Synthesis of 7-(2-(dimethylamino)vinyl)-pyrazolo[1,5-а]pyrimidine-6-carbonitriles and their heterocyclizations with N1 synthons

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The possibility of using new 7-methylazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitriles for the construction of heterocyclic systems annulated at the pyrimidine ring has been demonstrated. Cascade cyclizations are carried out by intermediate preparation of dimethylaminovinyl derivatives. The peculiarity of using ammonia or aliphatic amines as N1 synthons in cascade reactions, depending on the process conditions used, is shown.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время широко применяемым приемом поиска новых типов эффективных лекарственных средств является соединение в одной молекуле-лидере различных фармакофорных групп, в том числе гетероциклов. Часто это позволяет создать новое гибридное соединение с более высокой биологической активностью, селективностью и снизить нежелательные побочные эффекты [1–8]. Следует также отметить, что некоторые гибридные полиазагетероциклические соединения применяются в качестве добавок в процессах электрохимического меднения [9, 10].

Одним из способов объединения фармакофорных фрагментов является функционализация связанных с гетероциклом активированных метильных групп с образованием реакционноспособных заместителей и последующее их взаимодействие с реакционными центрами второго фармакофора. 7-Метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилы – малоизученные производные азолопиримидинового скаффолда, имеющие значительный синтетический потенциал за счет активации метильной группы в положении 7 акцепторной цианогруппой в положении 6 пиридинового фрагмента бицикла. Синтез 7-метилпиразоло[1, 5-a]пиримидин-6-карбонитрила описан только в одной известной работе [11], но доказательство структуры продукта реакции не является убедительным. Однако структуры 7-метилазоло[1, 5-a]пиримидин-6-карбонитрилов, содержащие в качестве азольного фрагмента бицикла 1,2,4-триазол или бензимидазол, доказаны однозначно [12]. Также существует достаточное количество работ, посвященных синтезу азолопиримидиновых систем, содержащих арильный [13–18] или гетерильный заместитель вместо метильной группы в положении 7 бицикла [19–21], либо ацетильную [22–24] или сложноэфирную [25–28] функцию в положении 6. При этом общая методология синтеза таких гетероциклических систем заключается во взаимодействии аминоазолов и продуктов коденсации β-дикетонов, β-кетоэфиров или α-цианокетонов с ортоэфирами или диметилацеталем диметилформамида (ДМАДМФ) (схема 1).

 

Схема 1. Общая схема синтеза 7-замещенных азолопиримидинов, содержащих в положении 6 электронакцепторную группу

 

Кроме того, в работах [24, 26, 29–33] для ряда 7-метилзамещеннных азолопиримидинов показана возможность конденсации с ДМАДМФ с образованием 7-((2-диметиламино)винил)-производных, которые затем вводились в реакцию гетероциклизации с участием N1 синтонов, что в конечном результате приводило к надстройки пиридинового цикла на шестичленный фрагмент азолопиримидинового бицикла.

В этой работе представлены наши результаты по оригинальному синтезу 7-(2-(диметиламино)винил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилов и исследованию их реакций гетероциклизаций с участием ряда N1 синтонов, обладающих нуклеофильными свойствами. Полученные гетероциклические соединения могут представлять интерес как потенциально физиологически активные вещества, а также как полифункциональные добавки для процессов металлизации в микроэлектронике.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе нашего исследования был синтезирован известный (2-(диметиламино)метилен)-3-оксобутаннитрил 1 [34, 35]. Далее, с целью получения азолопиримидиновых систем, была осуществлена конденсация (2-(диметиламино)метилен)-3-оксобутаннитрила 1 с аминопиразолами 2а, b при кипячении реагентов в этаноле в течение 7 часов, по аналогии с реакцией, описанной для 6-ацетил-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидинов [24]. В результате были выделены с выходами 63–87% 3-R-7-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилы 3а, b (схема 2). В ЯМР 1Н спектрах соединений 3a, b содержатся синглетные сигналы протонов метильной группы при 2.96–2.97 м.д. и синглетные сигналы единственного СН протона новообразованного пиримидинового цикла при 8.75–9.02 м.д. Кроме того, в этих спектрах наблюдаются ожидаемые сигналы протонов незамещенного пиразольного цикла (для вещества 3a) при 6.95–8.49 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) 2.2 Гц, а для 3b наблюдается синглет протона незамещенного пиразольного цикла 8.84 м.д. и сигналы протонов соответствующие фенильной группе в области 7.31–8.13 м.д. В ИК спектрах характерной является полоса поглощения валентных колебаний цианогруппы при 2227–2232 см–1, а также аналогичного типа сигналы С=N связи при 1607–1608 см–1.

 

Схема 2. Синтез 3-R-7-метилпиразоло[1, 5-a]пиримидин-6-карбонитрилов 3а, b

 

В дальнейшем, нами было осуществлено взаимодействие соединений 3а, b с ДМАДМФ 4 при кипячении в толуоле в течение 2 часов, по аналогии с известной методикой [24]. В результате были выделены 3-R-7-[(E)-2-(диметиламино)винил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилы 5а, b (схема 3). В спектрах ЯМР 1Н соединений 5а, b присутствуют сигналы протонов диметиламинных групп при 3.05–3.07 и 3.29–3.31м.д., а также сигналы винильных протонов в виде дублетов при 5.52–5.56 и 9.35–9.35 м.д. Значения величин вицинальных КССВ между протонами составляют ~12 Гц, что свидетельствует о нахождении диметиламиновинил-производных 5а, b в Е-конфигурации С=С-связи. В ИК спектрах сохраняется характерная полоса поглощения валентных колебаний цианогруппы при 2199–2206 см–1 и появляются полосы валентных колебаний, относящиеся к сопряженной с ароматической системой С=С-связи, при 1612–1614 см–1 с дополнительной полосой поглощения при 1578–1586 см–1.

