к накоплению поврежденных митохондрий и усилению генерации АФК. Повышенная генерация АФК, вызванная 3-МА, сопровождалась дозозависимой секрецией IL-1β [85].

Mfn2. Mfn2 представляет собой белок внешней мембраны митохондрий и играет ключевую роль в слиянии митохондрий. Сообщалось, что при индукции экспрессии Mfn2 у крыс в условиях церебральной И/Р наблюдается снижение экспрессии NLRP3 и IL-1β в микроглии или астроцитах [90]. Ichinohe и соавт. показали, что Mfn2 способен связываться с белком NLRP3, а также что Mfn2 необходим для активации NLRP3 инфламмасомы [91]. Однако поскольку это исследование было сосредоточено на механизме активации NLRP3 инфламмасомы РНК-вирусами, требуются дальнейшие исследования для более полного понимания роли Mfn2 в активации NLRP3 инфламмасомы другими триггерами, в том числе при ИИ.

Nrf2. Nrf2 является фактором транскрипции, регулирующим антиоксидантный ответ при окислительном стрессе [92]. При этом известно, что нокаут Nrf2 усугубляет окислительный стресс и воспаление [93].

Было отмечено, что при усилении экспрессии Nrf2 в клетках THP-1, обработанных ЛПС и АТФ, происходило снижение экспрессии NLRP3, каспазы-1 и IL-1β [71]. В клетках с дефицитом Nrf2 наблюдалось также повышение уровня каспазы-1, что было связано с усилением транскрипции NLRP3, вызванной избытком АФК [71]. Способность Nrf2 подавлять АФК-индуцированную активацию NLRP3 инфламмасомы была также показана in vitro в микроглиальных клетках BV2 при КГД/Р [94].

Помимо этого, продемонстрировано, что нокдаун эндогенного Nrf2 с помощью микроРНК (миРНК) Nrf2 увеличивал экспрессию TXNIP, NLRP3, каспазы-1 и IL-1β в головном мозге крыс после окклюзии СМА [95]. Эти данные были подтверждены в другом исследовании, в котором крысам выполняли окклюзию СМА с последующей реперфузией [96]. Для индукции экспрессии Nrf2 использовали трет-бутилгидрохинон, а миРНК Nrf2, Trx1 для нокдауна. При повышении экспрессии Nrf2 содержание TXNIP в цитоплазме, NLRP3, каспазы-1, IL-18 и IL-1β значительно снижалось [96]. Нокдаун Nrf2 приводил к противоположным результатам. При этом нокдаун тиоредоксина 1 (thioredoxin1, Trx1) вызывал те же эффекты, что и ингибирование Nrf2, однако был устранен протекторный эффект Nrf2 [96]. Следовательно, Nrf2 оказывал протекторный эффект, подавляя активацию NLRP3 инфламмасомы во время И/Р через комплекс TRX/TXNIP.

SHP2. SHP2 является необходимым посредником в сигнальных путях, важных для выживания нейронов при И/Р [97]. Так, повреждение и гибель нейронов при церебральной И/Р была значительно выше у трансгенных мышей с неактивным белком SHP2 по сравнению с мышами дикого типа [97].

SHP2 также является регулятором активации NLRP3 [98]. Guo и соавт. сообщали, что при воздействии индукторов активации NLRP3 инфламмасомы (АТФ, урата натрия и нигерицина) SHP2 транслоцируется в митохондрии и связывается с адениннуклеотидтрансферазой 1 (Adenine Nucleotide Transferase 1, ANT1), которая предотвращает открытие mPTP, тем самым ингибируя активацию NLRP3 инфламмасомы [98]. При этом нокдаун SHP2, как и ингибирование с помощью NSC87877 или PHPS1, усиливали активацию NLRP3 инфламмасомы [98].

Таким образом, SHP2 может участвовать в подавлении активации NLRP3 инфламмасомы, однако требуются дальнейшие исследования для оценки данного эффекта при ИИ.

НАРУШЕНИЕ ИОННОГО ГОМЕОСТАЗА

Ионы Ca2+. Внутриклеточная концентрация ионов Ca2+ может повышаться при усилении притока из внеклеточного пространства или при усилении их выхода из ЭР [99]. Накопление Ca2+ является одним из основных факторов открытия mPTP, что приводит не только к высвобождению митохондриальных компонентов, активирующих NLRP3 инфламмасому, но и к гибели клетки [100, 101]. При некротической или пироптотической гибели клетки происходит повышение концентрации ионов Ca2+ в межклеточном пространстве. Это приводит к распространению повреждения за счет активации на соседних нейрональных и глиальных клетках Ca2+-чувствительных рецепторов (Calcium-Sensing Receptor, CaSR) и G-белок сопряженных рецепторов GPR6CA, что, в свою очередь, ведет к увеличению содержания внутриклеточного Ca2+, снижению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и к последующей активации NLRP3 [102–104].

Согласно данным Wang и соавт., трихлорид гадолиния, агонист CaSR, усиливал экспрессию NLRP3, расщепленной каспазы-1 и IL-1β в ипсилатеральной коре головного мозга мышей после инсульта [105]. NPS-2143, ингибитор CаSR, предотвращал данный эффект [105]. Показано также, что нокдаун CaSR снижал активацию NLRP3 инфламмасомы [104].

Помимо вышеуказанного механизма повышения внутриклеточной концентрации Ca2+, в условиях ишемии наблюдается активация кальциевого канала TRPM2 (transient receptor potential melastatin 2), что также может приводить к Ca2+ перегрузке. Известно, что TRPM2 способствует активации NLRP3 при повреждении нейронов в условиях КГД [106]. Данный эффект не проявляется при нокдауне гена TRPM2 [106]. Таким образом, CaSR и TRPM2 могут играть важную роль в Ca2+-опосредованной активации NLRP3 инфламмасомы.

Нельзя не отметить, что высокая внутриклеточная концентрация Ca2+ может приводить к активации митохондриального унипортера кальция (mitochondrial calcium uniporter, MCU) и усилению транспорта Ca2+ в митохондрии, что ведет к снижению их трансмембранного потенциала и впоследствии к активации NLRP3 инфламмасомы [107].

Эффект блокаторов кальциевых каналов L-типа подтверждает участие ионов Ca2+ в активации NLRP3 инфламмасомы. Так, никардипин, блокатор кальциевых каналов, эффективно ингибировал прайминг NLRP3 инфламмасомы в моноцитарных клетках THP-1 [108]. Блокатор кальциевых каналов верапамил снижал экспрессию NLRP3 в мозговой ткани мышей с внутримозговым кровоизлиянием [109].

Однако возможно, что АФК и ионы Ca2+, хотя и играют важную роль, но не являются обязательными факторами активации NLRP3 инфламмасомы. Muñoz-Planillo и соавт. в своем исследовании сообщали, что при использовании различных активаторов NLRP3 инфламмасомы обязательным общим триггером активации явился только отток ионов K+ через клеточную мембрану, а не усиление генерации АФК или повышение внутриклеточной концентрации Ca2+ [33].

