Oxidative Monofluorination of 1,4-Diiodo(or Dibromo)-2,3,5,6-tetramethylbenzenes in the System PbO₂—HF—Py—CH₂Cl₂

Cover Image

Cite item

Full Text

Abstract

The oxidation of 1,4-diiodo-2,3,5,6-tetramethylbenzene (diiododurene) and 1,4-dibromo-2,3,5,6-tetramethylbenzene (dibromodurene) by lead dioxide PbO₂ in Olah reagent, hydrogen fluoride-pyridine mixture, with CH₂Cl₂ as a co-solvent at room temperature for 96 h results in the corresponding products of monofluorination of methyl group. This is the first example of using the oxidative system PbO₂—HF—Py—CH₂Cl₂ for side-chain monofluorination of methylated benzenes.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Фторорганические соединения имеют большое значение для химии, биологии, медицины, сельского хозяйства и материаловедения [1–13]. Разработка новых методов синтеза фторированных соединений является актуальной задачей органической химии. Одно из важных направлений в этой области — монофторирование, т.е. селективное введение только одного атома фтора в определенное положение органической молекулы [14]. Электрохимическое окисление в безводном фтористом водороде HF позволяет получать фторированные органические [15–17] и неорганические соединения [18, 19]. В конце 1970-х гг. исследовано окислительное фторирование аренов, содержащих сильные электроноакцепторные заместители (NO2, CN, COMe и др.), диоксидом свинца PbO₂ (и другими оксидами и солями различных металлов) в жидком HF [20, 21]. Было обнаружено, что фторирование происходит по метильным группам боковой цепи и/или по ароматическому кольцу. Ранее мы также использовали систему PbO₂–HF для окисления электронодефицитных диарилацетиленов, что приводило к получению димерных фторированных продуктов окисления [22]. Однако фтористый водород — опасное вещество! Он имеет низкую температуру кипения 19.5°C, очень летуч. Работа с жидким HF требует специальных мер предосторожности. Более безопасная фторирующая система, представляющая собой смесь фтористого водорода (70%) и пиридина Py (30%), называется “реагентом Ола” и является коммерчески доступной. Мягкие фторирующие свойства этой системы были открыты лауреатом Нобелевской премии 1994 г. Дж. Ола [23]. В настоящее время система HF–Py широко используется в органическом синтезе [24–28]. Основываясь на наших исследованиях по окислению алкинов с помощью PbO₂ в кислотах Бренстеда [29], а также по функционализации боковой цепи иод- и бромзамещенных полиметилзамещенных аренов в системе PbO₂–CF3CO2H–CH₂Cl₂ [30], мы изучили монофторирование боковой цепи таких галогенаренов, которые являются важными субстратами для реакций кросс-сочетания, катализируемых переходными металлами [31–33]. Основной целью данной работы являлось исследование окислительного монофторирования иод- и бромзамещенных полиметиларенов в системе PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сначала было осуществлено окисление 1,4-дииод-2,3,5,6-тетраметилбензола (дииоддурола) 1a в системе PbO₂–HF при 0°C. Однако в этих условиях электронодонорный арен 1a очень легко окисляется с образованием олигомерных веществ (таблица, опыт 1). Использование системы PbO₂–HF–Py и CH₂Cl₂ в качестве сорастворителя дало продукт монофторирования метильной группы боковой цепи 2a. Проведение реакции при низкой температуре 0°C в течение 3 ч (таблица, опыт 2) или при комнатной температуре в течение 14 ч (таблица, опыт 3) позволило получить небольшое количество целевого соединения 2a при неполной конверсии исходного арена. Пролонгирование реакции до 96 ч при комнатной температуре привело к увеличению выхода продукта монофторирования 2а до 24% (таблица, опыты 4, 5), сопровождающегося образованием олигомерных веществ.

Окисление дибромдурола 1b в этих же условиях дало соединение 2b с выходом 26%, наряду с олигомерными веществами (схема 1).

 

Таблица. Окисление дииоддурола 1a в системах PbO₂–HF или PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂, приводящее к образованию монофторированногосоединения 2a

Опыт

Условия реакции

Выход соединения 2a, %

окислительная система

температура, °C

время, ч

1

PbO₂–HF

0

2

–а

2

PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂

0

3

< 5b

3

PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂

20

14

< 5b

4

PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂

20

48

17а

5

PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂

20

96

24а

a Образование олигомерных веществ
b Неполная конверсия исходного вещества 1a

 

Схема 1

 

Также было проведено окисление 1-иод-2,4,6-триметилбензола (иодмезитилена) и 1-бром-2,4,6-триметилбензола (броммезитилена), но в результате получены только сложные смеси олигомерных продуктов реакций.

