Цитокины крови как возможные предикторы эффективности терапии пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом ингибитором IL-12/IL-23 устекинумабом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Несмотря на подтвержденную эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов в лечении псориаза, не у всех пациентов достигаются хорошие результаты — описана гетерогенность ответа на терапию как в кратко-, так и долгосрочной перспективе.

Цель исследования. Выявить взаимосвязи между цитокиновым профилем крови, клиническими индексами тяжести псориаза и эффективностью терапии ингибитором IL-12/IL-23 устекинумабом.

Методы. В исследовании приняло участие 25 пациентов с обыкновенным псориазом (L40.0 по МКБ-10). Степень тяжести заболевания оценивали по стандартизированным клиническим индексам — PASI, BSA, sPGA. Клиническая эффективность устекинумаба считалась по достижению уровня РАSI 50/75/90/100: хороший ответ — РАSI ≥90; удовлетворительный — РАSI 75, плохой — РАSI ≤50. Цитокины крови определялись методом мультиплексного иммунологического анализа с использованием технологии xMAP. Статистический анализ и визуализация полученных данных проведены с использованием RStudio и языка программирования R.

Результаты. Среднетяжелая степень тяжести псориаза диагностирована у 15 (60%) пациентов, тяжелая — у 10 (40%). Выявлены различия в исходных уровнях IL-31, sCD40L, VEGF, которые были соответственно в 2,3 (р = 0,018); 2,3 (р = 0,010) и 2,0 (р = 0,033) раза выше при тяжелом псориазе. К 16-й неделе терапия была эффективной у 92% пациентов и сопровождалась снижением IL-31 в 3,47 раза (р = 0,002) и повышением ICAM1 и VEGF соответственно на 35,8% (р = 0,026) и в 4,2 раза (р < 0,001). Выявлены положительные межцитокиновые взаимодействия средней и высокой силы и корреляция изменения PASI с IL-12, IL-17F, IL-20, IL-22, IL-31, sCD40L, VEGF. Устекинумаб значимо модифицировал межцитокиновые взаимодействия и нивелировал их корреляцию с изменением PASI.

Заключение. Исходные уровни IL-31, sCD40L, VEGF коррелируют с тяжестью псориаза, а IL-17F, IL-20 и IL-31 — с изменением PASI, что демонстрирует возможность их применения в качестве объективизации степени тяжести псориаза, а также в прогнозе эффективности терапии устекинумабом.

Об авторах

Арфеня Эдуардовна Карамова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-код: 3604-6491

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Анастасия Александровна Воронцова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050

младший научный сотрудник отдела дерматологии

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Александр Александрович Никоноров

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: nikonorov_all@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7214-8176
SPIN-код: 3859-7081

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Евгения Рамильевна Никонорова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии; Всероссийский институт лекарственных и ароматических растений

Email: gatiatulinaer@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6360-2194
SPIN-код: 5392-5170

к.м.н.