Ионы K+. Известно, что при ИИ в поврежденных клетках происходит усиление выходящего тока ионов К+ и снижение его внутриклеточной концентрации [110, 111]. В свою очередь, снижение внутриклеточной концентрации K+ является важным фактором активации NLRP3 инфламмасомы.

Установлено, что нигерицин и BB15C1, ионофоры К+, индуцировали олигомеризацию NLRP3 in vitro в клетках HEK-293T почки человека [112]. Данный эффект устранялся внеклеточным KCl [112]. Показано, что повышение концентрации внеклеточного K+ до 130 мМ блокирует процессинг и высвобождение каспазы-1 и IL-1β, вызванное нигерицином, в макрофагах мышей [113]. Продемонстрировано также, что высокая концентрация внеклеточного K+ ингибирует активацию NLRP3 в моноцитах человека [113].

Повышение внеклеточной концентрации K+ может приводить к активации паннексина 1 [114]. Каналы паннексина 1 способны транспортировать молекулы мессенджеров, в частности АТФ, что способствует активации пуринергического лиганд-зависимого ионного канала 7 (purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 7, P2X7R), который, в свою очередь, активирует каналы паннексина 1 с образованием петли положительной обратной связи, вызывая тем самым чрезмерный выход ионов K+ из клетки с одновременным снижением входящего K+ тока [115, 116]. Таким образом, участие P2X7R в активации NLRP3 инфламмасомы требует отдельного внимания.

P2X7R. P2X7R представляет собой неселективный АТФ-управляемый катионный канал, расположенный на мембранах различных иммунных клеток и некоторых клеток ЦНС. В ЦНС P2X7R преимущественно локализуется на клетках микроглии, резидентных макрофагах головного мозга [117]. Экспрессия P2X7R с низкой плотностью также отмечена в астроцитах и олигодендроцитах [118, 119].

Известно, что при ИИ происходит накопление молекул АТФ в поврежденных тканях, что приводит к активации P2X7R [120]. Активация P2X7R, в свою очередь, способствует увеличению внутриклеточной концентрации Ca2+, оттоку ионов К+ и активации NLRP3 инфламмасомы [121, 122]. Xinchun и соавт. продемонстрировали, что экспрессия P2X7R увеличивалась in vivo в ишемизированной ткани головного мозга мышей после церебральной И/Р, а также in vitro в кортикальных нейронах при КГД [122]. Бриллиантовый синий G (Brilliant Blue G, BBG), блокатор P2X7R, значимо снижал размер инфаркта головного мозга, апоптоз нейронов (количество TUNEL+ клеток) и уменьшал неврологические нарушения, вызванные ишемическим повреждением [122]. BBG также значимо снижал экспрессию NLRP3, ASC и каспазы-1 как in vivo, так и in vitro [122]. Следовательно, P2X7R играет важную роль в активации NLRP3 инфламмасомы при ИИ.

Ацидоз. В условиях гипоксии тканей головного мозга наблюдается усиление анаэробного гликолиза. Это позволяет кратковременно поддерживать энергетический баланс клеток, однако приводит к генерации большого количества лактата и протонов, и, как следствие, к локальному снижению pH [123]. Данные негативные эффекты вызывают необратимую гибель клеток головного мозга [124]. Таким образом, лактоацидоз тесно связан с ИИ [125].

Согласно нескольким исследованиям, снижение pH может являться триггером активации NLRP3 инфламмасомы. Так, Rajamäki и соавт. в своем исследовании показали, что внутриклеточный ацидоз приводит к повышению содержания мРНК, кодирующей рецептор NLRP3, активации каспазы-1 и усилению секреции IL-1β в макрофагах THP-1 по механизму, включающему в себя отток ионов K+ [126]. Помимо этого, снижение pH внеклеточной среды может активировать кислото-чувствительные ионные каналы (Acid-Sensing Ion Channels, ASIC), проницаемые для ионов Ca2+ [127]. Увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+ может приводить к активации NLRP3 инфламмасомы, как описано выше. Известно, что ASIC1a экспрессируются в нейронах ЦНС, в том числе в коре головного мозга, гиппокампе и мозжечке [128]. В экспериментах показано, что интрацеребровентрикулярная инъекция PcTX1, ингибитора ASIC1a, уменьшала объем инфаркта на 60% после окклюзии СМА у крыс и мышей [127, 129]. Нокаут гена ASIC1a обеспечивал сопоставимую степень нейропротекции от ишемического повреждения [127]. Ca2+-проницаемые ASIC были обнаружены и в нейронах головного мозга человека [130]. Активация этих каналов, как и на модели животных, способствовала повреждению нейронов, которое было ослаблено блокадой каналов ASIC1a [130].

Таким образом, ацидоз, возникающий при ИИ, вероятно, способствует активации NLRP3 инфламмасомы опосредованно, по механизму, включающему в себя отток ионов K+ и приток ионов Ca2+.

ОЦЕНКА РОЛИ ИНФЛАММАСОМЫ NLRP3 ПРИ ИИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Описано наличие NLRP3, каспазы-1, IL-1β и IL-18 в аутопсийных биоптатах ткани мозга, полученных от пациентов, перенесших ИИ [131]. В исследовании Lv и соавт. на популяции пациентов в Китае (n = 234) было установлено, что мужчины, носители гетерозиготных однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) rs2043211 в гене CARD8 и rs10754558 в гене NLRP3, имеют более высокий риск развития ИИ [132].

В другом исследовании более высокие значения сывороточных концентраций ASC, каспазы-1, IL-18 наблюдали у пациентов с ИИ по сравнению с контрольной группой. Последующий анализ продемонстрировал высокую диагностическую способность белков инфламмасомы NLRP3 для верификации ИИ: area under the curve (AUC) = 0.75 для каспазы-1 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.5369–0.9631; чувствительность – 85%; специфичность – 50%) и AUC = 0.9975 для ASC (95% ДИ: 0.9914–1.004; чувствительность – 100%; специфичность – 96%) [133]. Lu и соавт. наблюдали пиковые концентрации IL-1β и NLRP3 в крови через 24 ч после дебюта ИИ, кроме того, уровень IL-1β коррелировал с размером очага ишемического повреждения головного мозга, а уровень NLRP3 – с тяжестью неврологического дефицита по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) [134]. При исследовании состава тромбов, извлеченных при механической тромбоэкстракции (МТЭ) из окклюзированных сосудов пациентов с ИИ, выявлено более высокое содержание каспазы-1, ASC, IL-1β по сравнению с их концентрацией в плазме как у пациентов с ИИ, так и у здоровых добровольцев [135]. Присутствие в тромботических массах каспазы-1 и ASC было ассоциировано с наличием в них цитруллинированного гистона Н3 – маркера нетоза, что может говорить об индукции инфламмасомой NLRP3 этого процесса, принимающего ключевую роль в тромбообразовании. Более того, повышенное содержание IL-1β в тромбе было связано с большим количеством проходов, необходимых для достижения полной реканализации, а следовательно, и с меньшей эффективностью МТЭ [135].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные данные позволяют заключить, что NLRP3 инфламмасома играет важную роль при постишемических повреждениях головного мозга. Митохондриальная дисфункция и нарушение ионного баланса являются одними из важнейших факторов, влияющих на активацию указанной инфламмасомы. АФК участвуют в TXNIP-опосредованной активации NLRP3 инфламмасомы, могут усиливать экспрессию NLRP3 и запускать первый этап активации путем деубиквитинирования NLRP3. Кардиолипин способен активировать NLRP3 инфламмасому, взаимодействуя напрямую или при участии АФК. Нарушение баланса ионов Ca2+, K+, а также связанные с этим эффекты также ведут к активации NLRP3 инфламмасомы и усилению повреждения. В то же время митофагия, Nrf2 оказывают нейропротекторное действие, подавляя NLRP3-опосредованное воспаление при ИИ. Для уточнения роли МАМ, Mfn2, SHP2 в активации NLRP3 инфламмасомы при ИИ требуются дальнейшие исследования.