Предполагаемый механизм реакции представлен на схеме 2. Диоксид свинца в кислых средах действует как одноэлектронный окислитель [29, 34]. Таким образом, первым этапом в этом превращении является образование катион-радикалов Aa,b из исходных соединений 1a,b. Депротонирование частиц Aa,b приводит к образованию радикалов Ba,b, последующее одноэлектронное окисление которых дает катионы бензильного типа Ca,b. Взаимодействие этих катионов с фторид-ионом приводит к монофторированным веществам 2а,b. Интермедиаты Ca,b могут принимать участие в других катионных превращениях, таких как реакция Фриделя–Крафтса, взаимодействие с нуклеофилами и т.д., что приводит к образованию олигомерных веществ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 1H, 13C и 19F регистрировали на спектрометре Bruker AM-400 (рабочие частоты 400, 100 и 375 МГц соответственно) в CDCl3. В качестве внутренних стандартов использовали остаточные сигналы CHCl3 (dН 7.26 м.д.) в спектрах ЯМР 1Н, сигнал растворителя CDCl3 (dС 77.0 м.д.) – в спектрах ЯМР 13С. Спектры ЯМР 19F отнесены к сигналу CFCl3 (δF 0.0 м.д.). Масс-спектры высокого разрешения записывали на приборах Bruker maXis RMS-ESI-QTOF с ионизацией электроспреем. Хромато-масс-спектральный анализ смесей соединений выполняли на приборе Shimadzu GCMS QP-2010 SE. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах ALUGRAM SIL G/UV254. Для разделения реакционных смесей использовали силикагель Merck 60 и гексан в качестве элюента.

 

Схема 2

 

Соединения 2a,b. Общая методика. Окисление соединений 1a,b в системе PbO₂–HF–Py–CH₂Cl₂. К раствору арена 1a,b (0.13 ммоль; 1 a — 50 мг, 1b — 38 мг) в HF–Py (Sigma-Aldrich) (1.5 мл) и CH₂Cl₂ (1 мл) при интенсивном перемешивании прибавляли PbO₂ (62 мг, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч и вливали в воду (50 мл). Затем к водной смеси добавляли твердый NaHCO3 до достижения рН 7.0–8.0. Продукты реакции экстрагировали хлороформом (3 × 30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), сушили Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана в качестве элюента.

Аналогично проводили окисление соединений 1a,b в системе PbO₂–HF (5 мл) при 0°C в течение 3 ч (таблица, опыт 1).

1,4-Дииод-2,3,5-триметил-6-(фторметил)бензол (2a). Выход 13 мг (24%). Бесцветное твердое вещество, т.пл. 92–94°C. Спектр ЯМР 1H (400 MГц, CDCl3), δ, м.д.: 2.65 с (3H, Me), 2.67 д (3H, Me, J 3.0 Гц), 2.72 д (3H, Me, J 2.1 Гц), 5.82 д (2H, CH2, J 47.9 Гц). Спектр ЯМР 13C (100 MГц, CDCl3), δ, м.д.: 28.6, 29.7, 30.2д (JC-F 1.4 Гц), 90.0 д (JC-F 166.2 Гц), 112.1 д (JC-F 4.7 Гц), 112.9 д (JC-F 4.2 Гц), 134.9 д (JC-F 14.8 Гц), 138.8 д (JC-F 3.0 Гц), 141.1 д (JC-F 3.0 Гц), 142.5 д (JC-F 4.4 Гц). Спектр ЯМР 19F (375 MГц, CDCl3), δ, м.д.: –205.73. Масс-спектр (ГХ-МС), m/z (Iотн., %): 404 (100) [M]+, 384 (5), 277 (36), 249 (4), 202 (4), 192 (4). HRMS, m/z: найдено C10H12FI2 [M + H]: 404.9007; вычислено 404.9010.