 

Cхема 3. Синтез 3-R-7-[(E)-2-(диметиламино)винил]пиразоло[1, 5-a]пиримидин-6-карбонитрилов 5а, b

 

Далее нами было исследовано взаимодействие соответствующих 6-цианопроизводных 5a, b с троекратным избытком ацетата аммония при их кипячении в уксусной кислоте. Этот синтетический прием был основан на аналогии с реакциями аннелирования пиридинового цикла к азолопиримидинам с помощью диметиламиновинил-производных последних с вицинальной ацетильной или сложноэфирной функцией [24, 26]. Однако, вместо ожидаемых продуктов 3-R-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6-аминов 6a, b, нами были с хорошими выходами 67–80% получены 3-R-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7Н)-оны 7a, b. В то же время, нагревание при t = 80 °C и перемешивание реагентов 5a, b в ДМФА с водным раствором аммиака, вместо ацетата аммония, приводит исключительно к 3-R-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6-аминам 6a, b с выходами 72–88% (схема 4).

 

Схема 4. Взаимодействие 3-R-7-[(E)-2-(диметиламино)винил]-пиразоло[1, 5-a]пиримидин-6-карбонитрилов с ацетатом аммония и аммиаком

 

В спектрах ЯМР 1Н продуктов 6a, b и 7a, b по сравнению со спектрами исходных соединений 5a, b отсутствуют сигналы винильных протонов. Но наблюдаются сигналы однопротонных дублетов, новообразованного пиридинового цикла при 7.09–7.33 (J = 5.6–7.2 Гц) и 7.91–8.33 м.д. (J = 5.6–7.2 Гц), а также уширенные сигналы NH2 группы при 7.58–7.66 м.д. или NН группы при 12.18–12.20 м.д. для соединений 6a, b и 7a, b соответственно. Характеристики и спектральные данные выделенных соединений 7a, b полностью совпадают с ранее полученными и охарактеризованными в работе [26]. В ИК спектрах соединений 6a, b и 7a, b исчезает полоса поглощения валентных колебаний цианогруппы. Для соединений 6a, b появляются две характерные полосы, относящиеся к аминогруппе при 3345–3381 см–1 с дополнительной полосой поглощения при 3114–3193 см–1. Для соединений 7a, b характерной является полоса поглощения валентных колебаний NH-группы при 3125–3330 см–1 и соответствующая 6-членному лактамному фрагменту полоса поглощения при 1661–1669 см–1.

Таким образом, можно предположить, что, с высокой долей вероятности, реакция соединений 5a, b в ДМФА с водным раствором аммиака начинается с переенаминирования диметиламиногруппы с образованием интермедита А. Последующая гетероциклизация интермедита А по цианогруппе, приводит к конечным продуктам 6a, b. При проведении реакции в уксусной кислоте с ацетатом аммония, изначально происходит гидролиз цианогруппы до амида В, катализированный кислой средой. Дальнейшее взаимодействие амидного фрагмента интермедиата В с диметиламиновиниловой группой приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием 3-R-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7Н)-онов 7a, b (схема 4). Такой маршрут каскадного процесса согласуется с ранее описанными [36–38] маршрутами схожих реакций аннелирования пиридинового цикла.

Далее нами была исследована реакция 3-R-7-[(E)-2-(диметиламино)винил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилов 5a, b с алифатическими аминами 8a–d, использованными в качестве N1 синтонов (схема 5). Известно, что циклизация диметиламиновинил-производных с вицинальной ацетильной или сложноэфирной функцией с аминами так же приводит к аннелированию пиридинового цикла, как и в случае с аммиаком [30–32, 39–40]. Однако, подобные реакции для структурно близких орто-диметиламиновинилазоло[1,5-a]пиримидинкарбонитрилов до нас не были изучены. Наш интерес к ним также был обусловлен тем, что, в зависимости от селективности первичного взаимодействия амина 8, в результате реакции могут образовываться несколько изомеров 9 и 10. Имины 9 получаются в результате первоначальной реакции переенаминирования диметиламиновинил-производного 5 с амином и последующей циклизацией с раскрытием цианогруппы. Обратная последовательность реагирования исходых компонентов приводит к образованию пиразолопиридопиримидинов 10. Также нельзя исключать возможности взаимного превращения вероятных изомеров 9 и 10 в результате протекания перегруппировки Димрота (схема 5).

 

Схема 5. Взаимодействие 3-R-7-[(E)-2-(диметиламино)винил]пиразоло[1, 5-a]пиримидин-6-карбонитрилов 5а, b с аминами

 

Данные спектров ЯМР 1Н выделенных веществ не позволяют сделать однозначный выбор в пользу какой-либо структуры 9а–d или 10а–d вследствие идентичности набора сигналов (однопротонные дублеты новобразованного пиридинового цикла при 6.61–6.68 и 7.82–8.37 м.д., уширенные синглеты иминной группы при 8.56–8.76 м.д. и пиримидинового цикла при 9.20–9.43 м.д.).