Наряду с этим клинические данные демонстрируют возможность использования белковых компонентов инфламмасомы NLRP3 в качестве биомаркеров для расчета риска развития, диагностики, прогнозирования исхода и эффективности терапии ИИ.

Понимание молекулярных механизмов развития NLRP3-опосредованного воспаления может способствовать открытию новых важных терапевтических мишеней и созданию принципиально новых фармакологических агентов для профилактики и лечения ИИ.

ВКЛАДЫ АВТОРОВ

Идея работы (С.Д.К.), сбор данных (С.Д.К., Е.М.К.), обработка данных (С.Д.К., Е.М.К.), написание и редактирование манускрипта (С.Д.К., Е.М.К., Е.В.У.).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа финансировалась за счет средств гранта РНФ «Разработка прецизионного метода прогнозирования развития геморрагической трансформации после системной тромболитической терапии ишемического инсульта путем оценки активности нейровоспаления», соглашение № 23–25–00342 от 17.01.2023 г. Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным конкретным исследованием получено не было.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

В данной работе отсутствуют исследования человека или животных.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной работы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

×

作者简介

S. Kazakov

Siberian State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: docstastomsk@gmail.com
俄罗斯联邦, Tomsk

E. Kamenskih

Siberian State Medical University

Email: docstastomsk@gmail.com
俄罗斯联邦, Tomsk

E. Udut

Siberian State Medical University

Email: docstastomsk@gmail.com
俄罗斯联邦, Tomsk

参考

  1. Capirossi C, Laiso A, Renieri L, Capasso F, Limbucci N (2023) Epidemiology, organization, diagnosis and treatment of acute ischemic stroke. Eur J Radiol Open 11: 100527. https://doi.org/10.1016/j.ejro.2023.100527
  2. Толпыгина СН, Чернышева МИ, Загребельный АВ, Воронина ВП, Кутишенко НП, Дмитриева НА, Лерман ОВ, Лукина ЮВ, Лукьянов ММ, Окшина ЕЮ, Парсаданян НЭ, Марцевич СЮ, Драпкина ОМ (2023) Врачебное наблюдение и отдаленная выживаемость больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, в регистре РЕГИОН-М. Рос кардиол журн 28: 5463. [Tolpygina SN, Chernysheva MI, Zagrebelny AV, Voronina VP, Kutishenko NP, Dmitrieva NA, Lerman OV, Lukina YuV, Lukyanov MM, Okshina EYu, Parsadanyan NE, Martsevich SYu, Drapkina OM (2023) Medical follow-up and long-term survival of patients with cerebrovascular accident: data from the REGION-M registry. Ros kardiol zhurn 28(8): 5463. (In Russ)]. https://doi.org/10.15829/1560–4071–2023–5463
  3. GBD2016 Neurology Collaborators (2019) Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 18: 459–480. https://doi.org/10.1016/S1474–4422(18)30499-X
  4. Feigin VL, Nguyen G, Cercy K, Johnson CO, Alam T, Parmar PG, Abajobir AA, Abate KH, Abd-Allah F, Abejie AN, Abyu GY, Ademi Z, Agarwal G (2018) Global, Regional, and Country-Specific Lifetime Risks of Stroke, 1990 and 2016. N Engl J Med 379: 2429–2437. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804492
  5. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Chiuve SE, Cushman M, Delling FN, Deo R, de Ferranti SD, Ferguson JF (2018) Heart disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 137: e67–e492. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000558
  6. Mandalaneni K, Rayi A, Jillella DV (2023) Stroke Reperfusion Injury. Treasure Island (FL).
  7. Feske SK (2021) Ischemic Stroke. Am J Med 134: 1457–1464. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2021.07.027
  8. Ma C, Liu S, Zhang S, Xu T, Yu X, Gao Y, Zhai C, Li C, Lei C, Fan S, Chen Y, Tian H, Wang Q, Cheng F, Wang X (2018) Evidence and perspective for the role of the NLRP3 inflammasome signaling pathway in ischemic stroke and its therapeutic potential (Review). Int J Mol Med 42: 2979–2990. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3911
  9. Woodruff TM, Thundyil J, Tang S-C, Sobey CG, Taylor SM, Arumugam TV (2011) Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke. Mol Neurodegener 6: 11. https://doi.org/10.1186/1750–1326–6–11
  10. Van Putten MJAM, Fahlke C, Kafitz KW, Hofmeijer J, Rose CR (2021) Dysregulation of Astrocyte Ion Homeostasis and Its Relevance for Stroke-Induced Brain Damage. Int J Mol Sci 22(11): 5679. https://doi.org/10.3390/ijms22115679
  11. Li H-Q, Xia S-N, Xu S-Y, Liu P-Y, Gu Y, Bao X-Y, Xu Y, Cao X (2021) γ-Glutamylcysteine Alleviates Ischemic Stroke-Induced Neuronal Apoptosis by Inhibiting ROS-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress. Oxid Med Cell Longev 2021: 2961079. https://doi.org/10.1155/2021/2961079
  12. Pawluk H, Woźniak A, Grześk G, Kołodziejska R, Kozakiewicz M, Kopkowska E, Grzechowiak E, Kozera G (2020) The Role of Selected Pro-Inflammatory Cytokines in Pathogenesis of Ischemic Stroke. Clin Interv Aging 15: 469–484. https://doi.org/10.2147/CIA.S233909
  13. Nian K, Harding IC, Herman IM, Ebong EE (2020) Blood-Brain Barrier Damage in Ischemic Stroke and Its Regulation by Endothelial Mechanotransduction. Front Physiol 11: 605398. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.605398
  14. Arias E, Nadkarni N, Fang R, Haynes M, Batra A, Muller W, Sullivan D (2022) Inhibition of PECAM-1 Significantly Delays Leukocyte Extravasation into the Subcortex Post-Stroke. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol 36 Suppl 1. https://doi.org/10.1096/fasebj.2022.36.S1.R5646
  15. Famakin BM (2014) The Immune Response to Acute Focal Cerebral Ischemia and Associated Post-stroke Immunodepression: A Focused Review. Aging Dis 5: 307–326. https://doi.org/10.14336/AD.2014.0500307
  16. Eitelmann S, Everaerets K, Petersilie L, Rose CR, Stephan J (2023) Ca2+-dependent rapid uncoupling of astrocytes upon brief metabolic stress. Front Cell Neurosci 17. https://doi.org/10.3389/fncel.2023.1151608
  17. Minutoli L, Puzzolo D, Rinaldi M, Irrera N, Marini H, Arcoraci V, Bitto A, Crea G, Pisani A, Squadrito F, Trichilo V, Bruschetta D, Micali A, Altavilla D (2016) ROS-Mediated NLRP3 Inflammasome Activation in Brain, Heart, Kidney, and Testis Ischemia/Reperfusion Injury. Oxid Med Cell Longev 2016: 2183026. https://doi.org/10.1155/2016/2183026
