Коннективность ЭЭГ и сети фМРТ в состоянии покоя у здоровых людей и пациентов с посттравматическим угнетением сознания (пилотное исследование)

Полный текст

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) зачастую сопровождается нарушением сознания в форме затяжных посткоматозных бессознательных состояний (disorders of consciousness, DOC) [1-3]. По данным нейровизуализации, одним из ведущих факторов патогенеза этих состояний являются разноуровневые структурно-функциональные разобщения, в том числе вследствие разрыва аксонов при диффузном аксональном повреждении [2, 4]. Оценка анатомической и функциональной сохранности мозга, а также его потенциальных возможностей посредством разномодальных методических подходов (функциональная магнитно-резонансная томография — фМРТ, электроэнцефалография – ЭЭГ, вызванные потенциалы — ВП) относится к числу актуальных клинико-нейрофизиологических проблем [5, 6].

В качестве важнейшего показателя функционирования здорового и больного мозга в нейробиологии сегодня рассматривается connectivity — связанность областей мозга (анатомическая или функциональная) как основа обеспечения состояния покоя и разных видов деятельности [7, 8]. Получено много данных об информативности оценки коннективности ЭЭГ (по показателям корреляции, когерентности, вейвлет-синхронности и др.) для характеристики состояния сознания при патологии головного мозга по сравнению со здоровыми людьми [9–14].

Это согласуется с результатами анализа функциональных нейронных сетей покоя фМРТ (resting state networks, RSN) [15–17], формирование которых определяется межрегиональной скоррелированностью церебральных гемодинамических сигналов [18]. При этом для здоровых людей в литературе описаны от 7 до 15 функциональных сетей, которые устойчиво воспроизводятся в индивидуальных и групповых исследованиях, но нарушаются при церебральной патологии [19]. К числу значимых для восстановления угнетенного сознания относят такие RSN, как сеть пассивной работы мозга или режима по умолчанию (DMN — default mode network, включающая лобный и затылочный, т.е. каудальный, компоненты), сенсомоторную, сеть управляющих функций (УФ) (исполнительного контроля), латеральные лобно-теменные (состоят из лобного и теменного компонентов) и аудиторную (слуховую) [15, 20, 21]. Согласно нашим предыдущим ЭЭГ-исследованиям, к их числу может относиться также речевая сеть, содержащая задневисочные и лобные компоненты [22].

Следует отметить, что в литературе RSN фМРТ и коннективность ЭЭГ покоя у пациентов с DOC в основном рассматриваются независимо друг от друга. Кроме того, в отличие от более доступного метода ЭЭГ, фМРТ имеет ряд объективных и субъективных ограничений: индивидуальная непереносимость, наличие металлических конструкций в теле, длительная вынужденная неподвижность и др. В этой связи в настоящей работе, наряду с оценкой сетей фМРТ, мы анализировали коннективность ЭЭГ, информативность которой в контексте данной проблематики показана в литературе [12–13, 23, 24]. Сопоставление показателей коннективности фМРТ и ЭЭГ в состоянии покоя представляет при этом самостоятельный независимый интерес.

К числу перспективных нейрореабилитационных направлений в клинике бессознательных состояний относят ритмическую транскраниальную стимуляцию (рТМС), способную изменять уровень корковой возбудимости, что может приводить к быстрому улучшению психической активности человека [25]. Наиболее эффективной можно представить стимуляцию лобных отделов полушарий (левой и правой дорсолатеральной префронтальной коры), что находится в тренде современных подходов нейрореабилитации [26]. Указанные области задействованы в организации так называемых управляющих функций, связанных с инициацией, планированием, регуляцией и контролем любой целенаправленной деятельности [27–29], а также в функционировании нейромедиаторных систем [30–31]. Кроме того, показана сопряженность успешности восстановления психической деятельности после ТЧМТ с ЭЭГ-характеристиками этих областей [11, 32, 33]. В нашей предыдущей работе был проведен анализ RSN фМРТ в контексте оценки их изменений в процессе лечебной рТМС пациентов с DOC и продемонстрирована функциональная эффективность используемого алгоритма [34].

Настоящее исследование направлено на уточнения информативности и степени согласованности изменений гемодинамических и биоэлектрических показателей функциональной коннективности при оценке состояния сознания. В этом контексте проводился сравнительный анализ коннективности ЭЭГ и RSN фМРТ (как ее маркер для гемодинамических сигналов) у здоровых людей и пациентов с посттравматическим угнетением сознания до и после терапевтической рТМС. Последняя рассматривалась как способ достаточно быстрого изменения функционального состояния пациентов.

Следует отметить, что данное исследование является составной частью более обширного, в котором коннективность ЭЭГ (диапазона 1–15 Гц) оценивается в ответ на слуховые стимулы разной сложности [35]. При этом усредненные в ответ на каждый стимул участки ЭЭГ (т.е. ВП) сравниваются с записями фоновой ЭЭГ в режиме псевдо-ВП (усредненные фрагменты фона, выбранные в случайном порядке). В этой связи в данном пилотном проекте с сетями фМРТ покоя сопоставляли коннективность ЭЭГ не только непрерывных записей фона, но и реализаций, полученных в режиме псевдо-ВП.

