Связь экспрессии отобранного набора генов в мононуклеарных клетках крови с выраженностью стенозирования коронарных артерий

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Целью работы являлось изучение связи уровня экспрессии генов, участвующих в метаболизме липопротеинов высокой плотности и атерогенезе, и ассоциированных с ними метаболических путей с числом коронарных стенозированных сосудов. Экспрессия 65 отобранных генов в мононуклеарных клетках периферической крови контрольных пациентов (n = 63) и пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с одним-двумя (группа с "низким" стенозом, n = 35) или тремя-четырьмя (группа с "высоким" стенозом, n = 41) стенозированными сосудами, подтвержденными коронарной ангиографией, измерена с помощью ПЦР в реальном времени. Функциональный анализ обогащения использован для аннотации дифференциально экспрессируемых генов (ДЭГ). Белковые продукты ДЭГ пациентов с ИБС, по сравнению с контрольной группой, были ассоциированы с метаболическими путями, связанными со сборкой, ремоделированием и клиренсом липопротеинов плазмы, а также с сигнализацией и регуляцией экспрессии генов, вовлеченных в транспорт и эффлюкс холестерина. Однако при сравнении групп ИБС с высоким и низким стенозом выявлены особые профили экспрессии ряда генов и связанные с ними метаболические пути. Экспрессия генов CETP, PLTP, CD36, IL18, ITGB3, S100A8, S100A12 и VEGFA возрастала при увеличении числа стенозированных сосудов из-за возможного участия этих генов в экспансии стеноза через метаболизм липопротеинов, воспаление, ангиогенез и врожденный иммунитет. Набор из трех генов, ITGB3, VEGFA и CETP, отобран нами как генная подпись (сигнатура) экспансии стеноза коронарных артерий, подтвержденная при анализе независимого набора данных GSE12288 из базы Gene Expression Omnibus; усредненное значение отношения шансов превалирования высокого стеноза равнялось 7,49 (95% ДИ - 2,21-25,43). Усредненный уровень экспрессии генов ITGB3, VEGFA и CETP может быть использован для диагностики, оценки прогноза и лечения коронарного стеноза с высокой предсказательной эффективностью.

Об авторах

А. Д. Дергунов

ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, лаборатория "Структурные основы метаболизма липопротеинов"

Автор, ответственный за переписку.
Email: add1796@list.ru
Москва

Е. В. Носова

Национальный исследовательский центр "Курчатовский Институт", лаборатория молекулярной генетики человека

Email: add1796@list.ru
Москва

А. В. Рожкова

Национальный исследовательский центр "Курчатовский Институт", лаборатория молекулярной генетики человека

Email: add1796@list.ru
Москва

В. Б. Басерова

ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, лаборатория "Структурные основы метаболизма липопротеинов"

Email: add1796@list.ru
Москва

М. А. Попов

ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского", отделение кардиохирургии

Email: add1796@list.ru
Москва

М. А. Виноградина

Национальный исследовательский центр "Курчатовский Институт", лаборатория молекулярной генетики человека

Email: add1796@list.ru
Москва

С. А. Лимборская

Национальный исследовательский центр "Курчатовский Институт", лаборатория молекулярной генетики человека

Email: add1796@list.ru
Москва

Л. В. Дергунова

Национальный исследовательский центр "Курчатовский Институт", лаборатория молекулярной генетики человека