  18. Hu X, De Silva TM, Chen J, Faraci FM (2017) Cerebral Vascular Disease and Neurovascular Injury in Ischemic Stroke. Circ Res 120: 449–471. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308427
  19. Cuartero MI, Ballesteros I, Lizasoain I, Moro MA (2015) Complexity of the cell-cell interactions in the innate immune response after cerebral ischemia. Brain Res 1623: 53–62. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2015.04.047
  20. Zhou W, Chen C, Chen Z, Liu L, Jiang J, Wu Z, Zhao M, Chen Y (2018) NLRP3: A Novel Mediator in Cardiovascular Disease. J Immunol Res 2018: 5702103. https://doi.org/10.1155/2018/5702103
  21. Chen X, He W-T, Hu L, Li J, Fang Y, Wang X, Xu X, Wang Z, Huang K, Han J (2016) Pyroptosis is driven by non-selective gasdermin-D pore and its morphology is different from MLKL channel-mediated necroptosis. Cell Res 26: 1007–1020. https://doi.org/10.1038/cr.2016.100
  22. Fann DY-W, Lee SY, Manzanero S, Tang SC, Gelderblom M, Chunduri P, Bernreuther C, Glatzel M, Cheng YL, Thundyil J, Widiapradja A, Lok KZ, Foo SL, Wang YC, Li YI, Drummond GR, Basta M, Magnus T, Jo DG, Mattson MP, Sobey CG, Arumugam TV (2013) Intravenous immunoglobulin suppresses NLRP1 and NLRP3 inflammasome-mediated neuronal death in ischemic stroke. Cell Death Dis 4: e790. https://doi.org/10.1038/cddis.2013.326
  23. Martinon F, Burns K, Tschopp J (2002) The Inflammasome: A Molecular Platform Triggering Activation of Inflammatory Caspases and Processing of proIL-β. Mol Cell 10: 417–426. https://doi.org/10.1016/S1097–2765(02)00599–3
  24. Swanson KV, Deng M, Ting JP-Y (2019) The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol 19: 477–489. https://doi.org/10.1038/s41577–019–0165–0
  25. Takeuchi O, Akira S (2010) Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140: 805–820. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.022
  26. Janeway CAJ (1992) The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. Immunol Today 13: 11–16. https://doi.org/10.1016/0167–5699(92)90198-G
  27. Liston A, Masters SL (2017) Homeostasis-altering molecular processes as mechanisms of inflammasome activation. Nat Rev Immunol 17: 208–214. https://doi.org/10.1038/nri.2016.151
  28. Karasawa T, Takahashi M (2017) Role of NLRP3 Inflammasomes in Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 24: 443–451. https://doi.org/10.5551/jat.RV17001
  29. Zindel J, Kubes P (2020) DAMPs, PAMPs, and LAMPs in Immunity and Sterile Inflammation. Annu Rev Pathol 15: 493–518. https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419–032847
  30. Gong T, Liu L, Jiang W, Zhou R (2020) DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases. Nat Rev Immunol 20: 95–112. https://doi.org/10.1038/s41577–019–0215–7
  31. Feng Y-S, Tan Z-X, Wang M-M, Xing Y, Dong F, Zhang F (2020) Inhibition of NLRP3 Inflammasome: A Prospective Target for the Treatment of Ischemic Stroke. Front Cell Neurosci 14: 155. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00155
  32. Alishahi M, Farzaneh M, Ghaedrahmati F, Nejabatdoust A, Sarkaki A, Khoshnam SE (2019) NLRP3 inflammasome in ischemic stroke: As possible therapeutic target. Int J Stroke Off J Int Stroke Soc 14: 574–591. https://doi.org/10.1177/1747493019841242
  33. Muñoz-Planillo R, Kuffa P, Martínez-Colón G, Smith BL, Rajendiran TM, Núñez G (2013) K+ efflux is the common trigger of NLRP3 inflammasome activation by bacterial toxins and particulate matter. Immunity 38: 1142–1153. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.05.016
  34. Zhou R, Tardivel A, Thorens B, Choi I, Tschopp J (2010) Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation. Nat Immunol 11: 136–140. https://doi.org/10.1038/ni.1831
  35. Karmakar M, Katsnelson MA, Dubyak GR, Pearlman E (2016) Neutrophil P2X7 receptors mediate NLRP3 inflammasome-dependent IL-1β secretion in response to ATP. Nat Commun 7: 10555. https://doi.org/10.1038/ncomms10555
  36. Zhang T, Ding S, Wang R (2021) Research Progress of Mitochondrial Mechanism in NLRP3 Inflammasome Activation and Exercise Regulation of NLRP3 Inflammasome. Int J Mol Sci 22. https://doi.org/10.3390/ijms221910866
  37. Boutin H, LeFeuvre RA, Horai R, Asano M, Iwakura Y, Rothwell NJ (2001) Role of IL-1alpha and IL-1beta in ischemic brain damage. J Neurosci Off J Soc Neurosci 21: 5528–5534. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21–15–05528.2001
  38. Ratajczak MZ, Bujko K, Cymer M, Thapa A, Adamiak M, Ratajczak J, Abdel-Latif AK, Kucia M (2020) The Nlrp3 inflammasome as a “rising star” in studies of normal and malignant hematopoiesis. Leukemia 34: 1512–1523. https://doi.org/10.1038/s41375–020–0827–8
  39. Gao L, Dong Q, Song Z, Shen F, Shi J, Li Y (2017) NLRP3 inflammasome: a promising target in ischemic stroke. Inflamm Res 66: 17–24. https://doi.org/10.1007/s00011–016–0981–7
  40. Gustin A, Kirchmeyer M, Koncina E, Felten P, Losciuto S, Heurtaux T, Tardivel A, Heuschling P, Dostert C (2015) NLRP3 Inflammasome Is Expressed and Functional in Mouse Brain Microglia but Not in Astrocytes. PLoS One 10: e0130624.
  41. Liu H, Wu X, Luo J, Zhao L, Li X, Guo H, Bai H, Cui W, Guo W, Feng D, Qu Y (2020) Adiponectin peptide alleviates oxidative stress and NLRP3 inflammasome activation after cerebral ischemia-reperfusion injury by regulating AMPK/GSK-3β. Exp Neurol 329: 113302. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113302
  42. Zhao J, Piao X, Wu Y, Liang S, Han F, Liang Q, Shao S, Zhao D (2020) Cepharanthine attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury by reducing NLRP3 inflammasome-induced inflammation and oxidative stress via inhibiting 12/15-LOX signaling. Biomed Pharmacother 127: 110151. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110151
  43. Yang F, Wang Z, Wei X, Han H, Meng X, Zhang Y, Shi W, Li F, Xin T, Pang Q, Yi F (2014) NLRP3 deficiency ameliorates neurovascular damage in experimental ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab 34: 660–667. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2013.242
  44. Gong Z, Pan J, Shen Q, Li M, Peng Y (2018) Mitochondrial dysfunction induces NLRP3 inflammasome activation during cerebral ischemia/reperfusion injury. J Neuroinflammat 15: 242. https://doi.org/10.1186/s12974–018–1282–6