В данном исследовании были поставлены следующие задачи: 1) сопоставить топографию функциональных связей ЭЭГ, оцененных в режимах длительной непрерывной записи, а также псевдо-ВП, с топографией сетей покоя фМРТ у здоровых испытуемых; 2) определить характерные изменения сетей фМРТ и коннективности ЭЭГ в состоянии покоя у пациентов c DOC при разной степени клинической эффективности терапевтической рТМС.

МЕТОДИКА

Объект исследования. Анализ RSN фМРТ и коннективности ЭЭГ был проведен у 15 здоровых испытуемых (10 мужчин и 5 женщин в возрасте 24–29 лет) и у двух пациентов (мужчин в возрасте 31 и 34 года) с посттравматическим угнетением сознания и положительными эффектами курсовой рТМС, выполнявшейся в разные сроки после ТЧМТ (от 17 дней до 4.5 лет) (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика уровня сознания пациентов до и после курсовой транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС)

Пациент	Пол	Возраст	Срок после ТЧМТ	Состояние перед курсовой рТМС		Количество сеансов рТМС	Состояние после курсовой рТМС
				По стадиям Т.А. Доброхотовой и др. [37]	По шкале CRS-R		По стадиям Т.А. Доброхотовой и др. [37]	По шкале CRS-R
Наблюдение 1	М	34	17 дней	ВС	UWS	5	АКМ-МПР	MCS+
Наблюдение 2	M	31	4.5 года	АКМ	MCS–	10	АКМ	MCS–

Примечание: ТЧМТ – тяжелая черепно-мозговая травма, UWS — синдром ареактивного бодрствования, MCS– – состояние минимального проявления сознания без выполнения инструкций, MCS+ – состояние минимального сознания с выполнением инструкций, ВС — вегетативное состояние, АКМ — акинетический мутизм, МПР — мутизм с пониманием речи.

 

Характер травматического повреждения головного мозга и вторичных посттравматических нарушений у пациентов верифицировали по данным структурной МРТ. Текущее клиническое состояние и уровень сознания оценивали по шкале CRS-R [36], а также по стадиям восстановления психической деятельности [37]. Согласно этой оценке, на момент первого исследования один пациент находился в состоянии ареактивного бодрствования (unresponsive wakefulness syndrome, UWS) или в вегетативном состоянии, другой — в состоянии minimally conscious state минус (MCS–) или в состоянии акинетического мутизма (произвольная фиксация взора без выполнения инструкций и речевой продукции) (табл. 1). Двигательный дефект в форме гемипареза оценивали по шкале мышечной силы [38]. Оба пациента дышали самостоятельно, без кислородной поддержки.

После курса рТМС у одного пациента отмечено качественное улучшение состояния с переходом на две стадии восстановления (от UWS к MCS+ или, иначе, — к мутизму с пониманием речи и выполнением инструкций), у другого — улучшение в пределах состояния MCS– (в форме акинетического мутизма), но с появлением эмоциональных реакций.

Курсовую рТМС пациентов проводили согласно протоколу, разработанному ранее [39], на аппарате MagPro ×100 (MagVenture, Дания). Мишенями воздействия были левая и правая дорсолатеральная префронтальная кора (зоны F₃ и F₄ по системе ЭЭГ 10–20%). Длительность курса ТМС варьировала от 5 до 10 сеансов. Один сеанс рТМС включал от 1000 до 4000 импульсов с 50% мощностью от уровня индивидуального моторного порога. Он определялся по принятой в клинике методике диагностической рТМС до начала курса. Диапазон частот рТМС варьировал от 1 до 10 Гц и подбирался индивидуально. Стимуляция выполнялась на фоне назначенной, непрерываемой и неизменяемой схемы лечения, включавшей антикоагулянтные/антиагрегантные, нейрометаболические и гастропротективные препараты, а также профилактические дозы антиконвульсантов [34].

ФМРТ–исследования выполняли на магнитно-резонансном 3.0 Тл томографе GE Healthcare (США) в состоянии покоя, в течение 10 мин 12 с. Методика получения данных подробно описана в работе [40]. Во время регистрации фМРТ проводили первичный контроль качества гемодинамических сигналов, автоматическую коррекцию уровня шума, а также оценку качества блоковых записей по присутствию двигательных артефактов. Все исследования выполняли без анестезиологической поддержки.

Выходные данные обрабатывали в программном обеспечении FMRIB Software Library (FSL) (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/). В процессе обработки проводили удаление артефактов, связанных с низкочастотным шумом, и коррекцию артефактов движения, преобразование функциональных данных в стандартное пространство (анатомическая структура головного мозга), а затем посредством инструмента MELODIC-ICA анализ фМРТ RSN [40]. Полученные покомпонентные данные накладывали на эталонные (при групповом анализе нормы), либо индивидуальные изображения мозга пациентов — в аксиальной, фронтальной и сагиттальной плоскостях.