Email: add1796@list.ru
Москва

Список литературы

  1. Rasheed, A., and Cummins, C. L. (2018) Beyond the foam cell: the role of LXRs in preventing atherogenesis, Int. J Mol. Sci., 19, 2307, https://doi.org/10.3390/ijms19082307.
  2. Goldstein, J. L., DeBose-Boyd, R. A., and Brown, M. S. (2006) Protein sensors for membrane sterols, Cell, 124, 35-46, https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.12.022.
  3. Groenen, A. G., Halmos, B., Tall, A. R., and Westerterp, M. (2021) Cholesterol efflux pathways, inflammation, and atherosclerosis, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 56, 426-439, https://doi.org/10.1080/10409238.2021.1925217.
  4. Dergunov, A. D., and Baserova, V. B. (2022) Different pathways of cellular cholesterol efflux, Cell Biochem. Biophys., 80, 471-481, https://doi.org/10.1007/s12013-022-01081-5.
  5. Khera, A. V., Cuchel, M., Llera-Moya, M., Rodrigues, A., Burke, M. F., Jafri, K., French, B. C., Phillips, J. A., Mucksavage, M. L., Wilensky, R. L., Mohler, E. R., Rothblat, G. H., and Rader, D. J. (2011) Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis, N. Engl. J. Med., 364, 127-135, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001689.
  6. Schoch, L., Alcover, S., Padró, T., Ben-Aicha, S., Mendieta, G., Badimon, L., and Vilahur, G. (2023) Update of HDL in atherosclerotic cardiovascular disease, Clin. Invest. Arterioscler., 35, 297-314, https://doi.org/10.1016/ j.arteri.2023.10.002.
  7. Rozhkova, A. V., Dmitrieva, V. G., Nosova, E. V., Dergunov, A. D., Limborska, S. A., and Dergunova, L. V. (2021) Genomic variants and multilevel regulation of ABCA1, ABCG1, and SCARB1 expression in atherogenesis, J. Cardiovasc. Dev. Dis., 8, 170, https://doi.org/10.3390/jcdd8120170.
  8. Zhou, Y., Little, P. J., Downey, L., Afroz, R., Wu, Y., Ta, H. T., Xu, S., and Kamato, D. (2020) The role of toll-like receptors in athero-thrombotic cardiovascular disease, ACS Pharmacol. Transl. Sci., 3, 457-471, https://doi.org/10.1021/acsptsci.9b00100.
  9. Fotakis, P., Kothari, V., Thomas, D. G., Westerterp, M., Molusky, M. M., Altin, E., Abramowicz, S., Wang, N., He, Y., Heinecke, J. W., Bornfeldt, K. E., and Tall, A. R. (2019) Anti-inflammatory effects of HDL (high-density lipoprotein) in macrophages predominate over proinflammatory effects in atherosclerotic plaques, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 39, e253-e272, https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.119.313253.
  10. Van der Vorst, E. P. C., Theodorou, K., Wu, Y., Hoeksema, M. A., Goossens, P., Bursill, C. A., Aliyev, T., Huitema, L. F. A., Tas, S. W., Wolfs, I. M. J., Kuijpers, M. J. E., Gijbels, M. J., Schalkwijk, C. G., Koonen, D. P. Y., Abdollahi-­Roodsaz, S., McDaniels, K., Wang, C. C., Leitges, M., Lawrence, T., Plat, J., Van, E. M., Rye, K. A., Touqui, L., de Winther, M. P. J., Biessen, E. A. L., and Donners, M. M. P. C. (2017) High-density lipoproteins Exert pro-inflammatory effects on macrophages via passive cholesterol depletion and PKC-NF-kB/STAT1-IRF1 signaling, Cell Metab., 25, 197-207, https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.046.
  11. Chen, H. H., and Stewart, A. F. (2016) Transcriptomic signature of atherosclerosis in the peripheral blood: fact or fiction? Curr. Athero-scler. Rep., 18, 77, https://doi.org/10.1007/s11883-016-0634-x.