  45. Shi M, Chen J, Liu T, Dai W, Zhou Z, Chen L, Xie Y (2022) Protective Effects of Remimazolam on Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Rats by Inhibiting of NLRP3 Inflammasome-Dependent Pyroptosis. Drug Des Devel Ther 16: 413–423. https://doi.org/10.2147/DDDT.S344240
  46. Ye Y, Jin T, Zhang X, Zeng Z, Ye B, Wang J, Zhong Y, Xiong X, Gu L (2019) Meisoindigo Protects Against Focal Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Regulating Microglia/Macrophage Polarization via TLR4/NF-κB Signaling Pathway. Front Cell Neurosci 13: 553. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00553
  47. Hong P, Li F-X, Gu R-N, Fang Y-Y, Lai L-Y, Wang Y-W, Tao T, Xu S-Y, You Z-J, Zhang H-F (2018) Inhibition of NLRP3 Inflammasome Ameliorates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Diabetic Mice. Neural Plast 2018: 9163521. https://doi.org/10.1155/2018/9163521
  48. Liu F, Lu J, Manaenko A, Tang J, Hu Q (2018) Mitochondria in Ischemic Stroke: New Insight and Implications. Aging Dis 9: 924–937. https://doi.org/10.14336/AD.2017.1126
  49. Tian H, Chen X, Liao J, Yang T, Cheng S, Mei Z, Ge J (2022) Mitochondrial quality control in stroke: From the mechanisms to therapeutic potentials. J Cell Mol Med 26: 1000–1012. https://doi.org/10.1111/jcmm.17189
  50. He Z, Ning N, Zhou Q, Khoshnam SE, Farzaneh M (2020) Mitochondria as a therapeutic target for ischemic stroke. Free Radic Biol Med 146: 45–58. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.11.005
  51. Yang Y, Tian Y, Guo X, Li S, Wang W, Shi J (2021) Ischemia Injury induces mPTP opening by reducing Sirt3. Neuroscience 468: 68–74. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2021.06.003
  52. Carinci M, Vezzani B, Patergnani S, Ludewig P, Lessmann K, Magnus T, Casetta I, Pugliatti M, Pinton P, Giorgi C (2021) Different Roles of Mitochondria in Cell Death and Inflammation: Focusing on Mitochondrial Quality Control in Ischemic Stroke and Reperfusion. Biomedicines 9(2): 169. https://doi.org/10.3390/biomedicines9020169
  53. Chen Y, Zhou Z, Min W (2018) Mitochondria, Oxidative Stress and Innate Immunity. Front Physiol 9: 1487. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01487
  54. Meyers AK, Zhu X (2020) The NLRP3 Inflammasome: Metabolic Regulation and Contribution to Inflammaging. Cells 9(8): 1808. https://doi.org/10.3390/cells9081808
  55. Subramanian N, Natarajan K, Clatworthy MR, Wang Z, Germain RN (2013) The adaptor MAVS promotes NLRP3 mitochondrial localization and inflammasome activation. Cell 153: 348–361. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.02.054
  56. Misawa T, Takahama M, Kozaki T, Lee H, Zou J, Saitoh T, Akira S (2013) Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. Nat Immunol 14: 454–460. https://doi.org/10.1038/ni.2550
  57. Elliott EI, Miller AN, Banoth B, Iyer SS, Stotland A, Weiss JP, Gottlieb RA, Sutterwala FS, Cassel SL (2018) Cutting Edge: Mitochondrial Assembly of the NLRP3 Inflammasome Complex Is Initiated at Priming. J Immunol Baltim Md 200(9): 3047–3052. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701723
  58. Iyer SS, He Q, Janczy JR, Elliott EI, Zhong Z, Olivier AK, Sadler JJ, Knepper-Adrian V, Han R, Qiao L, Eisenbarth SC, Nauseef WM, Cassel SL, Sutterwala FS (2013) Mitochondrial cardiolipin is required for Nlrp3 inflammasome activation. Immunity 39: 311–323. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.08.001
  59. Turrens JF (2003) Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol 552: 335–344. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2003.049478
  60. Kahles T, Kohnen A, Heumueller S, Rappert A, Bechmann I, Liebner S, Wittko IM, Neumann-Haefelin T, Steinmetz H, Schroeder K, Brandes RP (2010) NADPH oxidase Nox1 contributes to ischemic injury in experimental stroke in mice. Neurobiol Dis 40: 185–192. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2010.05.023
  61. Heeba GH, El-Hanafy AA (2012) Nebivolol regulates eNOS and iNOS expressions and alleviates oxidative stress in cerebral ischemia/reperfusion injury in rats. Life Sci 90: 388–395. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2011.12.001
  62. Abramov AY, Scorziello A, Duchen MR (2007) Three distinct mechanisms generate oxygen free radicals in neurons and contribute to cell death during anoxia and reoxygenation. J Neurosci Off J Soc Neurosci 27: 1129–1138. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4468–06.2007
  63. Ochoa CD, Wu RF, Terada LS (2018) ROS signaling and ER stress in cardiovascular disease. Mol Aspects Med 63: 18–29. https://doi.org/10.1016/j.mam.2018.03.002
  64. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK (2011) ER tubules mark sites of mitochondrial division. Science 334: 358–362. https://doi.org/10.1126/science.1207385
  65. Bauernfeind F, Bartok E, Rieger A, Franchi L, Núñez G, Hornung V (2011) Cutting edge: reactive oxygen species inhibitors block priming, but not activation, of the NLRP3 inflammasome. J Immunol Baltim Md 1950 187: 613–617. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1100613
  66. Paik S, Kim JK, Silwal P, Sasakawa C, Jo E-K (2021) An update on the regulatory mechanisms of NLRP3 inflammasome activation. Cell Mol Immunol 18: 1141–1160. https://doi.org/10.1038/s41423–021–00670–3
  67. Ren J-D, Wu X-B, Jiang R, Hao D-P, Liu Y (2016) Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide-triggered NLRP3 inflammasome activation in macrophages by targeting the mitochondrial reactive oxygen species. Biochim Biophys Acta 1863: 50–55. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2015.10.012
  68. Wang Y, Shi P, Chen Q, Huang Z, Zou D, Zhang J, Gao X, Lin Z (2019) Mitochondrial ROS promote macrophage pyroptosis by inducing GSDMD oxidation. J Mol Cell Biol 11: 1069–1082. https://doi.org/10.1093/jmcb/mjz020
  69. Heid ME, Keyel PA, Kamga C, Shiva S, Watkins SC, Salter RD (2013) Mitochondrial reactive oxygen species induces NLRP3-dependent lysosomal damage and inflammasome activation. J Immunol Baltim Md 1950 191: 5230–5238. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301490