Для определения наиболее вероятной структуры и ее преимущественной таутомерной формы выделенные вещества дополнительно были проанализированы комплексом двумерной спектроскопии (NOESY, HSQC, HMBC) на примере соединения 9b. В спектре NOESY наблюдаются корреляционные пики N-СH2 протонов с сигналом метинового протона при С-8, но отсутствуют корреляционные пики с протоном при С-5. Более того, наличие в спектре HMBC трех диагностических корреляций сигналов N-СH2 протонов c сигналами атома С-8 и узлового атома С-6 через три связи и с сигналом соседнего атома углерода СН2-группы через две связи, а также корреляция сигнала протона при С-8 с сигналом углерода N-СH2 фрагмента (рис. 1) подтверждают предполагаемую иминную таутомерную форму пиридо[3,4-e]азоло[1,5-a]пиримидинов 9 и позволяет исключить образование аминов 10.

 

Рис. 1. Отдельные корреляционные взаимодействия в спектре NOESY (а) и в спектре HMBC (b) соединения 9b (δ, м. д.).

 

В ИК-спектрах продуктов 9а–d по сравнению со спектрами исходных соединений 5a, b исчезает полоса поглощения валентных колебаний цианогруппы, но появляются характерная полоса поглощения иминогруппы при 3278–3315 см–1, а также полосы для связи С=NH при 1630–1631 см–1.

В препаративном плане наилучшие результаты нами были получены при проведении вышеописанной реакции при кипячении енаминов 5a, b с 50%-ным мольным избытком амина 8 в безводном толуоле в течение 22ч. Однако и в этом случае выходы 3-R-7-R1-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7H)-иминов 9a–d оставались невысокими 45–54% вследствие образования сложной смеси. Попытки провести реакцию в щелочных условиях с использованием комбинации ДМФА + К2СО3, или в кислотных – с использованием в качестве растворителя уксусной кислоты, или замена растворителя на ДМФА, ацетонитрил, а также изменения мольного соотношения реагентов и времени кипячения не приводили к существенному изменению выхода продуктов 9a–d. Таким образом, низкий выход продуктов 9 не позволяет исключать образование альтернативной структуры 10.

 

Таблица 1. Корреляционные взаимодействия сигналов соединения 9b, основанные на 1D (1Н, 13С) и 2D (NOESY, HSQC, HMBC) ЯМР-спектроскопии

Атомы 1Н (δ, м.д.)

HSQC (δ, м.д.) (H→C)

HMBC (δ, м.д.) (H→C)

CH2-O (3.73)

CH2-O (57.9)

N-CH2 (53.0)

N-CH2 (4.73)

N-CH2 (53.0)

CH2-O (57.9), C8 (147.4), С6 (154.0)

H9 (6.61)

С9 (88.5)

С5а (106.0), С9а (142.2), C8 (147.4)

H4Ph (7.26)

С4Ph (126.2)

С2,6Ph (125.9), C3,5Ph (128.6)

H3,5Ph (7.44)

C3,5Ph (128.6)

С2,6Ph (125.9), С4Ph (126.2), С1Ph (131.8)

H8 (7.82)

C8 (147.4)

N-CH2 (53.0), С9 (88.5), С9а (142.2),

С6 (154.0)

H2,6Ph (8.14)

С2,6Ph (125.9)

С3 (110.3), С4Ph (126.2), C3,5Ph (128.6)

Н2 (8.76)

C2 (143.2 или 143.3)

С3 (110.3), С2 или С3а (143.2 или 143.3)

Н5 (9.23)

C5 (147.9)

С5а (106.0), С9а (142.2),

С2 или С3а (143.2 или 143.3), С6 (154.0)

 

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры зарегистрированы на спектрометре Vertex 70 с использованием приставки НПВО Platinum ATR (Bruker) в диапазоне частот 4000–400 см–1 с разрешением 2 см–1. Спектры ЯМР 1Н и 13С, NOESY, HMBC, HSQC были зарегистрированы в ДМСО-d6 на приборах «Bruker DRX-500» (рабочие частоты 500.1 и 125.8 МГц соответственно) и «Bruker DPX400» (400.1 и 100.6 МГц). ТМС являлся внутренним стандартом. Хроматографический анализ проводился на приборе Agilent Technologies 1260 infinity с масс-детектором Agilent 6230 TOF LC/MS (времяпролетный детектор масс высогого разрешения), метод ионизации – двойное электрораспыление (dual-ESI). Запись и регистрация сигналов проводилась в положительной полярности; небулайзер (N2) 20 psig, газ-осушитель (N2) 6 мл/мин, 325°C; диапазон обнаружения масс составляет 50–2000 Дальтон. Напряжение на капилляре 4.0 кВ, фрагментаторе +191 В, скиммере +66 В, OctRF 750 В. Условия хроматографирования: колонка Poroshell 120 EC-C18 (4.6 × 50 мм, 2.7 мкм). Градиентное элюирование: ацетонитрил–вода (0.1% муравьиной кислоты), скорость потока 0.4 мл/мин. Программное обеспечение для обработки результатов исследований – MassHunter Workstation/Data Acquisition V.06.00. Температуру плавления определяли на приборе Stuart SMP 30. Контроль за протеканием реакции и чистоты полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, элюентами являлись смеси хлороформ-метанол в различных объемных соотношениях. Хроматограммы проявлялись в УФ-свете или в парах йода.