При индивидуальном анализе RSN у каждого пациента по умолчанию выделяли 60 групп вокселов (крупномасштабных сетей), имеющих статистически независимые показатели динамики BOLD сигнала. Порог значимости для выделения независимых компонентов р ≤ 0.01. Поправка на множественность сравнений производилась автоматически при снижении значения р ниже уровня 0.05. Три независимых эксперта (нейрофизиолог, рентгенолог, невролог) участвовали в верификации RSN фМРТ, дифференцируя “артефактные” и истинные нейрональные компоненты.

При групповом анализе RSN в норме анализ ICA FSL дополнялся программой SPM (Matlab). После применения поправки на множественность сравнений и независимой экспертной оценки основных сетей, их идентификацию уточняли посредством пространственного кросскорреляционного анализа, с использованием шаблонов [41].

Для верификации активированных в каждой из шести исследуемых сетей покоя фМРТ структур мозга использовали программный пакет AAL (Аnatomical Automatic Labeling).

Учитывая результаты [34], при количественной оценке сетей покоя фМРТ основное внимание было уделено показателю максимальной интенсивности, рассчитываемому автоматически. Интенсивность является статистической характеристикой, соответствующей величине F-критерия Фишера. Единица ее измерения — безразмерная величина, устанавливаемая программно. Значение F отображалось в соответствии с градуальной цветовой (или черно-белой) шкалой, где цвет соответствует значению F-критерия: мах интенсивность — максимальному, минимальное значение — для значения F-критерия при р = 0.01. Значения F для р больше минимального уровня значимости при совмещении анатомических и функциональных 3D данных не отображались.

ЭЭГ записывали на оборудовании фирмы Нейрокартограф (МБН, Россия) от 18 электродов по системе 10–20% в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами. Регистрацию проводили относительно ушных индифферентных электродов, с полосой пропускания от 0.1 до 35 Гц, с режекторным фильтром 50 Гц, частотой дискретизации 200 Гц. Предварительная обработка ЭЭГ включала визуальный анализ и удаление артефактов. Помимо анализа длительных, непрерывных записей ЭЭГ (не менее 1 мин), в них выбирали также 30 случайных точек, на основе которых были построены псевдо-ВП. Эпоха усреднения включала 600 мс после выбранной точки. Анализируемый частотный диапазон при этом составлял 1–15 Гц и включал основные ритмы, информативные для прогнозирования восстановления сознания [11, 42, 43].

Функциональные связи непрерывных записей ЭЭГ, а также псевдо-ВП рассчитывались и визуализировались в программе Brainstorm на базе Matlab [44] для всех электродов с применением двух методов: корреляции Пирсона и причинности по Грейнджеру. При этом для статистического анализа непрерывные записи ЭЭГ были разделены на эпохи длительностью по 4 с для увеличения выборки данных. Метод корреляции представляет собой ненаправленную меру связности. Ее можно использовать для отображения сходств и зависимостей между двумя случайными величинами (в нашем случае, сигналами). Измеряется в интервале от –1 до +1 [45]. Метод причинности по Грейнджеру также является одним из способов оценки нейронных взаимодействий [46, 47]. Он позволяет выявлять причинно-следственные отношения между временными рядами на основе построения авторегрессий двух сигналов и сопоставления их прогнозов [48].

Для наглядности на схемах визуализировали связи для 16 электродов: Fp₁, Fp₂, F₃, F₄, С₃, С₄, Р₃, Р₄, О₁, О₂, F₇, F₈, T₃, T₄, T₅, T₆. Ввиду отсутствия общепринятых значений порогов визуализации для метода причинности по Грейнджеру, мы первоначально рассчитывали коннективности ЭЭГ по коэффициенту корреляции Пирсона с порогом ≥0.5, т.е. выраженные и сильные [49, 50]; затем определяли направленность указанных связей с использованием второго метода — причинности по Грейнджеру (порядок модели = 10).

Статистический анализ данных ЭЭГ проводили посредством аппарата программы Brainstorm. Для определения разницы коннективности ЭЭГ по коэффициентам корреляции Пирсона до и после рТМС для псевдо-ВП (600 мс) и непрерывных длинных фрагментов ЭЭГ использовали критерий Вилкоксона: FDR, p < 0.01 для пациента 1, p < 0.05 для пациента 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У здоровых испытуемых при групповом анализе RSN фМРТ были верифицировны все 6 сетей, указанных во введении в качестве наиболее значимых для восстановления сознания (рис. 1, А). Большинство из них (за исключением лобно-теменных) имеют симметричную билатеральную топографию, отражая наличие устойчивых межполушарных структурно-функциональных взаимодействий. В трех сетях (DMN, лобно-теменная, речевая) фокусы активности представлены как в лобных, так и в теменных (задне-височных) областях в пределах одного полушария, указывая на сохранность функционирования лобно-теменного пространства, необходимого для сознательной деятельности [1, 51, 52].

 

Рис. 1. Функциональные сети функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) и коннективность ЭЭГ-диапазона 1–15 Гц у здоровых испытуемых в состоянии покоя (n = 15).