  70. Du Y, Chen L, Qiao H, Zhang L, Yang L, Zhang P, Wang J, Zhang C, Jiang W, Xu R, Zhang X (2023) Hydrogen-Rich Saline-A Novel Neuroprotective Agent in a Mouse Model of Experimental Cerebral Ischemia via the ROS-NLRP3 Inflammasome Signaling Pathway In Vivo and In Vitro. Brain Sci 13(6): 939. https://doi.org/10.3390/brainsci13060939
  71. Liu X, Zhang X, Ding Y, Zhou W, Tao L, Lu P, Wang Y, Hu R (2017) Nuclear Factor E2-Related Factor-2 Negatively Regulates NLRP3 Inflammasome Activity by Inhibiting Reactive Oxygen Species-Induced NLRP3 Priming. Antioxid Redox Signal 26: 28–43. https://doi.org/10.1089/ars.2015.6615
  72. Juliana C, Fernandes-Alnemri T, Kang S, Farias A, Qin F, Alnemri ES (2012) Non-transcriptional priming and deubiquitination regulate NLRP3 inflammasome activation. J Biol Chem 287: 36617–36622. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.407130
  73. Peng J, Wang H, Gong Z, Li X, He L, Shen Q, Pan J, Peng Y (2020) Idebenone attenuates cerebral inflammatory injury in ischemia and reperfusion via dampening NLRP3 inflammasome activity. Mol Immunol 123: 74–87. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.013
  74. Luo T, Zhou X, Qin M, Lin Y, Lin J, Chen G, Liu A, Ouyang D, Chen D, Pan H (2022) Corilagin Restrains NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis through the ROS/TXNIP/NLRP3 Pathway to Prevent Inflammation. Oxid Med Cell Longev 2022: 1652244. https://doi.org/10.1155/2022/1652244
  75. Chen D, Dixon BJ, Doycheva DM, Li B, Zhang Y, Hu Q, He Y, Guo Z, Nowrangi D, Flores J, Filippov V, Zhang JH, Tang J (2018) IRE1α inhibition decreased TXNIP/NLRP3 inflammasome activation through miR-17–5p after neonatal hypoxic-ischemic brain injury in rats. J Neuroinflammat 15: 32. https://doi.org/10.1186/s12974–018–1077–9
  76. Yao Y, Hu S, Zhang C, Zhou Q, Wang H, Yang Y, Liu C, Ding H (2022) Ginsenoside Rd attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury by exerting an anti-pyroptotic effect via the miR-139–5p/FoxO1/Keap1/Nrf2 axis. Int Immunopharmacol 105: 108582. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108582
  77. Cao G, Jiang N, Hu Y, Zhang Y, Wang G, Yin M, Ma X, Zhou K, Qi J, Yu B, Kou J (2016) Ruscogenin Attenuates Cerebral Ischemia-Induced Blood-Brain Barrier Dysfunction by Suppressing TXNIP/NLRP3 Inflammasome Activation and the MAPK Pathway. Int J Mol Sci 17. https://doi.org/10.3390/ijms17091418
  78. Liu T, Wang W, Liu M, Ma Y, Mu F, Feng X, Zhang Y, Guo C, Ding Y, Wen A (2020) Z-Guggulsterone alleviated oxidative stress and inflammation through inhibiting the TXNIP/NLRP3 axis in ischemic stroke. Int Immunopharmacol 89: 107094. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107094
  79. Arias-Cartin R, Grimaldi S, Arnoux P, Guigliarelli B, Magalon A (2012) Cardiolipin binding in bacterial respiratory complexes: structural and functional implications. Biochim Biophys Acta 1817: 1937–1949. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2012.04.005
  80. Ji J, Baart S, Vikulina AS, Clark RS, Anthonymuthu TS, Tyurin VA, Du L, St Croix CM, Tyurina YY, Lewis J, Skoda EM, Kline AE, Kochanek PM, Wipf P, Kagan VE, Bayır H (2015) Deciphering of mitochondrial cardiolipin oxidative signaling in cerebral ischemia-reperfusion. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab 35: 319–328. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2014.204
  81. Szeto HH, Liu S, Soong Y, Seshan SV, Cohen-Gould L, Manichev V, Feldman LC, Gustafsson T (2017) Mitochondria Protection after Acute Ischemia Prevents Prolonged Upregulation of IL-1β and IL-18 and Arrests CKD. J Am Soc Nephrol JASN28: 1437–1449. https://doi.org/10.1681/ASN.2016070761
  82. Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS, Lawlor KE (2019) Stressing out the mitochondria: Mechanistic insights into NLRP3 inflammasome activation. J Leukoc Biol 105: 377–399. https://doi.org/10.1002/JLB.MR0318–124R
  83. Gómez-Suaga P, Bravo-San Pedro JM, González-Polo RA, Fuentes JM, Niso-Santano M (2018) ER-mitochondria signaling in Parkinson’s disease. Cell Death Dis 9: 337. https://doi.org/10.1038/s41419–017–0079–3
  84. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M, Quiroga C, Rodriguez AE, Verdejo HE, Ferreira J, Iglewski M, Chiong M, Simmen T, Zorzano A, Hill JA, Rothermel BA, Szabadkai G, Lavandero S (2011) Increased ER-mitochondrial coupling promotes mitochondrial respiration and bioenergetics during early phases of ER stress. J Cell Sci 124: 2143–2152. https://doi.org/10.1242/jcs.080762
  85. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J (2011) A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature 469: 221–225. https://doi.org/10.1038/nature09663
  86. Spescha RD, Klohs J, Semerano A, Giacalone G, Derungs RS, Reiner MF, Rodriguez Gutierrez D, Mendez-Carmona N, Glanzmann M, Savarese G, Kränkel N, Akhmedov A, Keller S, Mocharla P, Kaufmann MR, Wenger RH, Vogel J, Kulic L, Nitsch RM, Beer JH, Peruzzotti-Jametti L, Sessa M, Lüscher TF, Camici GG (2015) Post-ischaemic silencing of p66Shc reduces ischaemia/reperfusion brain injury and its expression correlates to clinical outcome in stroke. Eur Heart J 36: 1590–1600. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv140
  87. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, Shen Y, Wang R-R, Wang X, Hu W-W, Wang G, Chen Z (2013) Cerebral ischemia-reperfusion-induced autophagy protects against neuronal injury by mitochondrial clearance. Autophagy 9: 1321–1333. https://doi.org/10.4161/auto.25132
  88. He Q, Li Z, Meng C, Wu J, Zhao Y, Zhao J (2019) Parkin-Dependent Mitophagy Is Required for the Inhibition of ATF4 on NLRP3 Inflammasome Activation in Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats. Cells 8(8): 897. https://doi.org/10.3390/cells8080897
  89. Su S-H, Wu Y-F, Lin Q, Wang D-P, Hai J (2019) URB597 protects against NLRP3 inflammasome activation by inhibiting autophagy dysfunction in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. J Neuroinflammat 16: 260. https://doi.org/10.1186/s12974–019–1668–0
  90. Zou X, Xie L, Wang W, Zhao G, Tian X, Chen M (2020) FK866 alleviates cerebral pyroptosis and inflammation mediated by Drp1 in a rat cardiopulmonary resuscitation model. Int Immunopharmacol 89: 107032. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107032