Аминопиразол 2b получен по литературной методике [41], 3-оксобутаннитрил 3 получен по литературной методике [42], другие реагенты и растворители приобретены у коммерческих производителей (Acros Organics, Alinda Chemical Ltd.) и использованы без дополнительной очистки.

Синтез (E)-(2-(диметиламино)метилен)-3-оксобутаннитрила (1). В 15 мл этилацетата растворяли 2,97 мл (3,2 ммоль) 3-оксобутаннитрила 3 и к раствору прикапывали 5.18 мл (3.9 ммоль) ДМАДМФ 4 при перемешивании в течение 10 минут. По окончании реакции, (контроль методом ТСХ) в реакционную смесь добавляли 0.54 г NaHCO3 (6.4 ммоль) в воде 15 мл и полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Далее собирали органический слой и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли на роторном испарителе с образованием светло-коричневого масла, которое разбавляли i-PrOH и охлаждали до 0-3°С. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодным i-PrOH и перекристаллизовывали из i-PrOH. Выход 368 мг (84%), кристаллы белого цвета, т.пл. 74–76°С. ИК-спектр, ν, см–1: 2192 с (С≡N), 1652 о.c (О=С), 1587 о.c (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.17 с (3H, СН3), 3.25 c (3Н, СН3N), 3.28 с (3Н, СН3N), 7.83 с (1Н, СН). Найдено, m/z: 139.0870 [М+Н]+. C7H10N2O. Вычислено, m/z: 139.0866.

Синтез 3-R-7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилов 3a, b (общая методика). Смесь 1.5 ммоль соответствующего аминопиразола 1a, b и 235 мг (1.7 ммоль) (E)-2-((диметиламино)метилен)-3-оксобутаннитрил 2 кипятят в течение 7 часов в 10 мл EtOH до завершения реакции (контроль методом ТСХ). Реакционную смесь охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси i-PrOH–ДМФА 8:1.

7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрил (3a). Выход 148 мг (63%), бежевые иголки, т.пл. 136–137°С. ИК спектр, ν, см–1: ИК спектр, ν, см–1: 2232 с (С≡N), 1608 c (C=N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.96 c (3Н, СН3), 6.95 д (1Н, Н3пираз, J 2.2 Гц), 8.49 д (1Н, Н2пираз, J 2.2 Гц), 8.75 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 16.3, 94.5, 98.8, 115.4, 147.6, 147.7, 148.7, 153.5. Найдено, m/z: 159.0661 [М+Н]+. C8H6N4. Вычислено, m/z: 159.0665.

7-метил-3-фенил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрил (3b). Выход 304 мг (87%), желтые кристаллы, т.пл. 240–242°С. ИК спектр, ν, см–1: 2237 с (С≡N), 1607 c (C=N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.97 c (3Н, СН3), 7.31 т (1Н, HPh, J 7.4 Гц), 7.47 т (2Н, HPh, J 7.9 Гц), 8.13 д.д (2Н, HPh, J 7.1, 0.8 Гц), 8.84 с (1Н, Н2пираз), 9.02 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 15.9, 94.7, 111.5, 114.9, 126.1, 126.6, 128.5, 130.7, 143.5, 145.3, 148.6, 153.7. Найдено, m/z: 234.0977 [М+Н]+. C14H10N4. Вычислено, m/z: 235.0979.

Синтез 3-R-7-[(E)-2-(диметиламино)винил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилов 5a, b (общая методика). Смесь 1.5 ммоль соответствующего пиразолопиримидина 3a, b и 214 мг (1.8 ммоль) диметилацеталя диметилформамида 4 кипятят в течение 2 часов в 15 мл толуола. После окончания реакции (контроль ТСХ) реакционную смесь охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси i-PrOH–ДМФА 4:1.

7-[(E)-2-(диметиламино)винил]призоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрил (5а). Выход 254 мг (80%), желтые кристаллы, т.пл. 185–187°С. ИК спектр, ν, см–1: 2206 с (С≡N), 1614 c., 1578 c (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.05 c (3Н, СН3N), 3.29 c (3Н, СН3N), 5.52 д (1Н, СH=CHN(CH3)2, J 12.4 Гц), 6.63 д (1Н, Н3пираз, J 2.3 Гц), 8.28 д (1Н, Н2пираз, J 2.3 Гц), 8.35 с (1Н, Н5пирим), 9.35 д (1Н, СH=CHN(CH3)2, J 12.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 36.6, 45.9, 83.7, 96.9, 118.1, 145.6, 148.0, 149.0, 149.6, 155.8. Найдено, m/z: 214.1092 [М+Н]+. C11H11N5. Вычислено, m/z: 214.1088.

7-[(E)-2-(диметиламино)винил]-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрил (5b). Выход 328 мг (76%), желтые кристаллы, т.пл. 205–207°С. ИК спектр, ν, см–1: 2199 с (С≡N), 1612 c., 1586 c (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.07 c (3Н, СН3N), 3.31 c (3Н, СН3N), 5.56 д (1Н, СH=CHN(CH3)2, J 12.4 Гц), 7.25 т (1Н, HPh, J 7.3 Гц), 7.43 т (2Н, HPh, J 7.3 Гц), 8.12 д (2Н, HPh, J 7.5 Гц), 8.44 с (1Н, Н2пираз), 8.79 с (1Н, Н5пирим); 9.35 д (1Н, СH=CHN(CH3)2, J 12.1 Гц,). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 36.7, 45.9, 83.8, 84.2, 109.5, 118.0, 126.0, 126.0, 128.5, 131.8, 143.5, 145.0, 148.3, 149.8, 155.9. Найдено, m/z: 290.1405 [М+Н]+. C17H15N5. Вычислено, m/z: 290.1401.