  12. Kashyap, S., Kumar, S., Agarwal, V., Misra, D. P., Phadke, S. R., and Kapoor, A. (2018) Gene expression profiling of coronary artery disease and its relation with different severities, J. Genet., 97, 853-867, https://doi.org/10.1007/s12041-018-0980-2.
  13. Montorsi, P., Ravagnani, P. M., Galli, S., Rotatori, F., Veglia, F., Briganti, A., Salonia, A., Dehò, F., Rigatti, P., Montorsi, F., and Fiorentini, C. (2006) Association between erectile dysfunction and coronary artery disease. Role of coronary clinical presentation and extent of coronary vessels involvement: the COBRA trial, Eur. Heart J., 27, 2632-2639, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehl142.
  14. Yuan, W., Shao, Y., Zhao, D., and Zhang, B. (2023) Correlation analysis of lipid accumulation index, triglyceride-glucose index and H-type hypertension and coronary artery disease, PeerJ, 11, e16069, https://doi.org/10.7717/peerj.16069.
  15. Gensini, G. G. (1983) A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease, Am. J. Cardiol., 51, 606, https://doi.org/10.1016/S0002-9149(83)80105-2.
  16. Wang, C., Song, C., Liu, Q., Zhang, R., Fu, R., Wang, H., Yin, D., Song, W., Zhang, H., and Dou, K. (2021) Gene expression analysis suggests immunological changes of peripheral blood monocytes in the progression of patients with coronary artery disease, Front. Genet., 12, 641117, https://doi.org/10.3389/fgene.2021.641117.
  17. Li, Q., Wang, M., Zhang, S., Jin, M., Chen, R., Luo, Y., and Sun, X. (2022) Single-cell RNA sequencing in atherosclerosis: mechanism and precision medicine, Front. Pharmacol., 13, 977490, https://doi.org/10.3389/fphar. 2022.977490.
  18. Liu, M., Jiang, S., Ma, Y., Ma, J., Hassan, W., and Shang, J. (2018) Peripheral-blood gene expression profiling studies for coronary artery disease and its severity in Xinjiang population in China, Lipids Health Dis., 17, 154, https://doi.org/10.1186/s12944-018-0798-1.
  19. Yoon, E., Zhang, W., Cai, Y., Peng, C., and Zhou, D. (2023) Identification and validation of key gene modules and pathways in coronary artery disease development and progression, Crit Rev. Eukaryot. Gene Expr., 33, 81-90, https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2023039631.
  20. Mazzotta, C., Basu, S., Gower, A. C., Karki, S., Farb, M. G., Sroczynski, E., Zizza, E., Sarhan, A., Pande, A. N., Walsh, K., Dobrilovic, N., and Gokce, N. (2021) Perivascular adipose tissue inflammation in ischemic heart disease, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 41, 1239-1250, https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315865.
  21. Dergunova, L. V., Nosova, E. V., Dmitrieva, V. G., Rozhkova, A. V., Bazaeva, E. V., Limborska, S. A., and Dergunov, A. D. (2020) HDL cholesterol is associated with PBMC expression of genes involved in HDL metabolism and atherogenesis, J. Med. Biochem., 39, 372-383, https://doi.org/10.2478/jomb-2019-0052.
  22. Dergunov, A. D., Nosova, E. V., Rozhkova, A. V., Vinogradina, M. A., Baserova, V. B., Popov, M. A., Limborska, S. A., and Dergunova, L. V. (2023) Differential expression of subsets of genes related to HDL metabolism and atherogenesis in the peripheral blood in coronary artery disease, Curr. Issues Mol. Biol., 45, 6823-6841, https://doi.org/10.3390/cimb45080431.
  23. Ashburner, M., Ball, C. A., Blake, J. A., Botstein, D., Butler, H., Cherry, J. M., Davis, A. P., Dolinski, K., Dwight, S. S., Eppig, J. T., Harris, M. A., Hill, D. P., Issel-Tarver, L., Kasarskis, A., Lewis, S., Matese, J. C., Richardson, J. E., Ringwald, M., Rubin, G. M., and Sherlock, G. (2000) Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium, Nat. Genet., 25, 25-29, https://doi.org/10.1038/75556.