1,4-Дибром-2,3,5-триметил-6-(фторметил)бензол (2b). Выход 10 мг (26%). Бесцветное твердое вещество, т.пл. 82–84°C. Спектр ЯМР 1H (400 MГц, CDCl3), δ, м.д.: 2.51 с (3H, Me), 2.53 д (3H, Me, J 3.0 Гц), 2.59 д (3H, Me, J 2.0 Гц), 5.74 д (2H, CH2, J 47.8 Гц). Спектр ЯМР 13C (100 MГц, CDCl3), δ, м.д.: 21.5, 22.3, 22.7 д (JC-F 1.3 Гц), 83.5 д (JC-F 164.9 Гц), 128.7 д (JC-F 4.5 Гц), 129.02 д (JC-F 3.8 Гц), 132.3 д (JC-F 14.9 Гц), 136.0 д (JC-F 3.0 Гц), 138.1 д (JC-F 3.1 Гц), 139.8 д (JC-F 4.4 Гц). Спектр ЯМР 19F (375 MГц, CDCl3), δ, м.д.: –207.58. Масс-спектр (ГХ-МС), m/z (Iотн., %): 308 (40) [M]+, 306 (35), 290 (100), 275 (4), 227 (4), 209 (38). HRMS, m/z: найдено C10H12FBr2 [M + H]: 308.9284; вычислено 308.9288.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые окислительная система PbO₂–HF–Py с сорастворителем CH₂Cl₂ использована для монофторирования метильной группы в боковой цепи дииод- и дибромдуролов. Полученные фторметилзамещенные иод- и бромарены являются важными субстратами для реакций кросс-сочетания.

БЛАГОДАРНОСТИ

Спектральные исследования были проведены в ресурсных центрах “Методы анализа состава вещества” СПбГУ, а также “Магнитно-резонансные методы исследования” в соответствии с государственным заданием Российской Федерации № АААА-А19-119091190094.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

M. V. Kalyaev

Saint Petersburg State Forest Technical University; Saint Petersburg State University

Email: aleksvasil@mail.ru
Russian Federation, Institutsky per., 5, Saint Petersburg, 194021; Universitetskaya nab., 7/9, Saint Petersburg, 199034

D. S. Ryabukhin

Saint Petersburg State Forest Technical University; All-Russia Research Institute for Food Additives, V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems of RAS

Email: aleksvasil@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5345-0038
Russian Federation, Institutsky per., 5, Saint Petersburg, 194021; Liteyniy pr., 55, Saint Petersburg, 191014

A. V. Vasilyev

Saint Petersburg State Forest Technical University; Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: aleksvasil@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3628-1492
Russian Federation, Institutsky per., 5, Saint Petersburg, 194021; Universitetskaya nab., 7/9, Saint Petersburg, 199034