Синтез 3-R-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6-аминов 6a, b (общая методика). При температуре 80°С 1.5 ммоль соответствующего енамина 5a, b перемешивают в растворе, состоящем из 10 мл 25% водного раствора NH3 и 4 мл ДМФА, в течение 4 часов. После окончания реакции (контроль ТСХ) реакционную массу охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси i-PrOH–ДМФА 5 : 1.

Пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6-амин (6a). Выход 199 мг (72%), желтое аморфное вещество, т.пл. 267–269°С. ИК-спектр, ν, см–1: 3345 ср., 3193 с., 1591 с (NH2), 1295 с (С-N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 6.81 д (1Н, Н3пираз, J 2.1 Гц), 7.31 д (1Н, Н9пирид, J 5.6 Гц), 7.58 уш.с (2Н, NH2), 8.23 д (1Н, Н2пираз, J 2.1 Гц), 8.31 д (1Н, Н8пирид, J 5.7 Гц), 9.25 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 96.7, 99.0, 99.6, 141.6, 144.2, 146.3, 148.1, 153.0, 158.2. Найдено, m/z: 186.0777 [М+Н]+. C9H7N5. Вычислено, m/z: 186.0774.

3-фенилпиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6-амин (6b). Выход 343 мг (88%), желтое аморфное вещество, т.пл. 273–275°С. ИК-спектр, ν, см–1: 3444 ср., 3311 ср., 1590 с (NH2), 1298 с (С-N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.29 т (1Н, HPh, J 7.4 Гц), 7.33 д (1Н, Н9пирид, J 5.7 Гц), 7.47 т (2Н, HPh, J 7.6 Гц), 7.66 уш.с (2Н, NH2), 8.16 д (2Н, HPh, J 7.8), 8.33 д (1Н, Н8пирид, J 5.7 Гц), 8.74 с (1Н, H-2), 9.33 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 96.8, 99.0, 99.6, 125.8, 125.9, 128.4, 130.9, 141.6, 144.3, 146.4, 148.2, 152.9, 158.3. Найдено, m/z: 262.1082 [М+Н]+. C15H11N5. Вычислено, m/z: 262.1088.

Cинтез 3-R-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7Н)-онов 7a, b (общая методика). Смесь 1.5 ммоль соответствующего енамина 5a, b и 347 мг (4.5 ммоль) ацетата аммония 12 кипятят в 15 мл уксусной кислоте в течение 8 часов до завершения реакции (контроль методом ТСХ). Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 6 мл i-PrOH, образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси i-PrOH–ДМФА 4:1.

пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7Н)-он (7a). Выход 186 мг (67%), светло-желтое аморфное вещество, т.пл. >300°С. ИК спектр, ν, см–1: 3125 сл., 1556 с (NH лактам), 1661 с (C=O лактам), 1253 ср (С-N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 6.85 с (1Н, Н3пираз), 7.09 д (1Н, Н9пирид, J 7.2 Гц), 7.91 д (1Н, Н8пирид, J 7.2 Гц), 8.34 с (1Н, Н2пираз), 8.98 с (1Н, Н5пирим), 12.18 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 93.0, 98.7, 107.4, 141.5, 144.3, 145.8, 147.7, 148.2, 160.4. Найдено, m/z: 187.0618 [М+Н]+. C9H6N4O. Вычислено, m/z: 187.0615.

3-фенил-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7Н)-он (7b). Выход 313 мг (80%), светло-желтое аморфное вещество, т.пл. >300°С. ИК спектр, ν, см–1: 3330 сл., 1557 с., (NH лактам), 1669 с (C=O лактам), 1298 ср (С-N). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 7.09 д (1Н, Н9пирид, J 7.2 Гц), 7.29 т (1Н, HPh, J 7.4 Гц), 7.46 т (2Н, HPh, J 7.5 Гц), 7.92 д (1Н, Н8пирид, J 7.2 Гц), 8.15 д (2Н, HPh, J 7.7 Гц), 8.85 с (1Н, Н2пираз), 9.05 с (1Н, Н5пирим), 12.20 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 93.0, 107.7, 111.4, 126.0, 126.4, 128.7, 131.4, 141.8, 143.6, 143.7, 144.6, 148.5, 160.3. Найдено, m/z: 263.0924 [М+Н]+. C15H10N4O. Вычислено, m/z: 263.0928.

Cинтез 3-R-7-R1-пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7H)-иминов 9a–d (общая методика). Смесь 1.5 ммоль енамина 5a, b и 2.3 ммоль соответствующего амина 8a–d кипятят в 15 мл безводном толуоле в течение 22 часов до завершения реакции (контроль методом ТСХ). Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. К смолообразному остатку добавляют 6 мл i-PrOH, образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси i-PrOH–ДМФА 5 : 1.