А — усредненные по группе испытуемых RSN фМРТ: 1 – DMN, 2 - сенсомоторная, 3 – сеть управляющих функций (исполнительного контроля), 4 – лобно-теменная, 5 – слуховая, 6 – речевая. Шкала справа характеризует уровень максимальной интенсивности сети. Б, В — усредненная в этой же группе испытуемых коннективность ЭЭГ по корреляции Пирсона. Черные линии — однонаправленные связи, серые — двунаправленные, согласно методу причинности Грейнджера. Б — коннективности, рассчитанные на непрерывных записях, В — в режиме псевдо-ВП. Г — зоны концентрации функциональных связей ЭЭГ: а — лобные, б — височно-передневисочные, в — центральные, г — затылочно-теменные.

 

На рис. 1 представлены также результаты групповой оценки коннективности ЭЭГ диапазона 1–15 Гц этих испытуемых: при непрерывной записи состояния покоя (рис. 1, Б) и в режиме псевдо-ВП (рис. 1, В). На обеих схемах видно значительное число внутри- и особенно межполушарных связей, превышающих уровень корреляции Пирсона 0.5. Многие из них являются разнонаправленными (согласно методу причинности Грейнджера). Важно подчеркнуть, что паттерны связей характеризуются выраженным сходством друг с другом при обоих методах расчета коннективности. Хотя число отобранных связей несущественно меньше при расчете в режиме псевдо-ВП: 33 и 29 соответственно. Особенностью непрерывных записей ЭЭГ является также более частая встречаемость (на 7) двунаправленных связей.

Общее количество коннективностей ЭЭГ преобладает в передних корковых областях. В характере внутриполушарных связей, в первую очередь для непрерывных реализаций ЭЭГ (рис. 1, Б), можно отметить преимущественную правостороннюю направленность (по Грэйджеру) и превалирование их числа в правом полушарии, что, согласно литературным данным может рассматриваться как отражение возможно большей сопряженности этой гемисферы с ощущением своего тела [53] и самоосознанием [54].

Выделить на рис. 1 на схемах Б и В локусы топографического соответствия отдельным сетям фМРТ покоя затруднительно. Однако можно отметить несколько корковых областей, характеризующихся концентрацией функциональных связей: симметричные лобные, центральные, затылочно-теменные, а также височно-передневисочные. Топография этих локусов коннективности ЭЭГ (рис. 1, Г) совпадает с активными зонами сразу нескольких сетей фМРТ покоя: DMN, сенсомоторной, управляющих функций, слуховой и речевой. Можно полагать, что указанные области концентрации связей ЭЭГ можно рассматривать в качестве зон межсетевой коннективности, наличие которой отмечено в ряде публикаций в качестве значимой для восстановления сознания [43, 55].

Далее рассматриваются результаты индивидуальных исследований пациентов с DOC.

Наблюдение 1. Мужчина 34 лет перенес ТЧМТ с ушибом головного мозга и диффузным аксональным повреждением (ДАП), множественными точечными геморрагическими очагами (по данным МРТ). Последовавшая за повреждением 8-дневная кома сменилась вегетативным состоянием.

Через 17 дней после травмы (до начала рТМС), уровень сознания пациента резко снижен и оценен как UWS по шкале CRS-R или вегетативное состояние, согласно стадиям [37] (табл. 1). В двигательной сфере выявлялся пирамидный тетрасиндром с повышением мышечного тонуса в левой руке, а также ограничением движений в конечностях в пределах 2 баллов [38], больше справа. Второе исследование выполнено через 34 дня после травмы, на 5-й день после курсовой (5 сеансов рТМС в зонах F₃ и F₄). Состояние сознания оценивалось как MCS+ по шкале CRS-R или переходное между АКМ и МПР, согласно стадиям [37] (табл. 1): неустойчивое выполнение инструкций, произвольная фиксация взора. Гемипарез уменьшился в левой руке и в обеих ногах до 3-х баллов.

На рис. 2, I представлены изображения RSN фМРТ этого пациента (из числа перечисленных в методике), выявляемых до (рис. 2, I, А) и после рТМС (рис. 2, I, Б) на идентичных аксиальных срезах мозга. В первом исследовании, на фоне вегетативного состояния, удалось верифицировать компоненты лишь 3-х из 6 исследуемых RSN (рис. 2, I, A): DMN, cенсомоторной и слуховой. Однако эти сети резко отличны от нормы асимметричностью и фрагментарностью. В сети DMN доминирует левополушарный каудальный (затылочный) компонент при значительной редукции лобного. Сенсомотороная сеть представлена компонентами в глубинных отделах правого полушария. Слуховая — левосторонней активностью в базальных отделах.

 

Рис. 2. Динамика сетей покоя функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) и коннективности ЭЭГ-диапазона 1–15 Гц в наблюдении 1.

A — исследование 1 (до ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС)), вегетативное состояние; Б — исследование 2 (через 5 дней после курсовой рTMС), состояние, переходное к мутизму с пониманием речи. I — RSN фМРТ: 1 – DMN, 2 – сенсомоторная, 3 – слуховая, 4 – речевая, 5 – лобно-теменная. Шкала справа как на рис. 1. II — коннективность ЭЭГ покоя в непрерывной записи. III — коннективность ЭЭГ покоя в режиме псевдо-ВП. Обозначения линий см. рис. 1.