  24. Gene Ontology Consortium (2021) The Gene Ontology resource: enriching a GOld mine, Nucleic Acids Res., 49, D325-D334, https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1113.
  25. Gillespie, M., Jassal, B., Stephan, R., Milacic, M., Rothfels, K., Senff-Ribeiro, A., Griss, J., Sevilla, C., Matthews, L., Gong, C., Deng, C., Varusai, T., Ragueneau, E., Haider, Y., May, B., Shamovsky, V., Weiser, J., Brunson, T., Sanati, N., Beckman, L., Shao, X., Fabregat, A., Sidiropoulos, K., Murillo, J., Viteri, G., Cook, J., Shorser, S., Bader, G., Demir, E., Sander, C., Haw, R., Wu, G., Stein, L., Hermjakob, H., and D’Eustachio, P. (2022) The reactome pathway knowledgebase 2022, Nucleic Acids Res., 50, D687-D692, https://doi.org/10.1093/nar/gkab1028.
  26. Sherman, B. T., Hao, M., Qiu, J., Jiao, X., Baseler, M. W., Lane, H. C., Imamichi, T., and Chang, W. (2022) DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update), Nucleic Acids Res., 50, W216-W221, https://doi.org/10.1093/nar/gkac194.
  27. Szklarczyk, D., Gable, A. L., Nastou, K.C., Lyon, D., Kirsch, R., Pyysalo, S., Doncheva, N. T., Legeay, M., Fang, T., Bork, P., Jensen, L. J., and von Mering, C. (2021) The STRING database in 2021: customizable protein-protein networks, and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets, Nucleic Acids Res., 49, D605-D612, https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1074.
  28. Shannon, P., Markiel, A., Ozier, O., Baliga, N. S., Wang, J. T., Ramage, D., Amin, N., Schwikowski, B., and Ideker, T. (2003) Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks, Genome Res., 13, 2498-2504, https://doi.org/10.1101/gr.1239303.
  29. Pfaffl, M. W., Horgan, G. W., and Dempfle, L. (2002) Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR, Nucleic Acids Res., 30, e36, https://doi.org/10.1093/nar/30.9.e36.
  30. Vandesompele, J., De, P. K., Pattyn, F., Poppe, B., Van, R. N., De, P. A., and Speleman, F. (2002) Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes, Genome Biol., 3, RESEARCH0034, https://doi.org/10.1186/gb-2002-3-7-research0034.
  31. McDonald, J.H., in: Handbook of Biological Statistics (3rd ed), Sparky House Publishing, Baltimore, Maryland, 2014, pp. 257-263.
  32. Sinnaeve, P. R., Donahue, M. P., Grass, P., Seo, D., Vonderscher, J., Chibout, S. D., Kraus, W. E., Sketch, M., Jr., Nelson, C., Ginsburg, G. S., Goldschmidt-Clermont, P. J., and Granger, C. B. (2009) Gene expression patterns in peripheral blood correlate with the extent of coronary artery disease, PLoS One, 4, e7037, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007037.
  33. Felker, G. M., Shaw, L. K., and O’Connor, C. M. (2002) A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research, J. Am. Coll. Cardiol., 39, 210-218, https://doi.org/10.1016/S0735-1097(01)01738-7.
  34. Youden, W. J. (1950) Index for rating diagnostic tests, Cancer, 3, 32-35, https://doi.org/10.1002/1097-0142(1950)3:1<32::AID-CNCR2820030106>3.0.CO;2-3.
  35. Chin, C. H., Chen, S. H., Wu, H. H., Ho, C. W., Ko, M. T., and Lin, C. Y. (2014) cytoHubba: identifying hub objects and sub-networks from complex interactome, BMC Syst. Biol., 8, S11, https://doi.org/10.1186/1752-0509-8-S4-S11.
  36. Parker, W. A. E., and Storey, R. F. (2024) The role of platelet P2Y(12) in inflammation, Br. J. Pharmacol., 181, 515-531, https://doi.org/10.1111/bph.16256.