2-(6-иминопиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-7(6H)-ил)пропан-1-ол 9a. Выход 190 мг (52%), светло-желтое аморфное вещество, т.пл. 207–208°С. ИК-спектр, ν, см–1: 3315 сл (NH), 3211 ш (ОН), 1630 с (С=NН), 1055 с (С-ОН). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.86 п (2Н, СН2, J 6.3 Гц), 3.33 уш.с (2Н, ОН+NH+Н2О), 3.45 т (2Н, СН2, J 6.0 Гц), 4.07 т (2Н, СН2, J 6.7 Гц), 6.67 д (1Н, Н9пирид, J 7.4 Гц), 6.75 д (1Н, Н3пираз, J 2.2 Гц), 7.89 д (1Н, Н8пирид, J 7.4 Гц), 8.26 д (1Н, Н2пираз, J 2.2 Гц), 9.20 с (1Н, Н5пирим)

Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 30.4, 53.0, 57.9, 96.6, 99.0, 109.6, 142.2, 144.1, 147.0, 147.8, 152.7, 158.8. Найдено, m/z: 244.1197 [М+Н]+. C12H13N5O. Вычислено, m/z: 244.1193.

2-(6-имино-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-7(6H)-ил)этан-1-ол 9b. Выход 206 мг (45%), светло-желтое аморфное вещество, т.пл. 228–230°С. ИК спектр, ν, см–1: 3322 сл (NH), 3205 ш (ОН), 1631 с (С=NН), 1056 с (С-ОН). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.33 уш.с (2Н, ОН + NH + Н2О), 3.73 т (2Н, СН2, J 4.7 Гц), 4.73 т (2Н, СН2, J 4.7 Гц), 6.61 д (2Н, Н9пирид, J 7.4 Гц), 7.26 т (1Н, HPh, J 7.4 Гц), 7.44 т (2Н, HPh, J 7.6 Гц), 7.82 д (1Н, Н8пирид, J 7.3 Гц), 8.14 д (2Н, HPh, J 7.8 Гц), 8.76 с (1Н, Н2пираз), 9.23 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 53.0 (NCH2), 57.9 (CH2O), 88.5 (С9), 106.0 (С5а), 110.3 (С3), 125.9 (С2,6Ph), 126.2 (С4Ph), 128.6 (C3,5Ph), 131.8 (С1Ph), 142.2 (С9а), 143.2 (С2 или С3а), 143.3 (С2 или С3а), 147.4 (C8), 147.9 (С5), 154.0 (С6). Найдено, m/z: 306.1354 [М+Н]+. C17H15N5O. Вычислено, m/z: 306.1350.

7-бензил-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7H)-имин 9c. 284 мг (54%), светло-желтое аморфное вещество, т.пл. 216–217°С. ИК спектр, ν, см–1: 3278 сл (NH), 1631 с (С=NН).Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 4.82 с (2Н, СН2), 7.24 т (1Н, HPh, J 7.3 Гц), 7.29 т (1Н, HPh, J 7.3 Гц), 7.31-7.37 м (3Н, HPh + Н9пирид), 7.41 д (2Н, HPh, J 7.4 Гц), 7.47 т (2Н, HPh, J 7.6 Гц), 8.16 д (2Н, HPh, J 7.8 Гц), 8.37 д (1Н, Н8пирид, J 5.7 Гц), 8.75 с (1Н, Н2пираз), 8.76 уш.с (1Н, NH), 9.43 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 44.0, 96.9, 100.6, 111.7, 126.1, 126.4, 126.7, 127.3, 128.3, 128.7, 131.7, 139.8, 141.8, 142.2, 142.3, 147.5, 153.0, 156.0. Найдено, m/z: 352.1552 [М+Н]+. C22H17N5. Вычислено, m/z: 352.1557.

7-(2-метоксибензил)-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидин-6(7H)-имин 9d. 274 мг (48%), светло-желтое аморфное вещество, т.пл. 207–208°С. ИК спектр, ν, см–1: 3302 сл (NH), 1630 с (С=NН), 1247 ср., 1022 с (Ph-О-Ме). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 5.15 с (2Н, СН2), 6.68 д (2Н, Н9пирид, J 7.5 Гц), 6.91 т (1Н, HPh, J 7.5 Гц), 7.05 д (1Н, HPh, J 8.3 Гц), 7.17 д (1Н, HPh, J 7.0 Гц), 7.24-7.32 м (2Н, HPh), 7.45 т (2Н, HPh, J 7.8 Гц), 7.93 д (1Н, Н8пирид, J 7.5 Гц), 8.56 уш.с (1Н, NH), 8.79 с (1Н, Н2пираз), 9.23 с (1Н, Н5пирим). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м.д.: 48.6, 55.5, 89.2, 106.3, 110.3, 110.8, 120.3, 124.0, 125.9, 126.2, 128.6, 128.8, 128.9, 131.8, 142.1, 143.3, 143.4, 146.7, 148.0, 157.1. Найдено, m/z: 382.1667 [М + Н]+. C23H19N5О. Вычислено, m/z: 382.1663.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, была продемонстрирована возможность применения синтезированных 7-метилазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбонитрилов как гетероциклических билдинг-блоков для построения аннелированных по пиримидиновому циклу гетероциклических систем, через промежуточное получение диметиламиновинил производных, которые затем вводились в реакции с аммиаком или алифатическими аминами. Реакции протекают не совсем однозначно и их направления зависят от природы используемого N1 синтона. В результате был получен ряд замещенных пиразоло[1,5-a]пиридо[3,4-e]пиримидинов с перспективой их дальнейшей функционализации для синтеза гибридных молекул с различной физиологической активностью и использования в качестве полиазагетероциклических добавок в электрохимических процессах.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания ВУЗам в сфере научной деятельности на 2022–2024 годы, проект № FZGU-2022-0003.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