  91. Ichinohe T, Yamazaki T, Koshiba T, Yanagi Y (2013) Mitochondrial protein mitofusin 2 is required for NLRP3 inflammasome activation after RNA virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 110(44): 17963–17968. https://doi.org/10.1073/PNAS.1312571110
  92. Nguyen T, Nioi P, Pickett CB (2009) The Nrf2-Antioxidant Response Element Signaling Pathway and Its Activation by Oxidative Stress. J Biol Chem 284: 13291. https://doi.org/10.1074/JBC.R900010200
  93. Anandhan A, Nguyen N, Syal A, Dreher LA, Dodson M, Zhang DD, Madhavan L (2021) NRF2 Loss Accentuates Parkinsonian Pathology and Behavioral Dysfunction in Human α-Synuclein Overexpressing Mice. Aging Dis 12: 964–982. https://doi.org/10.14336/AD.2021.0511
  94. Xu X, Zhang L, Ye X, Hao Q, Zhang T, Cui G, Yu M (2018) Nrf2/ARE pathway inhibits ROS-induced NLRP3 inflammasome activation in BV2 cells after cerebral ischemia reperfusion. Inflamm Res 67: 57–65. https://doi.org/10.1007/s00011–017–1095–6
  95. Yu J, Wang W-N, Matei N, Li X, Pang J-W, Mo J, Chen S-P, Tang J-P, Yan M, Zhang JH (2020) Ezetimibe Attenuates Oxidative Stress and Neuroinflammation via the AMPK/Nrf2/TXNIP Pathway after MCAO in Rats. Oxid Med Cell Longev 2020: 4717258. https://doi.org/10.1155/2020/4717258
  96. Hou Y, Wang Y, He Q, Li L, Xie H, Zhao Y, Zhao J (2018) Nrf2 inhibits NLRP3 inflammasome activation through regulating Trx1/TXNIP complex in cerebral ischemia reperfusion injury. Behav Brain Res 336: 32–39. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.06.027
  97. Aoki Y, Huang Z, Thomas SS, Bhide PG, Huang I, Moskowitz MA, Reeves SA (2000) Increased susceptibility to ischemia-induced brain damage in transgenic mice overexpressing a dominant negative form of SHP2. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol 14: 1965–1973. https://doi.org/10.1096/fj.00–0105com
  98. Guo W, Liu W, Chen Z, Gu Y, Peng S, Shen L, Shen Y, Wang X, Feng G-S, Sun Y, Xu Q (2017) Tyrosine phosphatase SHP2 negatively regulates NLRP3 inflammasome activation via ANT1-dependent mitochondrial homeostasis. Nat Commun 8: 2168. https://doi.org/10.1038/s41467–017–02351–0
  99. Schäfer MKE, Pfeiffer A, Jaeckel M, Pouya A, Dolga AM, Methner A (2014) Regulators of mitochondrial Ca2+ homeostasis in cerebral ischemia. Cell Tissue Res 357: 395–405. https://doi.org/10.1007/s00441–014–1807-y
  100. Kinnally KW, Peixoto PM, Ryu S-Y, Dejean LM (2011) Is mPTP the gatekeeper for necrosis, apoptosis, or both? Biochim Biophys Acta 1813: 616–622. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2010.09.013
  101. Missiroli S, Patergnani S, Caroccia N, Pedriali G, Perrone M, Previati M, Wieckowski MR, Giorgi C (2018) Mitochondria-associated membranes (MAMs) and inflammation. Cell Death Dis 9: 329. https://doi.org/10.1038/s41419–017–0027–2
  102. Korff S, Riechert N, Schoensiegel F, Weichenhan D, Autschbach F, Katus HA, Ivandic BT (2006) Calcification of myocardial necrosis is common in mice. Virchows Arch Int J Pathol 448: 630–638. https://doi.org/10.1007/s00428–005–0071–7
  103. Rossol M, Pierer M, Raulien N, Quandt D, Meusch U, Rothe K, Schubert K, Schöneberg T, Schaefer M, Krügel U, Smajilovic S, Bräuner-Osborne H, Baerwald C, Wagner U (2012) Extracellular Ca2+ is a danger signal activating the NLRP3 inflammasome through G protein-coupled calcium sensing receptors. Nat Commun 3: 1329. https://doi.org/10.1038/ncomms2339
  104. Lee G-S, Subramanian N, Kim AI, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R, Sacks DB, Germain RN, Kastner DL, Chae JJ (2012) The calcium-sensing receptor regulates the NLRP3 inflammasome through Ca2+ and cAMP. Nature 492: 123–127. https://doi.org/10.1038/nature11588
  105. Wang C, Jia Q, Sun C, Jing C (2020) Calcium sensing receptor contribute to early brain injury through the CaMKII/NLRP3 pathway after subarachnoid hemorrhage in mice. Biochem Biophys Res Commun 530: 651–657. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.07.081
  106. Pan T, Zhu Q-J, Xu L-X, Ding X, Li J-Q, Sun B, Hua J, Feng X (2020) Knocking down TRPM2 expression reduces cell injury and NLRP3 inflammasome activation in PC12 cells subjected to oxygen-glucose deprivation. Neural Regen Res 15: 2154–2161. https://doi.org/10.4103/1673–5374.282271
  107. Triantafilou K, Hughes TR, Triantafilou M, Morgan BP (2013) The complement membrane attacks complex triggers intracellular Ca2+ fluxes leading to NLRP3 inflammasome activation. J Cell Sci 126: 2903–2913. https://doi.org/10.1242/jcs.124388
  108. Chang Y-Y, Jean W-H, Lu C-W, Shieh J-S, Chen M-L, Lin T-Y (2020) Nicardipine Inhibits Priming of the NLRP3 Inflammasome via Suppressing LPS-Induced TLR4 Expression. Inflammation 43: 1375–1386. https://doi.org/10.1007/s10753–020–01215-y
  109. Ismael S, Patrick D, Salman Mohd, Parveen A, Stanfill AG, Ishrat T (2022) Verapamil inhibits TXNIP-NLRP3 inflammasome activation and preserves functional recovery after intracerebral hemorrhage in mice. Neurochem Int 161: 105423. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2022.105423
  110. Yu SP (2003) Regulation and critical role of potassium homeostasis in apoptosis. Prog Neurobiol 70: 363–386. https://doi.org/10.1016/s0301–0082(03)00090-x
  111. Song M, Yu SP (2014) Ionic regulation of cell volume changes and cell death after ischemic stroke. Transl Stroke Res 5: 17–27. https://doi.org/10.1007/s12975–013–0314-x
  112. Tapia-Abellán A, Angosto-Bazarra D, Alarcón-Vila C, Baños MC, Hafner-Bratkovič I, Oliva B, Pelegrín P (2021) Sensing low intracellular potassium by NLRP3 results in a stable open structure that promotes inflammasome activation. Sci Adv 7: eabf4468. https://doi.org/10.1126/sciadv.abf4468
  113. Pétrilli V, Papin S, Dostert C, Mayor A, Martinon F, Tschopp J (2007) Activation of the NALP3 inflammasome is triggered by low intracellular potassium concentration. Cell Death Differ 14: 1583–1589. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402195
  114. Silverman WR, de Rivero Vaccari JP, Locovei S, Qiu F, Carlsson SK, Scemes E, Keane RW, Dahl G (2009) The pannexin 1 channel activates the inflammasome in neurons and astrocytes. J Biol Chem 284: 18143–18151. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.004804