  37. Farokhzadian, J., Mangolian, S. P., and Bagheri, V. (2019) S100A12-CD36 axis: a novel player in the pathogenesis of atherosclerosis? Cytokine, 122, 154104, https://doi.org/10.1016/j.cyto.2017.07.010.
  38. Ihim, S. A., Abubakar, S. D., Zian, Z., Sasaki, T., Saffarioun, M., Maleknia, S., and Azizi, G. (2022) Interleukin-18 cytokine in immunity, inflammation, and autoimmunity: Biological role in induction, regulation, and treatment, Front. Immunol., 13, 919973, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.919973.
  39. Lagrange, J., Worou, M. E., Michel, J. B., Raoul, A., Didelot, M., Muczynski, V., Legendre, P., Plenat, F., Gauchotte, G., Louren-co-Rodrigues, M. D., Christophe, O. D., Lenting, P. J., Lacolley, P., Denis, C. V., and Regnault, V. (2022) The VWF/LRP4/aVb3-axis represents a novel pathway regulating proliferation of human vascular smooth muscle cells, Cardiovasc. Res., 118, 622-637, https://doi.org/10.1093/cvr/cvab042.
  40. Ding, Y., Xiang, Q., Zhu, P., Fan, M., Tong, H., Wang, M., Cheng, S., Yu, P., Shi, H., Zhang, H., and Chen, X. (2024) Qihuang Zhuyu formula alleviates coronary microthrombosis by inhibiting PI3K/Akt/αIIbβ3-mediated platelet activation, Phytomedicine, 125, 155276, https://doi.org/10.1016/j.phymed.2023.155276.
  41. Meza-Alvarado, J. C., Page, R. A., Mallard, B., Bromhead, C., and Palmer, B. R. (2023) VEGF-A related SNPs: a cardiovascular context, Front. Cardiovasc. Med., 10, 1190513, https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1190513.
  42. Ribatti, D., Levi-Schaffer, F., and Kovanen, P. T. (2008) Inflammatory angiogenesis in atherogenesis--a double-edged sword, Ann. Med., 40, 606-621, https://doi.org/10.1080/07853890802186913.
  43. Rademakers, T., Manca, M., Jin, H., Orban, T., Perisic, L. M., Frissen, H. J. M., Ruhle, F., Hautvast, P., van Rijsel, J., van Kuijk, K., Mees, B. M. E., Peutz-Kootstra, C. J., Heeneman, S., Daemen, M. J. A. P., Pasterkamp, G., Stoll, M., van Zandvoort, M. A. M. J., Hedin, U., Dequiedt, F., van Buul, J. D., Sluimer, J. C., and Biessen, E. A. L. (2024) Human atherosclerotic plaque transcriptomics reveals endothelial beta-2 spectrin as a potential regulator a leaky plaque microvasculature phenotype, Angiogenesis, 27, 461-474, https://doi.org/10.1007/s10456- 024-09921-z.
  44. Nicholls, S. J., Ray, K. K., Nelson, A. J., and Kastelein, J. J. P. (2022) Can we revive CETP-inhibitors for the prevention of cardiovascular disease? Curr. Opin. Lipidol., 33, 319-325, https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000854.
  45. Lewis, A. C. F., and Green, R. C. (2021) Polygenic risk scores in the clinic: new perspectives needed on familiar ethical issues, Genome Med., 13, 14, https://doi.org/10.1186/s13073-021-00829-7.
  46. Khozeimeh, F., Alizadehsani, R., Shirani, M., Tartibi, M., Shoeibi, A., Alinejad-Rokny, H., Harlapur, C., Sultanzadeh, S. J., Khosravi, A., Nahavandi, S., Tan, R. S., and Acharya, U. R. (2023) ALEC: active learning with ensemble of classifiers for clinical diagnosis of coronary artery disease, Comput. Biol. Med., 158, 106841, https://doi.org/10.1016/ j.compbiomed.2023.106841.
  47. Byars, S. G., and Inouye, M. (2018) Genome-wide association studies and risk scores for coronary artery disease: sex biases, Adv. Exp. Med. Biol., 1065, 627-642, https://doi.org/10.1007/978-3-319-77932-4_38.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».