V. A. Polikarchuk

Voronezh State University

Author for correspondence.
Email: polikarchyk@mail.ru
Russian Federation, Universitetskaya pl., 1, Voronezh, 394006

M. S. Derkachev

Voronezh State University

Email: polikarchyk@mail.ru
Russian Federation, Universitetskaya pl., 1, Voronezh, 394006

Kh. S. Shikhaliev

Voronezh State University

Email: polikarchyk@mail.ru
Russian Federation, Universitetskaya pl., 1, Voronezh, 394006

References

  1. Lazar C., Kluczyk A., Kiyota T., Konishi Y. J. Med. Chem. 2004, 47, 6973–6982. doi: 10.1021/jm049637%2B
  2. Hernandes-Olmos V., Knape T., Heering T., von Knethen A., Kilu W., Kaiser A., Wurglics M., Helmstдdter M., Merk D., Shubert-Zsilavecz M., Parnham M.J., Steinhilber D., Proschak E. Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 115082. doi: 10.1016/j.bmc.2019.115082
  3. Meunier B. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 69–77. doi: 10.1021/ar7000843
  4. Matesic L., M. Locke J., Vine K., Ranson M., Bremner J. B., Skropeta D. Tetrahedron. 2012, 68, 6810–6819. doi: 10.1016/j.tet.2012.06.049
  5. Medvedeva S.M., Potapov A.Yu., Gribkova I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B., Shikhaliev Kh.S. Pharm. Chem. J. 2018, 51, 975–979. doi: 10.1007/s11094-018-1726-4
  6. Медведева С.М., Кошелева Е.А, Бердникова М.А., Шихалиев Х.С. ХГС. 2018, 54(8), 784–788. [Medvedeva S.M., Kosheleva Y.A., Berdnikova M.A., Shikhaliev Kh.S. Chem. Heterocycl. Compd. 2018, 54(8), 784–788.] doi: 10.1007/s10593-018-2351-6
  7. Новичихина Н.П., Шестаков А.С., Потапов А.Ю., Кошелева Е.А., Шаталов Г.В., Вережников В.Н., Вандышев Д.Ю., Леденева И.В., Шихалиев Х.С. Изв. РАН. Серия хим. 2020, 4, 787–792. [Novichikhina N.P., Shestakov A.S., Potapov A.Yu., Kosheleva E.A., Shatalov G.V., Verezhnikov V.N., Vandyshev D.Yu., Ledeneva I.V., Shikhaliev Kh.S., Russ. Chem. Bull. 2020, 69, 787–792.] doi: 10.1007/s11172-020-2834-3
  8. Brown J. P., Jackman L. M. J. Chem. Soc. 1964, 3132–3141. doi: 10.1039/JR9640003132
  9. Li J., Zhou G., Hong Y., Wang C., He W., Wang S., Chen Y., Wen Z., Wang Q. ACS Omega. 2020, 5, 4868–4874. doi: 10.1021/acsomega.9b03691
  10. Yang S., Thacker Z., Allison E., Bennett M., Cole N., Pinhero P. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017, 9, 40921-40929. doi: 10.1021/acsami.7b04721
  11. Erian A.W., Sherif S.M., Alassar A.Z.A., Elkholy Y.M. Tetrahedron. 1994, 50(6), 1877–1884. doi: 10.1016/S0040-4020(01)80859-0
  12. Černuchová P., Vo-Thanh G., Milata V., Loupy A., Jantová S., Theiszová M. Tetrahedron. 2005, 61(22), 5379–5387. doi: 10.1016/j.tet.2005.03.066
  13. Al‐Mousawi S.M., Mohammad M.A., Elnagdi M.H. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38(4), 989–991. doi: 10.1002/jhet.5570380430
  14. Choi C., Carlo A.A., Cronin C.N., Jing K., Kung D.W., Liu J., Lombardo V.M., Turco A.R., Yin J., Yu A., Wright S.W. ACS Med. Chem. Lett. 2022, 13(2), 250–256. doi: 10.1021/acsmedchemlett.1c00634
  15. Al-Afaleq E.I. Synth. Commun. 2000, 30(11), 1985–1989. doi: 10.1080/00397910008087248
  16. Al-Saleh B., Abdel-Khalik M.M., Al-Enzy A., Elnagdi M.H. J. Chem. Res. (S). 1999, 23(11), 654–655. doi: 10.1177/174751989902301109
  17. Al-Zaydi K.M., Al-Shiekh M.A.A., Hafez E.A.A. J. Chem. Res. (S). 2000, 2000(1), 13–15. doi: 10.3184/0308234001031657
  18. Attia M.H., Elrazaz E.Z., El-Emam S.Z., Taher A.T., Abdel-Aziz H.A., Abouzid, K.A. Bioorg. Chem. 2020, 94, 103458. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.103458
  19. Dawood K.M., Farag A.M., Kandeel Z.E. J. Chem. Res. (S). 1999, (2), 88–89. doi: 10.1177/174751989902300211
  20. Radwan M.A., Ragab E.A., Shaaban M.R., El-Nezhawy A.O. Arkivoc. 2009, 7, 281–291.
  21. El‐Mekabaty A., Fadda A.A. J. Heterocycl. Chem. 2018, 55(10), 2303–2308. doi: 10.1002/jhet.3288
  22. El-Mekabaty A., Hasel A.M. Chem. Heterocycl. Compd. 2015, 50, 1608–1615. doi: 10.1007/s10593-014-1630-0