References

  1. Hiyama T. Organofluorine compounds. Chemistry and applications. Berlin: Springer, 2000.
  2. Chambers R. D. Fluorine in organic chemistry. Oxford, 2004.
  3. Kirsch P. Modern fluoroorganic chemistry: synthesis, reactivity, applications. Weinheim: Wiley-VCH, 2004.
  4. Uneyama K. Organofluorine chemistry. Oxford: Blackwell, 2006.
  5. Theodoridis G. Fluorine-containing agrochemicals: an overview of recent developments // Advances in Fluorine Science. Ed. A. Tressaud. Amsterdam: Elsevier. 2006, 2, 121–175.
  6. Begue J. P., Bonnet-Delpon D. Bioorganic and medicinal chemistry of fluorine. Hoboken: Wiley, 2008.
  7. Fluorine and health: molecular imaging, biomedical materials and pharmaceuticals. Eds. A. Tressaud, G. Haufe. Amsterdam: Elsevier, 2008.
  8. Fluorinated heterocyclic compounds: synthesis, chemistry, and applications. Ed. V.A. Petrov, Hoboken: Wiley, 2009.
  9. Fluorine in heterocyclic chemistry. Ed. V.G. Nenajdenko. Berlin: Springer, 2014.
  10. Prakash R.V. Organofluorine compounds in biology and medicine. Amsterdam: Elsevier, 2015.
  11. Fluorinated pharmaceuticals: advances in medicinal chemistry. Ed. A.D. Westwell. London: Future Science Ltd, 2015.
  12. Modern synthesis processes and reactivity of fluorinated compounds. Progress in fluorine science. Eds. H. Groult, F.R. Leroux, A. Tressaud. Amsterdam: Elsevier, 2017.
  13. Late-stage fluorination of bioactive molecules and biologically-relevant substrates. Ed. A. Postigo. Amsterdam: Elsevier, 2018.
  14. Champagne P.A., Desroches J., Hamel J.-D., Vandamme M., Paquin J.-F. Chem. Rev. 2015, 115, 9073–9174. doi: 10.1021/cr500706a
  15. Шаинян Б.А., Данилевич Ю.С., Григорьева А.А., Чувашев Ю.А. ЖОрХ. 2003, 39, 1651–1656. [Shainyan B.A., Danilevich Yu.S., Grigor’eva A.A., Chuvashev Yu.A. Russ. J. Org. Chem. 2003, 39, 1581–1586.] doi: 10.1023/B:RUJO.0000013131.19936.5e
  16. Шаинян Б.А., Данилевич Ю.С., Григорьева А.А., Чувашев Ю.А. ЖОрХ. 2004, 40, 544–548. [Shainyan B.A., Danilevich Yu.S., Grigor’eva A.A., Chuvashev Yu.A., Russ. J. Org. Chem. 2004, 40, 513–517.] doi: 10.1023/B:RUJO.0000036072.78258.c2
  17. Шаинян Б.А., Данилевич Ю.С. ЖОрХ. 2006, 42, 231–235. [Shainyan B.A., Danilevich Yu.S., Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 214–219.] doi: 10.1134/S1070428002120096
  18. Polczynski P., Jurczakowski R., Grzelak A., Goreshnik E., Mazej Z., Grochala W. Chem. Eur. J. 2019, 25, 4927–4930. doi: 10.1002/chem.201806274
  19. Polczynski P., Jurczakowski R., Mazej Z., Dobrzycki L., Grzelak A., Grochala W. Eur. J. Inorg. Chem. 2020, 33 3151–3157. doi: 10.1002/ejic.202000363
  20. A.E. Feiring, J. Fluor. Chem. 1977, 10, 375–386. doi: 10.1016/S0022-1139(00)82143-0
  21. A.E. Feiring, J. Org. Chem. 1979, 44, 1252–1254. doi: 10.1021/jo01322a013
  22. Щукин А.О., Васильев А.В., Фукин Г.К., Руденко А.П. ЖОрХ. 2007, 43, 1455–1459. [Shchukin A.O., Vasilyev A.V., Fukin G.K., Rudenko A.P. Russ. J. Org. Chem. 2007, 43, 1446–1450.] doi: 10.1134/S1070428007100065
  23. G.A. Olah, J. T. Welch, Y.D. Vankar, M. Nojima, I. Kerekes, J.A. Olah, J. Org. Chem. 1979, 44, 3872–3881. doi: 10.1021/jo01336a027
  24. Chen C., Chien C.-T., Su C.-H., J. Fluor. Chem. 2002, 115, 75–77. doi: 10.1016/S0022-1139(02)00004-0
  25. Ranjith J., Rajesh N., Sridhar B., Krishna P.R. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 10074–10079. doi: 10.1039/c6ob01752e
  26. Hiraoka T., Yano S., Hara S. Synthesis. 2016, 48, 1353–1358. doi: 10.1055/s-0035-1561374
  27. Marzijarani N.S., Snead D.R., McMullen J.P., Leve-son F., Weisel M., Varsolona R.J., Lam Y., Liu Z., Naber J.R. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1522–1528. doi: 10.1021/acs.oprd.9b00178
  28. Golushko A.A., Dar’in D.V., Kantin G.P., Guranova N., Vasilyev A.V., Krasavin M.Yu. Synthesis. 2019, 51, 3815–3824. doi: 10.1055/s-0037-1611882
  29. Vasilyev A.V. Mini-Rev. Org. Chem. 2017, 14, 204–206. doi: 10.2174/1570193X14666170208101802
  30. Санджиева М.А., Арямова Е.С., Сухаржевский С.М., Гриненко Е.В., Васильев А.В. ЖОрХ. 2017, 54, 393–398. [Sandzhieva M.A., Aryamova E.S., Sukharzhevskii S.M., Grinenko E.V., Vasilyev A.V. Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 393–398.] doi: 10.1134/S1070428018030053
  31. Miyaura N. Cross-Coupling Reactionс: A Practical Guide. Berlin–Heidelberg: Springer, 2002.
  32. Niсhihara Y. Applied Cross-Coupling Reactions. Berlin–Heidelberg: Springer, 2013.
  33. De Meijere A., Diederich F. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd ed. Weinheim: Wiley-VCH, 2004.
  34. Руденко А.П. ЖОрХ. 1994, 30, 1847–1881. [Ruden-ko A.P. Russ. J. Org. Chem. 1994, 30, 1802–1833.]

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. connections

Download (53KB)
Indexing metadata
3. Scheme 1

Download (55KB)
Indexing metadata
4. Scheme 2

Download (135KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».