 

Во втором исследовании, при переходе к стадии МПР (рис. 2, I, Б), у пациента были выявлены уже 5 RSN фМРТ за счет составляющих лобно-теменной и речевой сетей. Наряду с этим, обращает на себя внимание повышение интенсивности выраженных ранее RSN, подтвержденное количественно (рис. 3), и изменение их пространственной организации. Так, увеличилась билатеральная интенсивность лобного компонента сети DMN, а также моторной коры обоих полушарий в сенсомоторной сети. Выражена распространенная активность височной сети в правой гемисфере. Появились компоненты двух RSN, отсутствовавшие до стимуляции: речевой слева и правой лобно-теменной.

 

Рис. 3. Показатели максимальной интенсивности сетей покоя функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) здоровых испытуемых и пациентов с ТЧМТ.

I — динамика интенсивности в наблюдении 1, II — в наблюдении 2. Серые точки — значения этого показателя в группе здоровых испытуемых. Сети покоя фМРТ: 1 – DMN, 2 – сенсомоторная, 3 – сеть управляющих функций (исполнительного контроля), 4 – лобно-теменная, 5 – слуховая, 6 – речевая.

 

По данным коннективности ЭЭГ покоя (рис. 2, II и III), при первом исследовании и в непрерывных записях ЭЭГ (рис. 2, A, II), и в режиме псевдо-ВП (рис. 2, A, III) отмечается выраженная редукция межполушарных связей, в особенности диагональных. В первую очередь это касается лобной и моторной зон межсетевой интеграции. Кроме того, обеднены внутриполушарные взаимодействия, особенно в передних отделах обоих полушарий, а также затылочно-теменно-височные связи справа. Вместе с тем, представлены не характерные для нормы коннективности ЭЭГ в затылочно-теменно-центральной области левого полушария. Эти особенности ЭЭГ согласуются с асимметричностью компонентов всех выявленных сетей покоя фМРТ и их фрагментарной представленности в пределах полушария.

Во втором исследовании и в непрерывных записях ЭЭГ (рис. 2, Б, II), и в режиме псевдо-ВП (рис. 2, Б, III) наблюдается увеличение числа межполушарных связей ЭЭГ лобно-центральных и затылочно-теменных областей. Эти изменения согласуются с восстановлением билатеральной структуры сетей управляющих функций и сенсомоторной фМРТ покоя (рис. 2, Б, I, 1-2). Кроме того, выявляются двухсторонние внутриполушарные лобно-центральные коннективности ЭЭГ. В режиме псевдо-ВП более отчетливо выражено увеличение числа протяженных внутриполушарных взаимодействий: лобно-теменной слева, а также лобно-височных и затылочно-центральной справа. Перестройки внутриполушарных связей ЭЭГ согласуются появлением компонентов правой лобно-теменной, а также речевой сетей фМРТ покоя.

Таким образом, в наблюдении 1 прослеживается явная тенденция к нормализации пространственной организации связей ЭЭГ и восстановлению ряда локусов межсетевой коннективности — наряду с позитивными изменениями сетей покоя фМРТ.

Наблюдение 2. Мужчина 31 года перенес закрытую ТЧМТ с ушибом левой лобной доли, ДАП, множественными мелкими корково-подкорковыми геморрагическими очагами, развившейся впоследствии гидроцефалией.

Через 4.5 года после травмы, при исследовании до рТМС, уровень сознания пациента оценивался как MCS– по шкале CRS-R или акинетический мутизм согласно [37] (табл. 1). В двигательной сфере у него выявлялся преимущественно правосторонний тетрапарез с повышением мышечного тонуса. На МР-томограммах (рис. 4) выражено расширение боковых желудочков; атрофические изменения вещества мозга, превалирующие в лобных долях.

 

Рис. 4. Динамика сетей покоя функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) и коннективности ЭЭГ-диапазона 1–15 Гц в наблюдении 2.

A — исследование 1 (до терапевтической ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС)), состояние акинетического мутизма; Б — исследование 2 (через 17 дней после курсовой рTMС), состояние мутизма с эмоциональными реакциями. I — RSN фМРТ: 1 – DMN, 2 – сенсомоторная, 3 – сеть управляющих функций (исполнительного контроля), 4 – лобно-теменная, 5 – речевая, 6 – слуховая. Шкала справа как на рис. 1. II — коннективность ЭЭГ покоя в непрерывной записи. III — коннективность ЭЭГ покоя в режиме псевдо-ВП. Обозначения линий см. рис. 1 и 2.

 

Спустя 17 дней после курсовой рТМС (10 сеансов в зонах F₃–F₄) в клинической картине пациента отмечено улучшение в пределах MCS– (по шкале CRS-R) в виде появления эмоциональных реакций (табл. 1). Снизился исходно повышенный мышечный тонус.