  115. Purohit R, Bera AK (2021) Pannexin 1 plays a pro-survival role by attenuating P2X7 receptor-mediated Ca(2+) influx. Cell Calcium 99: 102458. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2021.102458
  116. Gulbransen BD, Bashashati M, Hirota SA, Gui X, Roberts JA, MacDonald JA, Muruve DA, McKay DM, Beck PL, Mawe GM, Thompson RJ, Sharkey KA (2012) Activation of neuronal P2X7 receptor-pannexin-1 mediates death of enteric neurons during colitis. Nat Med 18: 600–604. https://doi.org/10.1038/nm.2679
  117. Bhattacharya A, Jones DNC (2018) Emerging role of the P2X7-NLRP3-IL1β pathway in mood disorders. Psychoneuroendocrinology 98: 95–100. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.08.015
  118. Butt AM (2011) ATP: a ubiquitous gliotransmitter integrating neuron-glial networks. Semin Cell Dev Biol 22: 205–213. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2011.02.023
  119. Illes P, Verkhratsky A, Burnstock G, Franke H (2012) P2X receptors and their roles in astroglia in the central and peripheral nervous system. Neurosci Rev J Bringing Neurobiol Neurol Psychiatry 18: 422–438. https://doi.org/10.1177/1073858411418524
  120. Schädlich IS, Winzer R, Stabernack J, Tolosa E, Magnus T, Rissiek B (2023) The role of the ATP-adenosine axis in ischemic stroke. Semin Immunopathol 45: 347–365. https://doi.org/10.1007/s00281–023–00987–3
  121. Di Virgilio F, Dal Ben D, Sarti AC, Giuliani AL, Falzoni S (2017) The P2X7 Receptor in Infection and Inflammation. Immunity 47: 15–31. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.06.020
  122. Ye X, Shen T, Hu J, Zhang L, Zhang Y, Bao L, Cui C, Jin G, Zan K, Zhang Z, Yang X, Shi H, Zu J, Yu M, Song C, Wang Y, Qi S, Cui G (2017) Purinergic 2X7 receptor/NLRP3 pathway triggers neuronal apoptosis after ischemic stroke in the mouse. Exp Neurol 292: 46–55. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.03.002
  123. Liang J, Han R, Zhou B (2021) Metabolic Reprogramming: Strategy for Ischemic Stroke Treatment by Ischemic Preconditioning. Biology 10(5): 424. https://doi.org/10.3390/biology10050424
  124. Hu H-J, Song M (2017) Disrupted Ionic Homeostasis in Ischemic Stroke and New Therapeutic Targets. J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Assoc 26: 2706–2719. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.09.011
  125. Edye ME, Lopez-Castejon G, Allan SM, Brough D (2013) Acidosis drives damage-associated molecular pattern (DAMP)-induced interleukin-1 secretion via a caspase-1-independent pathway. J Biol Chem 288: 30485–30494. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.478941
  126. Rajamäki K, Nordström T, Nurmi K, Åkerman KEO, Kovanen PT, Öörni K, Eklund KK (2013) Extracellular Acidosis Is a Novel Danger Signal Alerting Innate Immunity via the NLRP3 Inflammasome. J Biol Chem 288: 13410–13419. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.426254
  127. Xiong Z-G, Zhu X-M, Chu X-P, Minami M, Hey J, Wei W-L, MacDonald JF, Wemmie JA, Price MP, Welsh MJ, Simon RP (2004) Neuroprotection in ischemia: blocking calcium-permeable acid-sensing ion channels. Cell 118: 687–698. https://doi.org/10.1016/j.cell.2004.08.026
  128. Alvarez de la Rosa D, Krueger SR, Kolar A, Shao D, Fitzsimonds RM, Canessa CM (2003) Distribution, subcellular localization and ontogeny of ASIC1 in the mammalian central nervous system. J Physiol 546: 77–87. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2002.030692
  129. Pignataro G, Simon RP, Xiong Z-G (2007) Prolonged activation of ASIC1a and the time window for neuroprotection in cerebral ischaemia. Brain J Neurol 130: 151–158. https://doi.org/10.1093/brain/awl325
  130. Li M, Inoue K, Branigan D, Kratzer E, Hansen JC, Chen JW, Simon RP, Xiong Z-G (2010) Acid-sensing ion channels in acidosis-induced injury of human brain neurons. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab 30: 1247–1260. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2010.30
  131. De Rivero Vaccari JP, Cyr B (2023) Chapter 18 – The inflammasome in stroke. Inflammasome Biology. Academ Press. 275–290. https://doi.org/10.1016/B978–0–323–91802–2.00030-X
  132. Lv J, Jiang X, Zhang J, Peng X, Lin H (2020) Combined polymorphisms in genes encoding the inflammasome components NLRP3 and CARD8 confer risk of ischemic stroke in men. J Stroke Cerebrovasc Dis 29: 104874. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104874
  133. Kerr N, García-Contreras M, Abbassi S, Mejias NH, Desousa BR, Ricordi C, Dietrich WD, Keane RW, de Rivero Vaccari JP (2018) Inflammasome Proteins in Serum and Serum-Derived Extracellular Vesicles as Biomarkers of Stroke. Front Mol Neurosci 11: 309. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00309
  134. Lu D, Hu M, Zhang B, Lin Y, Zhu Q, Men X, Lu Z, Cai W (2021) Temporal and Spatial Dynamics of Inflammasome Activation After Ischemic Stroke. Front Neurol 12: 621555. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.621555
  135. Chen SH, Scott XO, Ferrer Marcelo Y, Almeida VW, Blackwelder PL, Yavagal DR, Peterson EC, Starke RM, Dietrich WD, Keane RW, de Rivero Vaccari JP (2021) Netosis and Inflammasomes in Large Vessel Occlusion Thrombi. Front Pharmacol 11: 607287. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.607287

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. NLRP3 inflammasome structure and hypothetical activation factors. Designations: ASC – apoptosis–related speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain; ASIC1a – acid–sensitive ion channel; CARD – caspase activation and recruitment domain; DAMP – damage–related molecular patterns; IL18 - interleukin 18; IL1β - interleukin 1β; LRR - domain containing leucine-enriched repeats Mfn2 – mitofuzin 2; NACHT – central domain of nucleotide binding and oligomerization; NF-kB – nuclear factor-kB, NLRP3 – NOD–like receptor containing pyrin domain 3; Nrf2 - nuclear factor 2–related to erythroid factor 2; P2X7R - purinergic ligand-dependent ion channel 7; PRR – pattern recognition receptor; PYD – pyrin domain; SHP2 – tyrosine phosphatase 2, containing the Src 2 homology domain; TXNIP – thioredoxin-interacting protein; ROS – reactive oxygen species; ER – endoplasmic reticulum.

下载 (236KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».