  23. Макаров В.А., Тафеенко В.А., Граник В.А. ХГС. 1998, 34(12), 1423–1427. [Makarov V.A., Tafeenko V.A., Granik V.G. Chem. Heterocycl. Compd. 1998, 34(12), 1423–1427.] doi: 10.1007/BF02317814
  24. Bruni F., Chimichi S., Cosimelli B., Costanzo A., Guerrini G., Selleri S. Heterocycles. 1990, 31(6), 1141–1149. doi: 10.3987/COM-90-5408
  25. Danagulyan G.G., Mkrtchyan A. D., Panosyan G.A. Chem. Heterocycl. Compd. 2005, 41, 485–491. doi: 10.1007/s10593-005-0176-6
  26. Bruni F., Selleri S., Costanzo A., Guerrini G., Casilli M. L., Giusti L. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(1), 291–298. doi: 10.1002/jhet.5570320149
  27. Salaheldin A.M., Khairou K.S. Zeitschrift für Naturforschung B. 2013, 68(2), 175–181. doi: 10.5560/znb.2013-2252
  28. Chimichi S., Cosimelli B., Bruni F., Selleri S. Magnetic resonance in chemistry. 1992, 30(11), 1117–1121. doi: 10.1002/mrc.1260301116
  29. Bruni F., Chimichi S., Cosimelli B., Costanzo A., Guerrini G., Selleri S. Heterocycles. 1990, 31, 1635–1640. doi: 10.3987/COM-90-5471
  30. Selleri S., Bruni F., Costanzo A., Guerrini G., Aiello P.M., Iavarone G., Martini C. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27(9), 985–990. doi: 10.1016/0223-5234(92)90033-W
  31. Chimichi S., Boccalini M., Selleri S., Costagli C., Guerrini G., Viola, G. Org. Biomol. Chem. 2008, 6(4), 739–744. doi: 10.1039/b717835b
  32. Шихалиев Х.С., Потапов А.Ю., Полухин Е.Л., Сливкин А.И. Изв. РАН. Серия хим. 2009, 9, 1934–1937. [Shikhaliev, K.S., Potapov, A.Y., Polukhin, E.L., Slivkin, A.I. Russ. Chem. Bull. 2009, 58, 1996–1999.] doi: 10.1007/s11172-009-0273-2
  33. Шихалиев Х.С., Крысин М.Ю., Зорина А.В., Столповская Н.В., Медведева С.М. Пат. Росс. заявка RU 2619932C1, 2017.
  34. Kim B.R., Lee H.G., Kang S.B., Jung K.J., Sung G.H., Kim J.J., Yoon Y.J. Tetrahedron. 2013, 69(48), 10331–10336. doi: 10.1016/j.tet.2013.10.007
  35. Anderson L., Zhou M., Sharma V., McLaughlin J.M., Santiago D.N., Fronczek F.R., McLaughlin, M.L. J. Org. Chem. 2010, 75(12), 4288–4291. doi: 10.1021/jo100272d
  36. Abdelhamid I.A., Ghozlan S.A.S., Kolshorn H. Heterocycles. 2007, 71(12), 2627–2637. doi: 10.3987/COM-07-11141
  37. Al-Mousawi S. M., El-Apasery M. A., Mahmoud H.M. Molecules. 2013, 18(6), 7081–7092. doi: 10.3390/molecules18067081
  38. Brough, S. J., Luker T. J., Roberts B. G., St-Gallay S. A. Пат. Междунар. заявка WO 2010/039079 Al, 2010.
  39. Потапов А.Ю., Полухин Е.Л., Шихалиев Х.С., Вережников В.Н. Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. 2011, 2, 41–45.
  40. Shaw J.T., Acciai G.F., Babin J.E., Sensenig L.A. J. Heterocycl. Chem. 1986, 23(2), 381–383. doi: 10.1002/jhet.5570230214
  41. Gilligan P.J., Baldauf C., Cocuzza A., Chidester D., Zaczek R., Fitzgerald L. W., Hartig P. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8(1), 181–189. doi: 10.1016/S0968-0896(99)00271-0
  42. Kuroki M., Kono S., Shioka K. Пат. Америк. заявка US 4,152,336, 1977.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Individual correlation interactions in the NOESY spectrum (a) and in the HMBC spectrum (b) of compound 9b (δ, ppm).

Download (118KB)
Indexing metadata
3. Scheme 1. General scheme for the synthesis of 7-substituted azolopyrimidines containing an electron-withdrawing group at position 6

Download (62KB)
Indexing metadata
4. Scheme 2. Synthesis of 3-R-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitriles 3a, b

Download (61KB)
Indexing metadata
5. Scheme 3. Synthesis of 3-R-7-[(E)-2-(dimethylamino)vinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitriles 5a, b

Download (60KB)
Indexing metadata
6. Scheme 4. Reaction of 3-R-7-[(E)-2-(dimethylamino)vinyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitriles with ammonium acetate and ammonia

Download (184KB)
Indexing metadata
7. Scheme 5. Reaction of 3-R-7-[(E)-2-(dimethylamino)vinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitriles 5a, b with amines

Download (220KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».