Сети фМРТ покоя (рис. 4, I) и до, и после рТМС были представлены только отдельными асимметричными компонентами. До терапии 5 из 6 исследуемых RSN: DMN, сенсомоторной, управляющих функций, лобно-теменной и речевой. За исключением DMN и лобно-теменной, они выражены в левой гемисфере. Наиболее отчетливой была динамика слуховой сети (появление приближенных по конфигурации к норме ее двусторонних компонентов) (рис. 4, Б, I), сопряженной по данным литературы, с активностью лимбической системы [56–58]. Интенсивность большинства RSN имеет тенденцию к снижению после рТМС (рис. 3), за исключением ее нарастания для левой лобно-теменной сети.

Структура коннективности ЭЭГ и при непрерывной записи, и в режиме псевдо-ВП отлична от нормы в обоих исследованиях (рис. 4, II и III). Однако ее изменения более динамичны по сравнению с сетями фМРТ. До рТМС отмечается редукция межполушарных связей, в первую очередь в лобной зоне межсетевого взаимодействия, при сохранности затылочно-теменного локуса. В режиме псевдо-ВП не выражены связи правого височно-передневисочного локуса. Наряду с этим представлены и даже патологически повышены по количеству связи в левом полушарии.

После рТМС коннективность ЭЭГ поменяла свою топологию и латерализацию. Важно отметить появление хотя и ослабленного локуса межполушарных связей в лобных областях при уменьшении активности затылочно-теменного. Инвертировались также внутриполушарные связи: явно увеличились в правом полушарии при их выраженной редукции в левом. Эти изменения отражают формирование также отличного от нормы, но иного по своему содержанию функционального состояния.

Таким образом, менее выразительная (по сравнению с наблюдением 1) позитивная динамика сознания в пределах MCS– в наблюдении 2 сопряжена с активизацией лишь отдельных дополнительных компонентов RSN фМРТ, за исключением появления симметричных составляющих слуховой сети, в сочетании с восстановлением единичных, присущих норме, межполушарных связей ЭЭГ.

Обобщенная информация о степени топографического соответствия коннективности ЭЭГ в режиме непрерывной записи и псевдо-ВП представлена в табл. 2. В ней в формализованном виде суммированы данные о наличии зон концентрации функциональных связей ЭЭГ в группе нормы и в наблюдениях пациентов с DOC.

 

Таблица 2. Распределение локусов активации по данным коннективности электроэнцефалографии (ЭЭГ) непрерывных отрезков ЭЭГ и в режиме псевдо-ВП

Наблюдение		Локус коннективности	Лобный	Центральный	Затылочно- теменной	Височно- передневисочные	ОТР
Здоровые испытуемые		ДЗ	+	+	+	+	d
		ПВП	+	+	+	+	–
1	До	ДЗ	–	–	+	–	s
		ПВП	–	–	+	–	s
	П	ДЗ	+	+	+	d	–
		ПВП	+	+	+	d	–
2	До	ДЗ	–	–	+	s	s
		ПВП	–	–	+	s	s, d
	П	ДЗ	–	–	+	+	d
		ПВП	–	–	–	–	–

Примечание: ДЗ — длинные записи, ПВП — псевдо-вызванные потенциалы, До – до рТМС, П — после рТМС, d — справа, s — слева, ОТР — затылочно-височно-теменная область, “+” – наличие локуса, “–” – отсутствие локуса.

 

Общее число пар сравнения равно 25, количество совпадения — 20, т.е. 80%. Статистическая оценка этих данных показала, что гипотеза о том, что результаты методов не связаны, отвергается критерием χ² на уровне значимости 0.08%.

Значительное сходство поведения коннективности ЭЭГ покоя в непрерывных реализациях и в режиме псевдо-ВП подтверждается при статистической оценке индивидуальных изменений этих показателей пациентов после рТМС по сравнению с исходным состоянием (рис. 5). При том, что динамика характеристик коннективности ЭЭГ для обоих режимов вычисления в каждом случае практически одинакова, видны выраженные различия направленности этих изменений между наблюдениями. В первом (рис. 5, А) – это распространенное усиление синхронизации биопотенциалов, преобладающее в левой гемисфере. Важно отметить, что исходно практически все изменяющиеся связи были сниженными относительно группы нормы от 15 до 50%. После стимуляции связи ЭЭГ усиливались, приближаясь к нормативным значениям, достигая их, однако, лишь для ограниченного числа пар.

 

Рис. 5. Коннективности ЭЭГ покоя, значимо изменяющиеся после курсовой ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС) в индивидуальных наблюдениях пациентов с посттравматическим угнетением сознания.

I — различия связей непрерывных реализаций ЭЭГ; II — различия связей в режиме псевдо-ВП. А — наблюдение 1, Б — наблюдение 2. Черные линии — коннективности ЭЭГ, усиленные после рТМС по сравнению с состоянием до стимуляции, серые линии — ослабленные. Различия оценены посредством коэффициентов корреляции Пирсона. У пациента 1 (А) – критерий Вилкоксона, FDR, p < 0.01. У пациента 2 (Б) – критерий Вилкоксона, FDR, p < 0.05.

 

Отчасти указанные изменения согласуются с динамикой топографии коннективности ЭЭГ (рис. 2, II, III): увеличение числа длинных межполушарных и иных диагональных связей в качестве возможного механизма межполушарной интеграции. Кроме того, отмечаемое усиление коннективности в левой височно-передневисочной зоне сопряжено с увеличением их количества, более выраженного в непрерывных записях ЭЭГ (рис. 2, II).