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6; Москва ул. Грина, 7/1

Алексей Алексеевич Кубанов

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-код: 8771-4990

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Список литературы

  1. Кубанов А.А., Богданова Е.В. Ресурсы и результаты деятельности медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь по профилю «дерматовенерология», в Российской Федерации в 2016–2022 гг. Вестник дерматологии и венерологии,2023;99(4):18–40. [Kubanov AA, Bogdanova EV. Resources and performance rates of medical organizations providing medical care in the field of dermatovenereology in the Russian Federation in 2016–2022. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2023;99(4):18–40. (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv12385
  2. Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel, targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):645–653. doi: 10.1016/j.jaci.2017.07.004
  3. Ten Bergen LL, Petrovic A, Krogh Aarebrot A, Appel S. The TNF/IL-23/IL-17 axis — Head-to-head trials comparing different biologics in psoriasis treatment. Scand J Immunol. 2020;92(4):e12946. doi: 10.1111/sji.12946
  4. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M. Scanning the immunopathogenesis of psoriasis. Int J Mol Sci. 2018;19(1):179. doi: 10.3390/ijms19010179
  5. Schlaak JF, Buslau M, Jochum W, Hermann E, Girndt M, Meyer zum Büschenfelde KH, et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1 subset. J Inves Dermatol. 1994;102(2):145–149. doi: 10.1111/1523-1747.ep12371752
  6. Lew W, Bowcock AM, Krueger JG. Psoriasis vulgaris: Cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and “Type 1” inflammatory gene expression. Trends Immunol. 2004;25(6):295–305. doi: 10.1016/j.it.2004.03.006
  7. Wride AM, Chen GF, Spaulding SL, Tkachenko E, Cohen JM. Biologics for Psoriasis. Dermatol Clin. 2024;42(3):339–355. doi: 10.1016/j.det.2024.02.001
  8. Cardoso PR, Lima EV, Lima MM, Rêgo MJ, Marques CD, Pitta Ida R, et al. Clinical and cytokine profle evaluation in Northeast Brazilian psoriasis plaque-type patients. Eur Cytokine Netw. 2016;27(1):1–5. doi: 10.1684/ecn.2016.0371
  9. Lowes MA, Russell CB, Martin DA, Towne JE, Krueger JG. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol. 2013;34(4):174–181. doi: 10.1016/j.it.2012.11.005
  10. Кrueger JG, Fretzin S, Suárez-Fariñas M, Haslett PA, Phipps KM, Cameron GS, et al. IL-17 is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):145–154.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2012.04.024
  11. Martin DA, Towne JE, Kricorian G, Klekotka P, Gudjonsson JE, Krueger JG, et al. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings. J Invest Dermatol. 2013;133(1):17–26. doi: 10.1038/jid.2012.194
  12. Cho ML, Kang JW, Moon YM, Nam HJ, Jhun JY, Heo SB, et al. STAT3 and NF-kappaB signal pathway is required for IL-23-mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice. J Immunol. 2006;176(9):5652–5661. doi: 10.4049/jimmunol.176.9.5652
  13. Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J, et al. A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R. J Immunol. 2002;168(11):5699–5708. doi: 10.4049/jimmunol.168.11.5699
  14. Volpe E, Servant N, Zollinger R, Bogiatzi SI, Hupé P, Barillot E, et al. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human T(H)-17 responses. Nat Immunol. 2008;9(6):650–657. doi: 10.1038/ni.1613
  15. Boehncke WH, Brembilla NC. Pathogenesis-oriented therapy of psoriasis using biologics. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(12):1463–1473. doi: 10.1080/14712598.2022.2100219
  16. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;17:371(9625):1665–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60725-4
  17. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52- week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371(9625):1675–1684. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60726-6
  18. Warren RB, See K, Burge R, Zhang Y, Brnabic A, Gallo G, et al. Rapid Response of Biologic Treatments of Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: A Comprehensive Investigation Using Bayesian and Frequentist Network Meta-analyses. Dermatol Ther (Heidelb). 2020;10(1):73–86. doi: 10.1007/s13555-019-00337-y
  19. Pandey R, Al-Nuaimi Y, Mishra RK, Spurgeon SK, Goodfellow M. Role of subnetworks mediated by TNFα, IL-23/IL-17 and IL-15 in a network involved in the pathogenesis of psoriasis. Sci Rep. 2021;11(1):2204. doi: 10.1038/s41598-020-80507-7
  20. Brownstone ND, Hong J, Mosca M, Hadeler E, Liao W, Bhutani T, et al. Biologic Treatments of Psoriasis: An Update for the Clinician. Biologics. 2021;15:39–51. doi: 10.2147/BTT.S252578
  21. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371(9625):1665–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60725-4
  22. Papp KA, Lebwohl MG, Thaçi D, Jaworski J, Kwiek B, Trefler J, et al. Efficacy and safety of candidate biosimilar CT-P43 versus originator ustekinumab in moderate to severe plaque psoriasis: 28-week results of a randomised, active-controlled, double-blind, phase III study. BioDrugs. 2024;38(1):121–131. doi: 10.1007/s40259-023-00630-5
  23. Andersen CSB, Kvist-Hansen A, Siewertsen M, Enevold C, Hansen PR, Kaur-Knudsen D, et al. Blood cell biomarkers of inflammation and cytokine levels as predictors of response to biologics in patients with psoriasis. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6111. doi: 10.3390/ijms24076111
  24. Dillon S, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol. 2004;5(7):752–760. doi: 10.1038/ni1084
  25. Borgia F, Custurone P, Li Pomi F, Cordiano R, Alessandrello C, Gangemi S. IL-31: state of the art for an inflammation-oriented interleukin. Int J Mol Sci. 2022;23(12):6507. doi: 10.3390/ijms23126507
  26. Chaowattanapanit S, Choonhakarn C, Salao K, Winaikosol K, Julanon N, Wongjirattikarn R, et al. Increased serum IL-31 levels in chronic spontaneous urticaria and psoriasis with pruritic symptoms. Heliyon. 2020;6(12):e05621. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e05621
  27. Притуло О.А., Петров А.А., Мараках М.Я. Клиническое значение плазменных маркеров ангиогенеза у больных псориазом. 2022;25(5):409–418. [Pritulo OA, Petrov AA, Maraqa MYN. Clinical significance of plasma markers of angiogenesis in patients with psoriasis. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2022;25(5):409–418. (In Russ.)] doi: 10.17816/dv111100
  28. Marina ME, Roman II, Constantin AM, Mihu CM, Tătaru AD. VEGF involvement in psoriasis. Clujul Med. 2015;88(3):247–252. doi: 10.15386/cjmed-494
  29. Sudhesan A, Rajappa M, Chandrashekar L, Ananthanarayanan PH, Thappa DM, Satheesh S, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms (rs699947, rs833061, and rs2010963) and psoriatic risk in South Indian Tamils. Hum Immunol. 2017;78(10):657–663. doi: 10.1016/j.humimm.2017.08.004
  30. Bozduman T, Evans SE, Karahan S, Hayran Y, Akbiyik F, Lay I. Genetic risk factors for psoriasis in Turkish population: -1540C/ A, -1512Ins18, and +405C/G polymorphisms within the vascular endothelial growth factor gene. Ann Dermatol. 2016;28(1):30–39. doi: 10.5021/ad.2016.28.1.30
  31. Karamova AE, Znamenskaya LF, Vorontsova AA, Obraztsova O, Nikonorov A, Nikonorova E, et al. Plasma cytokines for prediction of the effectiveness of TNFα inhibitors etanercept, infliximab, and adalimumab in the treatment of psoriasis. J Clin Med. 2024;13(13):3895. doi: 10.3390/jcm13133895

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние терапии устекинумабом на корреляционные взаимосвязи цитокинов сыворотки крови и ∆PASI на 0-й неделе (а) и 16-й неделе (б) терапии

Скачать (302KB)
Метаданные

© Карамова А.Э., Воронцова А.А., Никоноров А.А., Никонорова Е.Р., Кубанов А.А., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».