Для наблюдения 2 после рТМС, как и на топограммах коннективности ЭЭГ (рис. 4 II, III), напротив, характерно значимое ослабление связей в задних отделах левого полушария. Важно отметить, что в исходных записях наблюдалось выраженное превышение их нормативных значений (т.е. патологическое усиление), варьирующее от 17 до 104%, но тенденцию к снижению после курсовой рТМС с нормализацией отмечалось лишь в единичных парах. Отмечаемые ранее на топограммах изменения межполушарных взаимодействий (преимущественная редукция в задних областях, но появление в передних, рис. 4, II, III) происходили на фоне сохраняющегося снижения их значений относительно нормы и были статистически незначимыми — даже с учетом их относительно либеральной оценки. Достоверное усиление касается лишь отдельных затылочно-теменно-височных связей правого полушария, что также согласуется с динамикой их топографии.

Таким образом, статистический анализ является весомым и информативным дополнением к анализу топографии коннективности ЭЭГ. Его результаты подтверждают однонаправленность поведения коннективности ЭЭГ в обеих модификациях оценки и обосновывают правомерность использования ее обобщенной характеристики при качественных топографических сопоставлениях с организацией сетей фМРТ покоя (табл. 3).

 

Таблица 3. Сопоставление сетей покоя функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) и локусов коннективности электроэнцефалографии (ЭЭГ)

Состояние	Сети фМРТ						Локусы ЭЭГ
	DMN	Сенсо- моторная	УФ	Слуховая	Рече- вая	Лобно- теменная	Лобный	Центральный	Затылочно- теменной	Височно- передневисочные	ОТР
ВС	кауд s	d	s	–	–	-	±	±	+	d	s
АКМ	лобный слабый	s	–	–	задне- височный s	тем d	–	±	+	s	s, d
АКМЭ	кауд s	s	s	+	Лобный s	тем s	+	–	±	d	d
МПР	лобный	+	–	d	лобно- височный s	лобный и тем d	+	+	+	d	–
Ясное	+	+	+	+	+	+	+	+	+	s, d	d

Примечание: DMN — default mode network (сеть режима по умолчанию), ВС — вегетативное состояние, АКМ — акинетический мутизм, АКМ — мутизм с эмоциональными реакциями, МПР — мутизм с пониманием речи, d — справа, s — слева, ОТР — затылочно-височно-теменная область, кауд. — затылочный компонент, тем. — теменной компонент, «+» - наличие компонента, «–»– отсутствие компонента. УФ — управляющие функции.

 

Из табл. 3 следует, что здоровым испытуемым, находящихся в ясном сознании, присуще наличие всех 6 исследуемых сетей фМРТ покоя, 5 из которых характеризуются наличием компонентов в обоих полушариях, обусловленных межполушарной синхронизацией гемодинамических сигналов. Это согласуется с данными ЭЭГ о представленности всех четырех основных локусов межсетевой коннективности. Нарастание дефицита сознания и произвольной двигательной активности сопряжено с поступательной редукцией основных сетей покоя фМРТ: УФ, слуховой и речевой. Оставшиеся представлены лишь односторонними компонентами — с их перемещением в сети DMN от фронтальных к каудальным отделам. Наименьшее число RSN выявлено у пациента 1 в вегетативном состоянии при первом исследовании. В состоянии акинетического мутизма (оба исследования второго пациента) нейросетевые «повреждения» касались, главным образом, изменений пространственной организации выраженных кортикальных компонентов, что отмечалось в литературе ранее [59]. Указанным нарушениям RSN фМРТ соответствуют определенные изменения организации связей ЭЭГ: ослабление или редукция центрального и лобного локусов межсетевой коннективности при сохранности затылочно-теменного, а также лишь односторонней представленностью височно-передневисочного.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии определенного соответствия топографии сетей фМРТ и паттерна интегральной коннективности ЭЭГ (диапазона 1-15 Гц) в состоянии покоя — независимо от модификации оценки последней: в режиме непрерывной регистрации либо псевдо-ВП. У здоровых людей это касается, прежде всего, выраженности зон неспецифической концентрации связей ЭЭГ или межсетевой коннективности, значимых для восстановления сознания [43, 55]. В наблюдениях с посттравматическим DOC указанное соответствие подтверждается однонаправленностью нарушений организации RSN фМРТ (уменьшение числа выявляемых сетей и их дезинтеграция: асимметричность, отсутствие характерной для нормы временной синхронизации активности внутрисетевых составляющих) и интегральной коннективности ЭЭГ покоя (редукция либо преимущественное ослабление по сравнению с группой контроля, в первую очередь — локусов межполушарного взаимодействия, а также протяженных внутриполушарных связей, чаще правосторонних). Выявленные нарушения функциональной коннективности при DOC коррелируют с литературными данными [60] и могут быть частично объяснены фактором ДАП, присутствующим в диагнозе.

И у здоровых людей, и у пациентов с DOC показано значительное сходство пространственной организации интегральной коннективности ЭЭГ, а также ее статистически значимых изменений после курсовой рТМС при двух вариантах оценки этой характеристики: в непрерывных длительных записях и в режиме псевдо-ВП. Это обосновывает правомерность использования данного подхода в анализе связей биопотенциалов при записи ВП разной модальности.

Результаты исследования показывают, что терапевтическая рТМС префронтальной коры способна активировать нейронные сети, либо их отдельные компоненты — с тенденцией к нормализации топологии и повышению максимальной интенсивности RSN фМРТ, а также частичному восстановлению локусов межсетевой функциональной коннективности ЭЭГ. К числу отмечаемых у пациентов общих эффектов рТМС можно отнести выраженность функциональных изменений, в первую очередь, в отношении компонентов, близких к зонам стимуляции (лобные и передне-височные слева), значимых для формирования практически всех исследуемых RSN. В структуре коннективности ЭЭГ восстанавливаются при этом протяженные лобно-центральные и лобно-теменные связи, представленные в группе контроля, но отсутствующие у пациентов до стимуляции. Важность состояния этих коннективностей для формирования и регресса DOC показана в ряде мультидисциплинарных исследований [61–63].

Наряду с однонаправленностью поведения нейросетевых характеристик коннективности фМРТ и ЭЭГ покоя, нами отмечен и ряд специфических методических возможностей. В то время как ICA-анализ фМРТ более отчетливо выявляет особенности состояния отдельных нейронных сетей, показатели функциональной коннективности ЭЭГ диапазона 1–15 Гц информативнее в оценке интегральных нейросетевых (общесистемных) характеристик и их изменений при лечении. Сопоставление активности отдельных RSN с поведением коннективности определенных частотных составляющих ЭЭГ представляется перспективным направлением дальнейших исследований [64].

Полагаем, что потенциал реализации функциональных церебральных взаимодействий в значительной степени определяется морфологией ТЧМТ: состоянием проводящих путей и вещества мозга [2], что подтверждается данными МРТ в приведенных наблюдениях. В этом плане большое значение имеют сроки после травмы. Выразительный клинический и нейросетевой позитивный результат рТМС показан в наблюдении 1 в ранние сроки после ТЧМТ. Mенее результативной была стимуляция в наблюдении 2, спустя 4.5 года после травмы.

Полученные результаты демонстрируют, в том числе, значимость рТМС в качестве одного из эффективных нейрореабилитационных подходов при DOC [26], а также изменения функциональной коннективности мозга в качестве механизма его успешности. Данные статистического анализа изменений коннективности ЭЭГ после рТМС свидетельствуют о возможном адаптивном влиянии этого воздействия на функциональную активность головного мозга: усиление исходно сниженных относительно нормы функциональных связей и ослабление патологически усиленных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сопоставление показателей функциональной коннективности мозга в состоянии покоя по данным ICA фМРТ, а также корреляции сигналов ЭЭГ диапазона 1–15 Гц у здоровых людей и у пациентов с посттравматическим угнетением сознания выявило однонаправленность поведения исследуемых разномодальных нейросетевых характеристик при наличии, однако, ряда специфических методических особенностей. Показано значительное сходство поведения коннективности ЭЭГ в двух модификациях ее оценки: в режимах непрерывной регистрации, а также псевдо-ВП.

У пациентов с DOC выявлены нарушения топологии и снижение интенсивности RSN фМРТ, а также редукция или ослабление функциональных связей ЭЭГ, прежде всего, в центральной и лобной зонах межсетевого взаимодействия. Терапевтическая рТМС способна активировать нейронные сети, либо их отдельные компоненты — с тенденцией к нормализации топологии (данные фМРТ) и восстановлению межсетевой функциональной коннективности (данные ЭЭГ) – на фоне позитивной динамики в сфере сознания. Таким образом, показатели функциональной коннективности фМРТ и ЭЭГ в состоянии покоя относятся к числу информативных маркеров нейропластичности при посттравматическом угнетении сознания.

Этические нормы. Все исследования проведены в соответствии с принципами биомедицинской этики, сформулированными в Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующих обновлениях, и одобрены локальными этическими комитетами Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (Москва) и Национального медицинского исследовательского центра нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава России (Москва), протокол № 3 от 04.05.2023 г.

Информированное согласие. Каждый участник исследования представил добровольное письменное информированное согласие, подписанное им после разъяснения ему потенциальных рисков и преимуществ, а также характера предстоящего исследования. У пациентов с ТЧМТ письменное информированное согласие подписывали родственники, которые получили полную информацию о методах и целях исследования.

Финансирование работы Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации на 2021–2023 гг.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Об авторах

А. С. Зигмантович

ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

Е. В. Шарова

ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

М. М. Копачка

ФГАУ НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

А. С. Смирнов

ФГАУ НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

Е. В. Александрова

ФГАУ НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

Е. Л. Машеров

ФГАУ НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

Е. М. Трошина

ФГАУ НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

И. Н. Пронин

ФГАУ НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

Л. Б. Окнина

ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Email: alexzig@ihna.ru
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы