The Scope of Mendelian Cardiomyopaties Genes

Full Text

Исследования реализации генетической программы (путь от гена до фенотипа) выявили многогранность эффектов отдельных генов и сложность детерминации функциональных состояний организма и признаков. С одной стороны, фенотипически сходные патологические состояния могут детерминироваться многими генетическими факторами, различающимися по вкладу в конечный фенотип, а с другой, один и тот же ген, как правило, вовлечен в различные метаболические пути и может влиять на фенотипическую изменчивость нескольких признаков, а также определять риск развития разных заболеваний. Кардиомиопатии (КМП) являются ярким примером сложности формирования патологического фенотипа.

Для первичных гипертрофической (ГКМП) и дилатационной (ДКМП) кардиомиопатий выявлены десятки генов, патогенные/вероятно патогенные (P/LP) варианты которых рассматриваются в качестве причинных, меньшее число таких генов известно для аритмогенной (АКМП) и рестриктивной (РКМП) кардиомиопатий [1]. Несмотря на то что типы КМП в целом различаются по патогенетической значимости отдельных генов, описаны также общие гены и даже патогенные варианты, лежащие в основе развития разных КМП [1]. При наследственных КМП иногда наблюдают перекрывающиеся фенотипы, изменение клинической картины по мере прогрессирования заболевания, неполную и связанную с возрастом экспрессивность и вариабельную пенетрантность даже в пределах одной семьи, у лиц с одним и тем же патогенным вариантом [2–5]. При этом в большинстве случаев КМП манифестируют в пожилом возрасте, когда у пациентов уже регистрируется бремя других заболеваний как связанных, так и не связанных с сердечно-сосудистой системой [6, 7]. Наличие сопутствующих заболеваний может не только осложнять течение КМП [8, 9], но и провоцировать развитие данной патологии миокарда.

Наряду с первичными известны и вторичные (диабетическая, стресс-индуцированная, лекарственно-индуцированная, перипортальная и др.) КМП [10–12], риск развития которых, как правило, имеет многофакторную природу. Однако патогенные варианты, характерные для первичных КМП, регистрируются также при их вторичных формах и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы [13–15], а ГКМП и ДКМП могут развиваться при полигенной детерминации или генетические варианты, относящиеся к категории полиморфных, могут выступать в качестве факторов, усугубляющих риск развития КМП или модифицирующих их клиническую картину [16].

В то же время остается недостаточно изученным вопрос о сфере компетенции генов КМП, в том числе об их потенциальной значимости в формировании факторов риска развития патологии миокарда и сопутствующих заболеваний. Описание плейотропных эффектов генов КМП может представить дополнительные сведения об информативных признаках для своевременной диагностики данной патологии и/или формирования групп риска развития КМП. Следует также отметить, что КМП недостаточно изучены с точки зрения клинических особенностей (проявляющихся, прежде всего, за пределами сердечно-сосудистой системы), что важно для понимания их патогенеза, но такие исследования начинают проводиться [17, 18].

Цель настоящего обзора заключается в анализе сферы компетенции генов первичных КМП с точки зрения их значимости в детерминации изменчивости различных признаков в норме и при развитии заболеваний.

Источник данных и аналитические инструменты

Для достижения поставленной цели привлекались различные информационные и аналитические ресурсы и инструментарии, в том числе разработанные в рамках системной биологии и медицины. В качестве источника данных о генах, патогенные и вероятно патогенные варианты которых вносят вклад в развитие первичных КМП, использована база Simple ClinVar (https://simple-clinvar.broadinstitute.org/) [1], здесь и далее дата обращения – февраль 2023 г. Анализ сферы компетенции генов КМП проводился на основании их ассоциированности с заболеваниями многофакторной природы по данным GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/) [19], для сравнения привлекались также данные OMIM Catalog (https://www.omim.org/) [20] о фенотипических проявлениях моногенных заболеваний, связанных с генами КМП. В ряде случаев при работе с аналитическими инструментами применялись другие источники, что будет указано в дальнейшем. Для визуализации данных и анализа выбранного для исследований перечня генов КМП использовали интернет-ресурсы: STRING (https://string-db.org/) [21], Monarch Initiative (https://monarchinitiative.org/) [22, 23], Metascape (https://metascape.org/gp/index.html#/main/step1) [24], FUMA GWAS (https://fuma.ctglab.nl/) [25], HumanNet v3 (https://staging2.inetbio.org/humannetv3/) [26]. Поиск научных публикаций проведен в зарубежных (PubMed) и отечественных (eLibrary) электронных библиотеках. В качестве основных ключевых слов для поиска публикаций были использованы “гены менделевских кардиомиопатий”.

Характеристика генов первичных кардиомиопатий

Согласно базе Simple ClinVar, патогенные/вероятно патогенные варианты 75 генов могут приводить к одной из форм первичных КМП: для ГКМП указаны 40 таких генов, для ДКМП – 50 генов, для правожелудочковой АКМП – 11 генов, для РКМП – 7 генов; среди данных генов есть как специфичные для одного типа КМП, так и общие для двух и более клинических типов (Приложение; табл. 1). Большинство генов КМП являются белок-кодирующими, только два относятся к категории генов некодирующих РНК – FLNC-AS1 и TTN-AS1.

 

Таблица 1. Гены, в которых зарегистрированы патогенные/вероятно патогенные варианты, приводящие к развитию различных КМП (по [1])

Тип КМП	Гены
ГКМП	ALPK3, BRAF, CACNA1C, CASR, CAV3, GLA, JPH2, MT-TG, MYH7B, MYL2, MYL3, MYO6, MYOZ2, NCF1, PRKAG2, PTPN11, SLC30A5, TRIM63, UQCRC1
ДКМП	ABCC9, BAG3, DMD, EMD, EYA4, FKTN, HAND2, KLF5, LAMA4, LDB3, MYPN, MYZAP, NEBL, NKX2-5, PLEKHA3, PPP1R13L, PRDM16, RBM20, SCN5A, SCO2, SDHA, SGCD, TAFAZZIN, TNNI3K, TTN-AS1
АКМП	CTNNA3, DSC2, JUP, PKP2, TAX1BP3
РКМП	FLNC-AS1
ГКМП, ДКМП	ACTC1, CSRP3, LAMP2, MT-TI, MYBPC3, MYH6, NEXN, PLN, RAF1, TCAP, TNNC1, TPM1, VCL
ДКМП, АКМП	DSG2, DSP
ДКМП, РКМП	CRYAB, FLNC
ГКМП, ДКМП, АКМП	ACTN2, DES, LMNA, TMEM43
ГКМП, ДКМП, РКМП	MYH7, TNNI3, TNNT2, TTN

 

Включенные в исследование гены КМП локализованы на большинстве аутосом (за исключением хромосом 8, 16 и 21), а также на хромосоме Х и на мтДНК. Наиболее “нагружены” генами КМП хромосомы 3 (9 генов), 1 и 10 (по семь генов), по пять генов расположено на хромосомах 6, 7, 12, 15 и Х; в митохондриальном геноме локализованы два гена (MT-TG, MT-TI).

Согласно GTEx Consortium привлеченные к рассмотрению гены КМП экспрессируются в 54 тканях [27], но, как правило, на невысоком уровне, даже в миокарде и скелетных мышцах (рис. 1). На относительно высоком уровне экспрессия в сердце наблюдается для генов MYBPC3, NKX2-5, MYH6, CSRP3 и некоторых других. Среди генов КМП есть и гены с низким уровнем экспрессии (например, гены KLF5, MYO6, BRAF и др.). С другой стороны, гены NEBL и ACTN2 на уровне выше средних значений экспрессируются в различных отделах головного мозга, а HAND2, LAMA4, CACNA1C – в тканях артерий и различных отделов кишечника и т.д.

 

Рис. 1. Теплокарта, отражающая уровень экспрессии генов КМП (тканеспецифичные паттерны экспрессии, основанные на данных GTEx v6 RNA-seq8, проанализированы с использованием ресурса FUMA GWAS [25]). Приведены нормированные значения уровня экспрессии.

 

Уровень экспрессии генов в клетках и тканях может меняться в ходе онтогенеза и при развитии патологических процессов. Например, в миокарде экспрессия генов MYH6 и MYH7 различается на разных стадиях онтогенеза и изменяется при развитии КМП [28, 29]; уровень экспрессии гена BAG3 в центральной нервной системе (нейронах, коре головного мозга и гиппокампе) стабилен у мышей молодого и среднего возраста, но вариабелен у старых мышей [30]. Тот факт, что гены КМП экспрессируются в разных тканях, на разных этапах онтогенеза, предполагает, что нарушение (изменение) их структуры и/или функции может сказаться на физиологическом состоянии различных клеток и систем органов.

Функциональная значимость генов кмп

Ожидаемым является участие генов КМП в биологических процессах и метаболических путях, важных для развития и работы сердца и мышечной системы, но функциональная значимость данных генов шире (рис. 2). Гены КМП вовлечены в различные процессы (например, в регуляцию АТФ-зависимой активности (12% генов), транспорт ионов металлов (14.67%), в поддержание клеточного гомеостаза (16%), в фокальную (9.33%) и эпителиальную межклеточную (4%) адгезию, в негативную регуляцию локализации протеинов на клеточной поверхности и др.), значимы для таких процессов как рост, развитие и поддержание нормального функционирования организма (в частности, в поддержание гомеостаза глюкозы – 8% генов, в развитие органов чувств – 12%, а также в детерминацию роста, в сигнальный путь апелина и др.), регулируют ответ на стимулы (на ионы кальция, активные формы кислорода), значимы для развития патологических состояний (таких как пилоцитарная астроцитома).

 

Рис. 2. Биологические процессы и метаболические пути, обогащенные генами КМП (визуализация с использованием Metascape [24]). Источники для оценки обогащения: GO – по GO Biological Processes; WP – по WikiPathways; hsa – по KEGG Pathway.

 

Белки, кодируемые генами КМП, задействованы в различных метаболических процессах, связанных с ионами металлов. Согласно GO Ontology, гены КМП вовлечены в регуляцию транспорта ионов (GO:0010959 – 10 генов), в ответ на ионы металлов (GO:0010038 – 9 генов), гомеостаз ионов металлов (GO:0055065 – 10 генов), клеточный гомеостаз ионов металлов (GO:0006875 – 9 генов), всего – 20 генов. В целом, согласно UniProt (https://www.uniprot.org/) [31], практически 50% белков (35 из 72 белков), кодируемых генами КМП, так или иначе связаны с ионами металлов, в том числе используют их в качестве лигандов/кофакторов (Приложение). Наиболее часто белки, кодируемые генами КМП, связаны с ионами цинка и кальция, реже – магния, меди, натрия и калия. При нарушении структуры и/или функции генов КМП (соответственно кодируемых ими белков) может увеличиваться риск развития дисбаланса по уровню данных эссенциальных биометаллов или будет неэффективным функционирование белков вследствие недостатка лигандов/кофакторов, что, в свою очередь, увеличит риск развития широкого спектра заболеваний [32–34]. Как дефицит, так и избыток эссенциальных металлов может привести к возникновению различных патологических состояний в организме, в том числе к неврологическим патологиям (болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона), расстройствам психики, сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям, диабету и др. [32, 33].

Согласно аналитическому инструменту STRING [21], гены КМП (анализ проведен для 71 гена, за исключением генов некодирующих РНК и генов мтДНК) вовлечены в 195 биологических процессов (в т.ч. обогащены в 114 процессах) и 39 молекулярных функций (обогащены в 24 функциях), связаны с 48 компонентами клеток (по Gene Ontology) и 540 фенотипами человека, в т.ч. обогащены в 364 фенотипах (по Monarch).

Вовлеченность в широкий круг метаболических процессов белков, кодируемых генами КМП, также предполагает их участие в разнообразных патологических процессах. С этой целью проведен анализ участия генов КМП в формировании риска развития различных заболеваний многофакторной природы и в детерминации вариабельности признаков (в том числе патогенетически значимых).

Роль генов кмп в развитии признаков и заболеваний многофакторной природы

В случае кандидатного подхода при изучении генетической компоненты различных заболеваний и признаков исходят из уже известных для некоторого белка/гена метаболических путей, особенностей функции в норме или при патологии. По сравнению с таким подходом широкогеномные ассоциативные исследования (GWAS) обладают тем преимуществом, что позволяют расширить спектр потенциально значимых генов для анализируемых фенотипов. При проведении GWAS среди генов КМП не изучались только гены мтДНК – MT-TG и MT-TI. В результате проведения GWAS 69 генов КМП были отнесены к категории ассоциированных с разными признаками (в том числе диагностическими и патогенетически значимыми) и заболеваниями различных систем органов, всего ассоциации зарегистрированы с более чем 600 признаками [19].

По данным GWAS гены КМП оказались по-разному “нагружены” ассоциациями. Не было зарегистрировано ассоциаций только для генов FLNC-AS1, GLA, TAFAZZIN и PLN. Для ряда генов зарегистрированы единичные ассоциации: для EMD – со средним объемом эритроцита, для TNNI3 – с количеством моноцитов, для TAX1BP3 – с уровнем Tax1-связывающего белка 3 при хронической болезни почек с артериальной гипертензией и без сахарного диабета.

В то же время для многих генов КМП выявлен широкий спектр заболеваний (и признаков) различных систем органов, с которыми были ассоциированы один или несколько SNP (Приложение). Среди таких генов – CACNA1C, CASR, CTNNA3, EYA4, JPH2, MYBPC3, MYL2, MYPN, NEBL, PRDM16, PRKAG2, PTPN11, RAF1, SGCD, TTN и TTN-AS1 (табл. 2). Для данных генов установлены ассоциации с заболеваниями и признаками, затрагивающими не только сердечно-сосудистую, но и другие системы органов.

 

Таблица 2. Примеры наиболее плейотропных генов КМП по данным GWAS

Гены

Число ассоциаций – число ассоциированных SNP по GWAS

Сердечно-сосудистая система

ЦНС

Костно-мышечная система

Аллергические и аутоиммунные болезни

Бронхолегочная система

Органы зрения

Органы слуха

Эндокринная система и метаболические нарушения

Онкозаболевания

Мочевыделительная система

ЖКТ

Кожа и придатки

Биохимические маркеры

Показатели крови/ клеточные компоненты крови

Инфекции/микробиом

Ответ на прием лекарственных препаратов

Прочие

Всего ассоциированных генов

52

45

50

18

21

11

2

23

19

24

21

6

55

28

24

22

17

CACNA1C

193–93

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

CASR

65–45

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

CTNNA3

139–115

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

EYA4

104–62

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

JPH2

53–21

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

MYBPC3

108–23

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

MYL2

28–15

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

MYPN

65–38

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

NEBL

62–49

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

PRDM16

178–86

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

PRKAG2

168–90

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

PTPN11

113–26

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

RAF1

35–20

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

SGCD

87–61

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

TTN

70–41

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

TTN-AS1

58–33

X

X

X

X

X

X

X

Примечание. Знаком “X” отмечены ячейки, когда для соответствующих генов выявлены ассоциации с признаками (в том числе патогенетически значимыми) соответствующих систем органов или групп патологий и признаков. Перечень ассоциированных SNP и признаков – см. GWAS Catalog [19].

 

SNP 25 из 73 проанализированных при проведении GWAS генов КМП были ассоциированы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (табл. 3). Прежде всего следует отметить ассоциированность ряда SNP с КМП (SNP генов FLNC, TTN, TTN-AS1 – с ДКМП, гена ALPK3 – с ГКМП, BAG3 – с ДКМП, идиопатической ДКМП, ГКМП, саркомер-негативной ГКМП – всего пять генов). SNP 13 генов (CTNNA3, EYA4, HAND2, MYH6, MYH7, MYZAP, NEBL, NKX2-5, PKP2, RBM20, SCN5A, TTN, TTN-AS1) оказались информативными при исследовании различных аритмий. Для полиморфных вариантов 51 гена зарегистрированы ассоциации с другими патологиями сердечно-сосудистой системы: с сердечной недостаточностью (ACTN2, BAG3, FLNC, RAF1, TTN, TTN-AS1), артериальной гипертензией (CTNNA3, MYL2, MYO6, PRDM16), инсультом (NKX2-5, PRDM16, RBM20, TTN, TTN-AS1), инфарктом миокарда (NKX2-5, PRDM16), ишемической болезнью сердца (NEBL, LMNA, MYL2, SGCD), синдромом слабости синусового узла (TTN), аневризмой коронарной артерии при болезни Кавасаки (NEBL), аневризмой грудного отдела аорты (CTNNA3), пролапсом митрального клапана (ALPK3, BAG3, RBM20), артериитом Такаясу (CAV3), ревмокардитом (CTNNA3), варикозным расширением вен (JUP), венозной тромбоэмболией (NEBL) и др. [19].

 

Таблица 3. Схематическое представление ассоциации генов КМП с фенотипами сердечно-сосудистой системы по GWAS

Ген	КМП	Аритмии	Иная патология сердечно- сосудистой системы	Показатели артериального давления	ЭКГ-параметры	ЭхоКГ-параметры	Пороки развития сердечно-сосудистой системы	Клинически значимые для сердечно- сосудистой системы биохимические признаки
ABCC9				X		X
ACTN2			X		X	X
ALPK3	X		X		X	X
BAG3	X		X	X	X	X		X
CACNA1C				X	X	X
CASR				X	X			X
CAV3			X					X
CRYAB					X			X
CSRP3				X
CTNNA3		X	X	X	X			X
DES				X	X
DSP				X	X	X		X
EYA4		X		X				X
FKTN								X
FLNC	X		X
HAND2		X
JPH2			X	X
JUP			X	X	X
LAMA4								X
LDB3					X			X
LMNA			X	X				X
MYBPC3			X	X	X			X
MYH6		X	X	X	X	X
MYH7		X			X	X
MYH7B					X		X
MYL2			X					X
MYL3				X	X			X
MYO6			X
MYOZ2					X			X
MYPN				X				X
MYZAP		X						X
NEBL		X	X	X		X	X	X
NEXN				X
NKX2-5		X	X	X	X	X
PKP2		X			X
PLEKHA3						X
PPP1R13L								X
PRDM16			X	X	X			X
PRKAG2			X	X				X
PTPN11			X	X		X		X
RAF1			X		X			X
RBM20		X	X		X
SCN5A		X	X	X	X
SGCD			X	X				X
TCAP			X					X
TNNC1								X
TNNT2					X	X		X
TPM1				X				X
TRIM63					X			X
TTN	X	X	X	X	X	X		X
TTN-AS1	X	X	X	X	X	X
VCL				X	X	X		X
ВСЕГО	5	13	25	28	28	16	2	30

Окончание таблицы на стр. 50

 

Помимо патологических состояний сердечно-сосудистой системы, полиморфные варианты генов КМП оказались значимыми в определении вариабельности широкого спектра ЭКГ-параметров (SNP 28 генов) и Эхо-кардиографических показателей (SNP 16 генов), различных параметров артериального давления (SNP 28 генов), кардиологически информативных биохимических признаков, включая липидные показатели, уровни сердечных тропонинов I и Т (SNP 30 генов) (табл. 3). В целом на момент анализа данных GWAS для SNP 52 генов КМП зарегистрированы ассоциации с каким-либо фенотипом сердечно-сосудистой системы.

Кроме сердечно-сосудистой системы при проведении GWAS зарегистрированы ассоциации с фенотипами нервной (45 генов), костно-мышечной (50 генов) систем, с широким спектром биохимических показателей (55 генов), признаками и патологиями бронхо-легочной, иммунной, мочеполовой, эндокринной систем органов, желудочно-кишечного тракта, с компонентами клеточного состава крови, а также с ответом на прием лекарственных препаратов и некоторыми другими признаками (Приложение; табл. 2; см. также [19]).

SNP 49 генов были ассоциированы с разными антропометрическими показателями (в том числе с ростом – 34 гена, ожирением и антропометрическими показателями, значимыми для оценки ожирения – 34 гена, с аппендикулярной мышечной массой – семь генов), SNP 10 генов – с патологией костно-мышечной системы (в том числе – с подростковым идиопатическим сколиозом, несиндромальной расщелиной губы и неба, с хронической распространенной мышечно-скелетной болью), SNP 9 генов – с минеральной плотностью костей [19]. При этом для двух из девяти ассоциированных с минеральной плотностью кости генов кальций выступает в качестве лиганда (CACNA1C и TTN) [19, 31]. Помимо ассоциаций с пороками развития лица (SNP четырех генов ассоциированы с расщелиной губы и неба – ABCC9, PTPN11, SGCD и TPM1), полиморфные варианты ряда генов КМП (CTNNA3, DMD, EYA4, FKTN, HAND2, PRDM16, SCN5A, TTN и TTN-AS1) оказались вовлечены в формирование изменчивости различных морфологических признаков лицевой области.

Среди признаков/патологий нервной системы ассоциации генов КМП (Приложение) наблюдали для структурных особенностей мозга и его отделов – девять генов (ABCC9, CAV3, EYA4, MYZAP, PRDM16, PRKAG2, SGCD, TPM1, VCL); биохимических маркеров, характеризующих функцию мозга и центральной нервной системы, – семь генов (ACTC1, BRAF, EYA4, JPH2, MYBPC3, NEBL, VCL); особенностей поведения, зависимостей (никотиновая, алкогольная, опиоидная), пищевых предпочтений/чувствительности к пищевым компонентам – 23 гена (ACTN2, CACNA1C, CAV3, CTNNA3, MYH7B, MYL2, MYO6, RAF1 и др.); когнитивных способностей, интеллектуального и образовательного уровня – 24 гена (ACTN2, CASR, DMD, DSP, FKTN, LMNA, UQCRC1 и др.); психических и неврологических нарушений, патологии головного мозга (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессия, шизофрения и др.) – 27 генов (BAG3, CACNA1C, CAV3, CTNNA3, DMD, DSG2, JUP, LAMA4, NEBL, TTN и др.); хронотипов и нарушения сна – девять генов (CACNA1C, CAV3, CTNNA3, KLF5, NEBL и др.) [19]. С большим числом неврологических заболеваний и признаков, связанных с разными (четырьмя и более) вышеперечисленными категориями, оказались ассоциированы гены CACNA1C, CAV3, CTNNA3, EYA4, MYBPC3, NEBL, PRDM16 и SGCD.

С признаками других систем органов (бронхолегочной, мочевыделительной и эндокринной систем, желудочно-кишечного тракта, органов зрения и слуха) ассоциации генов КМП регистрировались реже. Например, SNP 18 генов (BRAF, CASR, DMD, JUP, MYBPC3, MYOZ2, MYPN, PRDM16 и др.) были ассоциированы с сахарным диабетом типа 2 и (чаще) клинически значимыми количественными признаками (уровень гликированного гемоглобина, глюкозы и др.) при данном заболевании. SNP генов ACTC1, CACNA1C, CTNNA3, KLF5, LDB3, MYBPC3, MYPN, NEBL, PRDM16, PRKAG2 и SGCD показали ассоциации с различными параметрами и функциональными состояниями глаз [19]. Ряд генов КМП по GWAS показали ассоциации как с неалкогольной жировой болезнью печени (гены MYL2, RAF1), так и с биохимическими показателями, изменяющимися при развитии патологического процесса в печени (с аланинаминотрансферазой – MYH7B, PLEKHA3; с аспартатаминотрансферазой – BAG3, MYBPC3, PLEKHA3; с гамма-глутамилтранспептидазой – KLF5; со щелочной фосфатазой – PTPN11, MYBPC3; с уровнем билирубина – ABCC9, PTPN11) [19]. SNP ряда генов ассоциированы с признаками и патологией кожи и ее придатков, в том числе генов CASR и MYPN – с псориазом.

Биохимические признаки, с которыми установлены ассоциации с SNP генов КМП, представлены широким спектром показателей, отражающих функционирование разных систем органов: уровень различных фракций липидов; показатели углеводного обмена; признаки, отражающие функционирование почек, печени и др. Кроме того, зарегистрированы многочисленные ассоциации с форменными элементами крови: эритроцитами/ретикулоцитами, тромбоцитами, лейкоцитами (и их типами – эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами), а также функционально значимыми особенностями данных типов клеток [19].

Согласно GWAS, для генов КМП установлены ассоциации как с инфекционными патологиями (ген CACNA1C – с гепатитом В, гены CTNNA3, TTN, TTN-AS1 – с числом копий вируса Эпштейна–Барр в лимфобластоидных клеточных линиях и др.), так и с лейкоцитами и их клеточными фракциями (ассоциированы варианты генов EYA4, HAND2, JPH2, KLF5, LMNA, MYL2, NKX2-5, PRDM16, PTPN11, SGCD, TPM1) [19]. SNP каждого третьего гена моногенных КМП были ассоциированы с инфекционными заболеваниями (в т.ч. COVID-19, грипп H1N1, гепатит В, ВИЧ-1) и параметрами микробиома кишечника [19].

С заболеваемостью COVID-19 были ассоциированы SNP генов CTNNA3, DMD, LAMP2, MYL2, RAF1, с тяжестью течения – JUP, с госпитализацией при COVID-19 – ABCC9, DMD, MYZAP, RAF1, со смертностью от данной инфекции – CTNNA3. В данном случае можно предположить, что структурно-функциональные особенности в генах КМП (прежде всего за счет регуляторных SNP) могут выступать в качестве важного фактора, определяющего ответ на такой экзогенный стимул, как кардиотропные вирусы, что может детерминировать риск развития КМП у пациентов, в том числе и не несущих патогенные варианты.

Кроме того, SNP 22 генов КМП показали ассоциации с ответом на прием лекарственных препаратов, включая препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, блокаторы кальциевых каналов, бронхолитики, антидепрессанты, статины, а также лекарственные средства, используемые для лечения инфекционных, неврологических, онкологических заболеваний и др. SNP 12 генов КМП оказались ассоциированы либо с онкозаболеваниями, либо с ответом на лечение данных патологий, клиническими особенностями течения болезни или прогнозом. Так, SNP гена CACNA1C ассоциированы с ответом на гемцитабин и выживаемостью при раке поджелудочной железы; CTNNA3, MYL3, NEBL – с раком молочной железы, DMD – с раком молочной железы и выживаемостью без прогрессирования при эпителиальном раке яичников пациенток, получавших карбоплатин и паклитаксел, JUP – с раком пищевода и меланомой, KLF5 – с колоректальным раком, LMNA – с раком желудка, раком яичников и раком легких у курильщиков, MYH7B – с меланомой и немеланомным раком кожи, MYO6 – с раком простаты и т.д. [19].

Понятно, что данные GWAS не дают исчерпывающей информации о сфере компетенции генов КМП, она существенно шире. Так, с помощью инструментов Monarch Initiative [22, 23] показано, что число фенотипов, с которыми ассоциированы отдельные гены КМП, варьирует от 0 до нескольких сотен. В частности для гена LMNA таких фенотипов зарегистрировано 450, для BRAF – 233, MYH7 – 179, SDHA – 162, PTPN11 – 160, FKTN – 132, RAF1 – 125, MYPN – 113, TTN – 113, NKX2-5 – 111, MYBPC3 – 104, ABCC9 – 100 и т.д.; в среднем на один ген КМП приходится 52.7 фенотипа.

Приведенные в текущем разделе данные свидетельствуют о потенциально широкой сфере компетенции генов КМП. Чтобы оценить неслучайность выявленных при проведении GWAS ассоциаций генов КМП с заболеваниями и признаками представляется целесообразным проанализировать, во-первых, значимость ассоциированных признаков/болезней в развитии КМП, во-вторых, возможную функциональную вовлеченность генов КМП (и кодируемых ими белков) в патогенез ассоциированных болезней и детерминацию ассоциированных признаков.

Значимость патологий и признаков, ассоциированных с генами кмп, в патогенезе кардиомиопатий

Гены КМП оказались ассоциированы со многими признаками/болезнями, которые рассматриваются в качестве факторов риска развития патологий миокарда, факторов, влияющих на клиническую картину (таких как воспаление, нарушение кальциевого обмена, избыточная масса тела, эндокринные нарушения, прием некоторых лекарственных препаратов и др.), а также осложнений КМП.

Сердечная недостаточность (СН), артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, нарушения ритма и проводимости часто регистрируются у пациентов с различными первичными КМП [6, 35, 36]. Некоторые нарушения в работе сердечно-сосудистой системы (в частности нарушения сердечного ритма и другие патологические изменения в работе сердца, выявляемые на ЭКГ) предшествуют развитию классической картины КМП или проявляются в ходе развития клинической картины заболевания [37–39]. Иногда по данным ЭКГ и визуализации сердца с помощью магнитно-резонансной томографии удается выявить признаки субклинической и ранней стадии ДКМП (наиболее распространенными ранними признаками ДКМП являлись аритмии и нарушения проводимости) [40]. КМП, с одной стороны, являются частой причиной аритмий (фибрилляции предсердий, ФП), с другой – ФП может выступать в качестве осложнения КМП; наличие такого осложнения связано с ухудшением прогноза для ГКМП и ДКМП (но не РКМП) [37].

Нейрогенные нарушения могут выступать в качестве причины развития патологии сердца [41–43]. Благодаря нейровизуализации установлено, что изменения в областях островковой коры, передней поясной извилины и в миндалевидном теле (которые играют важную роль в регуляции центральной вегетативной нервной системы) связаны с аритмией, повреждением миокарда, более высокими уровнями в плазме натрийуретического пептида, катехоламинов и глюкозы [42]. “Влияние” мозга на сердце может проявляться не только в виде увеличения уровня сердечных маркеров, развития аритмии, но и нарушениями реполяризации на электрокардиограмме, некрозом миокарда и вегетативной дисфункцией [41].

Известно также, что кардиальные и/или нейрогенные нарушения могут сопровождать поражения мышц, а при расстройствах, в основном характеризующихся сердечными или нейрогенными отклонениями, регистрируют снижение количества или активности сателлитных клеток скелетных мышц [44]. Эти данные указывают на то, что между сердцем, мышцами и нервной системой существуют сложные структурно-функциональные взаимоотношения, регулируемые в том числе и на генном уровне, и нарушение гомеостаза в одной из систем может привести к патологии в другой системе.

Среди пациентов с КМП (в частности с ГКМП) распространено ожирение, которое оказывает существенное влияние на клиническую картину болезни [45], рассматривается как основной неблагоприятный модификатор пенетрантности, тяжести и клинического течения заболевания ГКМП [46]. J. Robertson с соавт. отметили, что повышенный индекс массы тела у молодых женщин связан с увеличением вероятности развития у них в последующем КМП (особенно ДКМП), причем риск развития данной патологии наблюдается уже при умеренно повышенной массе тела, тогда как тяжелое ожирение приводит почти к 5-кратному увеличению риска [10]. В метаболические нарушения, в том числе и риск развития ожирения, вовлечены многочисленные гены, в том числе и гены КМП [19].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) коморбидна с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (с диабетической кардиомиопатией, аритмиями, ишемической болезнью сердца, ремоделированием сердца и аортального клапана, кальцификацией митрального кольца, диастолической сердечной дисфункцией) [47] и у пациентов с заболеваниями печени бремя сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза выше (2634.6 на 100 000 человек) по сравнению с лицами без заболеваний печени (1339.7 на 100 000 человек) [48].

Показано, что уровень смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы (в том числе и при КМП) положительно коррелирует с уровнем распространенности псориаза в различных странах [49]. Псориаз (по GWAS ассоциированы CASR и MYPN) часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе и с неишемической ДКМП, и в случае выявления псориаза индивиды с атеросклерозом, артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 имеют более высокий риск развития множественных хронических заболеваний [49, 50]. Интересно, что оптимальный гликемический контроль оказался недостаточным для предотвращения диабетической КМП, возникающей в результате ремоделирования сердца и геометрических изменений, причем оба эти события инициируются изменениями, первоначально происходящими на уровне кардиомиоцитов [51]. При этом каждый четвертый ген КМП показал по данным GWAS (Приложение) связь либо с сахарным диабетом, либо с параметрами углеводного обмена.

Нарушения, связанные с кальцием, рассматриваются в качестве патофизиологических механизмов для различных патологий сердца, включая первичную ГКМП, диабетическую КМП и катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию [52, 53]. Многие из генов КМП кодируют белки, функционально связанные с обменом металлов, в том числе и кальция, а также ассоциированы с уровнем минеральной плотности кости.

Кардиотоксичность часто наблюдается при использовании химиотерапии и нейролептиков [54, 55]. Кардиотоксичны химиопрепараты, используемые при лечении онкозаболеваний (например, применение антрациклинов для лечения рака молочной железы сопровождается развитием ДКМП) [11]. Некоторые исследователи отмечают, что кардиотоксичность при применении препаратов, используемых для лечения онкологических заболеваний, наблюдается в 50% случаев [56]. В то же время риск развития лекарственных осложнений у таких пациентов может зависеть и от генетических особенностей, в том числе и генов, определяющих структурно-функциональные особенности миокарда [57], и от наличия редких вариантов в генах КМП – таких как BAG3, LMNA, MYH7, TNNT2 и TTN [11].

Иммунная дисфункция, и в частности, нарушение клеточного иммунитета рассматриваются в качестве важной составляющей патогенеза при ДКМП [58]. Инфекционные заболевания могут влиять на риск развития (или выступать в качестве провоцирующего фактора) заболеваний сердца, включая КМП [12]. Кардиотропные вирусы являются важными факторами окружающей среды в патогенезе “идиопатических” случаев ДКМП [59, 60]. Так, у 31 (54%) пациента с ДКМП был выявлен миокардит, а у 29 (52%) – кардиотропные вирусы (наиболее часто выявлялись парвовирус В19 и вирус герпеса человека типа 6, реже – вирус Эпштейна–Барр, энтеровирус, вирус гепатита С, вирус ветряной оспы), при этом была выявлена связь между воспалением, вызванным большим количеством Т-лимфоцитов, и неблагоприятным прогнозом [60].

Для COVID-19 отмечается взаимозависимость с патологией сердечно-сосудистой системы: ранее существовавшие болезни данной системы увеличивают заболеваемость и смертность от COVID-19, а вновь развивающиеся повреждения сердца возникают в условиях острого COVID-19 у пациентов без ранее существовавших изменений сердца и сосудов [61]. COVID-19 может провоцировать повреждение миокарда, перикардит, коагулопатию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, аритмии и увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в пост-остром периоде; в определенном проценте случаев может развиться миокардит после вакцинации против COVID-19 (в основном при использовании вакцин на основе РНК) [62, 63]. Отметим, что ряд генов КМП по GWAS ассоциированы с уровнем тромбоцитов, тромбокритом и некоторыми тромбоцитарными параметрами (CACNA1C, HAND2, JPH2, LMNA, MYBPC3, NEXN, PPP1R13L, PRDM16, TPM1, UQCRC1). D.J. Hammersley с соавт. [64] установили, что заболеваемость COVID-19 пациентов с ДКМП и ГКМП не отличалась от общепопуляционной оценки, но данные пациенты чаще нуждались в госпитализации и у них отмечалось ухудшение физического здоровья после болезни. Есть сообщения о более низкой вероятности диагностики пост-ковидного синдрома или лечения в клинике с длительным COVID у лиц с такими сопутствующими заболеваниями, как КМП, психоз и деменция, а также при злоупотреблении психоактивными веществами [65].

В ряде исследований отмечается наличие мультиморбидности у пациентов с КМП [6, 66]. У лиц с ГКМП чаще диагностировали несколько сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет и почечная недостаточность по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по полу, возрасту и происхождению [9, 67]. Спектр коморбидных патологий различается в разных возрастных когортах пациентов с ГКМП: у лиц в возрасте старше 45 лет чаще, чем в более молодой выборке пациентов, регистрировались артериальная гипертензия (94.5 и 10.5% соответственно), ожирение (50.6 и 5.3%), сахарный диабет (27.1 и 2.6%), фибрилляция предсердий (29.4 и 2.6%), но у молодых пациентов чаще выявляли нарушение ритма и проводимости сердца и наблюдалась большая частота встречаемости обструктивной ГКМП [6]. Особенности структуры коморбидности могут влиять на риск развития осложнений при КМП [66]. E. Pogran с соавт. в одноцентровом исследовании долгосрочного прогноза у пациентов с кардиомиопатией такоцубо показали, что у этих пациентов более часто регистрировалась смертность от несердечных причин (71.4% всех смертей), особенно злокачественных новообразований (26.5% всех смертей) [68].

Приведенные данные указывают на то, что ассоциированные по GWAS с генами КМП заболевания и признаки находятся в определенной взаимосвязи с кардиомиопатиями. Однако эти наблюдения не исключают вторичности (и соответственно случайности) ассоциаций в связи с частой сочетаемостью ассоциированных патологий/признаков с КМП. Важными представляются экспериментальные, клинические данные и результаты функциональных исследований, подтверждающих вовлеченность ассоциированных генов КМП в патогенез болезней других систем органов и изменчивость признаков, в том числе и не связанных с функционированием сердечно-сосудистой системы.

Экспериментальные и функциональные доказательства вовлеченности генов кмп в патогенез заболеваний различных систем органов

Для некоторых генов КМП установлена вовлеченность в детерминацию не только заболеваний и признаков многофакторной природы, но и моногенных болезней с близкими фенотипическими проявлениями [19, 20]. Как ассоциированность с полиморфными вариантами, так и роль редких патогенных вариантов генов КМП оказались информативными при исследовании не только различных типов КМП, но и аритмий, пороков развития сердца и других органов (в частности лицевых дисморфий), патологий органов чувств (глаз и ушей), нарушений кожи и ее придатков. При этом по данным GWAS SNP генов КМП оказались вовлечены в детерминацию нормальной изменчивости признаков данных систем органов, в том числе – частота сердечного ритма, антропометрические параметры лица. Так, для SNP гена SCN5A известны патогенные варианты, приводящие к наследственным заболеваниям, проявляющимся аритмиями (фибрилляция желудочков, семейная, тип 1; Бругада синдром, тип 1; мерцательная аритмия, семейная, тип 10), и полиморфные варианты, ассоциированные с данными патологическими фенотипами и частотой сердечных сокращений [19, 20].

Полиморфные варианты генов КМП CACNA1C и DSP ассоциированы с мерцательной аритмией и частотой сердечных сокращений соответственно. С частотой сердечных сокращений ассоциированы и SNP других генов КМП (DES, MYH6, NKX2-5, SCN5A). При этом к одному и тому же или близкому фенотипу могут приводить редкие патогенные и частые полиморфные варианты одного и того же или разных генов КМП. Например, патогенные варианты гена EYA4 приводят к аутосомно-доминантной форме глухоты, тип 10 (OMIM 601316), а полиморфные варианты данного гена по GWAS – к возрастному ухудшению и потере слуха. Кроме того, по GWAS к потере слуха предрасполагают SNP гена MYO6.

Ряд генов КМП участвуют в формировании риска развития онкозаболеваний различных систем органов по GWAS (CTNNA3, DMD, MYL3, NEBL – к раку молочной железы, JUP – к раку пищевода, меланоме, KLF5, MYL2 – к колоректальному раку, LMNA – к раку легких, желудка, яичников, MYH7B – к меланоме и немеланомному раку кожи, MYO6 – к раку простаты и др.), но общим по OMIM и GWAS является только ген PTPN11, соматические мутации в котором приводят к ювенильному миеломоноцитарному лейкозу, а полиморфные варианты проявляют плейотропный эффект в отношении лейомиомы матки или рака молочной железы [19, 20]. Интересно, что некоторые из генов КМП, ассоциированных с онкозаболеваниями (MYH7B, PTPN11, DMD, LMNA, KLF5, JUP), экспрессируются в эмбриональных тканях [69]. Ассоциированность с онкозаболеваниями характерна для многих генов КМП и в ряде случаев была показана их включенность в патогенез болезней. Например, длинная некодирующая РНК TTN-AS1, связываясь с мРНК титина (TTN), может оказывать проонкогенное действие при многих видах рака, а сверхэкспрессия TTN-AS1 коррелирует с плохим прогнозом при раке молочной железы, раке легкого, новообразованиях пищеварительной системы, раке репродуктивной системы и др. [70].

Тот факт, что в формирование определенных патологических фенотипов вносят вклад полиморфные варианты не только генов моногенных болезней с близким клиническим фенотипом, но и другие гены КМП, указывает на определенную структурно-функциональную общность данных генов. Действительно, белковые продукты генов КМП формируют функциональные сети межбелковых взаимодействий. По STRING [21] 71 ген КМП (узлы) формируют 683 различных типов связей (ребер) (в среднем на один ген приходится 19.2 связи) при ожидаемом числе взаимодействий 35 (т.е. регистрируется избыточность различных типов межбелковых взаимодействий по сравнению с ожидаемым – р < 1.0e–16), средний локальный коэффициент кластеризации равен 0.656. Близкий результат получен и при использовании алгоритмов HumanNet_v3 [26]: для 70 генов (не вошли в анализ гены ALPK3, FLNC-AS1, MT-TG, MT-TI, TTN-AS1) в сети HumanNet-XC (составлена с учетом со-цитирования) выявлено 926 связей (по пермутационному тесту p < 0.0001, AUROC: 0.9598), в сети HumanNet-PI (сеть межбелковых взаимодействий) – 173 связи (p < 0.0001, AUROC: 0.8433), в сети HumanNet-FN (сеть функциональных межбелковых взаимодействий) – 278 связей (p < 0.0001, AUROC: 0.8599). Приведенные оценки свидетельствуют о том, что включенные в анализ гены КМП характеризуются более сильной связью между собой, чем такого же размера выборки рандомизированных наборов генов (для всех сетей моделей р < 0.0001 по пермутационному тесту), и высокой предсказательной силой согласно ROC-анализу. Это, в свою очередь, позволяет предположить и более широкую сферу компетенции генов, для поиска которых могут быть в дальнейшем использованы как структурные особенности, формируемые кодируемыми генами КМП белками, так и имеющаяся на настоящий момент информация о вовлеченности данных генов в формирование патологий и признаков, как на полигенной, так и на моногенной/олигогенной основе. Это предположение подтверждается клиническими и экспериментальными исследованиями.

Описаны редкие случаи сочетания у детей КМП (ДКМП, ГКМП, смешанный фенотип ДКМП/ГКМП, переходящий в ГКМП по мере прогрессирования), связанной с геном ALPK3, и черепно-лицевых скелетных аномалий [2], что не рассматривалось ранее в качестве характерных симптомов для КМП, вызванных патогенными вариантами в данном гене [19]. Ген TTN рассматривается в качестве нового кандидатного для артрогрипоза 10 типа (врожденного заболевания опорно-двигательной системы, проявляющегося контрактурами суставов, недоразвитием мышц, поражением спинного мозга) на основании особенностей экспрессии и изучения сетей межбелковых взаимодействий in silico [71]. Нарушения структурно-функциональных параметров головного мозга (анатомические особенности – корковые и подкорковые объемы, детерминанты объема коркового серого вещества, площади поверхности и толщины коры, объемы билатерального полосатого тела, прецентральных извилин и первичной зрительной области; когнитивно-поведенческие данные) зарегистрированы у детей препубертатного возраста с синдромом Нунан, причем ряд изменений были связаны с увеличением экспрессии гена PTPN11, особенно в височной доле головного мозга [72].

Изменения уровня экспрессии генов КМП зарегистрированы при развитии патологий различных систем органов многофакторной природы, причем не только тех состояний/признаков, для которых установлены ассоциации по GWAS. Выявлено изменение уровня экспрессии гена TTN (по GWAS ассоциирован с параметрами функции легких) в легочной ткани мышей при развитии хронической обструктивной болезни, развившейся после воздействия никотином (изменения регистрировались на уровне транскриптов, белка и модификации белков ацетилированием) [73]. У человека в ткани легкого при аденокарциноме наблюдали снижение экспрессии TNN и более низкий уровень данного белка был связан с худшей выживаемостью (TTN рассматривается в качестве потенциального биомаркера для определения уровней иммунной инфильтрации у пациентов с данной онкопатологией) [74].

CRYAB относят к числу возможных маркеров, применимых для профилактики или лечения хронической обструктивной болезни легких, так как данный белок уменьшал вызванное сигаретным дымом воспаление, апоптоз и окислительный стресс в клетках нормального и пораженного бронхиального эпителия человека путем подавления сигнальных путей PI3K/Akt и NF-kappaB [75]. Экспрессия гена CRYAB увеличивается в коре головного мозга при черепно-мозговой травме и рассматривается в качестве возможного маркера реактивного астроглиоза в поврежденной ткани мозга [76]. Уровень экспрессии гена UQCRC1 (по GWAS ассоциирован с самооценкой математических способностей) изменялся в крови с возрастом [77], в различных отделах головного мозга у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона [78], болезнью Альцгеймера и фатальной семейной бессонницей [79], в образцах крови пациентов с болезнью Альцгеймера [80], в тканях скелетных мышц пожилых здоровых людей при старении опорно-двигательного аппарата и при болезни Альцгеймера [81]. Экспрессия гена RAF1 изменялась в крови у лиц с болезнью Крона, которая рассматривается в качестве фактора риска болезни Паркинсона, а у лиц с данным неврологическим заболеванием уровень транскрипции коррелировал с тяжестью течения болезни [82]. Примечательно, что в ряде процитированных исследований белки, экспрессия генов которых изменяется при неврологических заболеваниях, относятся к категории узловых (“хабовых”) при рассмотрении функционально значимых сетей межбелковых взаимодействий [78–82].

К категории “хабовых” отнесен также ген TNNT2, уровень экспрессии которого был снижен в образцах ткани почечных клубочков пациентов с диабетической нефропатией по сравнению со здоровыми индивидами [83]. При использовании крысиной модели ген Tmem43 охарактеризован в качестве нового молекулярного маркера патогенеза экспериментальной диабетической болезни почек [84]. Кроме того, экспрессия TMEM43 увеличивалась в мононуклеарных клетках периферической крови при ревматоидном артрите [85].

Для ряда генов КМП установлена дифференциальная экспрессия сателлитных клеткок скелетных мышц (обеспечивают гомеостаз мышечной ткани, предоставляют миобласты для роста, поддержания, восстановления и регенерации) [44]. Дифференциальная экспрессия наблюдалась для сателлитных клеток при разных категориях нервно-мышечных расстройств (в том числе с преимущественно нейрогенными и сердечными поражениями): при мышечной дистрофии – для FKTN, LMNA, CAV3, TTN; при врожденной мышечной дистрофии – для FKTN, LMNA, при врожденной миопатии – для ACTN2, MYPN, TTN; при дистальной миопатии – для ACTN2, CAV3, FLNC, TTN; при миотоническом синдроме – для CAV3; при наследственных кардиомиопатиях – для ABCC9, EYA4, FKTN, JUP, NEXN, PRKAG2, SDHA, ACTN2, BAG3, CAV3, CRYAB, CTNNA3, FLNC, LMNA, MYPN, PKP2, TTN, VCL; при заболеваниях двигательных нейронов – для TTN; при нейропатиях с поражениями двигательных и чувствительных нервов – для BAG3, LMNA и т.д. Иными словами, гены КМП могут выступать в качестве независимого маркера патологического процесса во внесердечных тканях.

Ряд генов КМП, в том числе связанных с ожирением или признаками ожирения, экспрессируется в жировой ткани [86–89]. Экспрессию гена PRDM16 регистрировали в висцеральной белой жировой ткани, и уровень экспрессии увеличивался при ее “побурении” [87]. Ген PRDM16 не только участвует в “побурении” жировой ткани, но может влиять на метаболизм липидов, а также связан с риском развития сахарного диабета [87, 90]. В жировой ткани индивидов с сахарным диабетом типа 2 уровень экспрессия гена PRDM16 был значительно ниже, чем у лиц с преддиабетом [90]. В висцеральной жировой ткани у женщин с сахарным диабетом уровень белка STAT5B был ниже, чем у лиц без этой патологии [86]. У обезьян (яванских макак) с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, фруктозы и холестерина, регистрировали аномально высокую экспрессию PTPN11 и снижение уровня тестостерона [89]. Уровень экспрессии гена CaSR изменялся в ткани паращитовидной железы при гиперпаратиреозе [91].

Изменение экспрессии генов КМП регистрировали при некоторых инфекционных и воспалительных заболеваниях. TPM1 играет важную роль в регуляции провоспалительного фенотипа микроглии: при воздействии липополисахаридом вызывает воспаление и гибель нейронов в сетчатке через путь PKA/CREB (TPM1 рассматривается в качестве потенциальной мишени для терапевтического вмешательства при некоторых заболеваниях головного мозга) [92]. Экспрессия VCL была снижена в Т-лимфоцитах у пациентов с иммунной тромбоцитопенией [93]. Дифференциально экспрессирующиеся при раке предстательной железы гены КМП VCL, TPM1, FLNC (экспрессия снижена в опухолевой ткани) были в числе девяти наиболее значимых (“хабовых”) генов, связанных с естественными клетками-киллерами, задействованными в модуляции иммунного ответа при данном онкологическом заболевании [94]. Наблюдали снижение уровня мРНК PKP2 в биоптатах десен при пародонтите по сравнению с образцами здоровых индивидов, при этом, по мнению исследователей, уровень белка PKP2, по-видимому, имеет решающее значение для поддержания барьерной функции эпителия десны и подвержен деградации цистеиновыми протеазами, продуцируемыми Porphyromonas gingivalis [95].

Экспрессия PTPN11 повышалась в тканях толстой кишки пациентов с язвенным колитом [96], а различия по уровню экспрессии LAMA4 наблюдали между группами пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, по-разному отвечающими на противовоспалительную терапию препаратами анти-ФНО или антиинтегрином α4β7 [97].

Вовлеченность генов КМП в функционирование различных систем органов может указывать на возможность системных нарушений при развитии кардиомиопатий. Действительно, продемонстрирована успешность комплексного подхода лечения воспалительной кардиомиопатии, приводящего к купированию симптомов хронической сердечной недостаточности и развития ДКМП, который включал блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, применение ингибиторов неприлизина и блокаторов поздних натриевых каналов кардиомиоцитов в сочетании с адекватной диуретической, антикоагулянтной/антиагрегантной и антиаритмической терапией [98].

Плейотропные эффекты генов КМП выявлены и при использовании других подходов. Так, P.K. Chauhan и R. Sowdhamini [7] на основании анализа интерактома и методов сетевой медицины определили ряд молекулярных маркеров, лежащих в основе генетического взаимодействия между КМП и другими заболеваниями. Авторами процитированной работы показано, что гены КМП формируют связь с различными заболеваниями, среди которых преобладали патология мозга, онкозаболевания и метаболические нарушения. Эти данные согласуются с заключениями, которые можно сделать на основании анализа вовлеченности генов КМП в формирование риска развития различных заболеваний и вариабельность широкого спектра количественных признаков по данным GWAS, представленных в настоящем сообщении.

Заключение

Приведенные в настоящей статье данные свидетельствуют о том, что гены первичных КМП обладают выраженными плейотропными эффектами. Для полиморфных вариантов генов КМП зарегистрированы ассоциации с широким спектром параметров, отражающих функционирование сердечно-сосудистой системы (в том числе у здоровых индивидов), и с патологическими состояниями. В числе таких признаков – различные показатели артериального давления, ЭКГ- и ЭхоКГ-параметры сердца, кардиоспецифичные биохимические маркеры, среди патологий – не только КМП, но и аритмии, пороки сердца и др. Гены КМП в качестве полигенного компонента оказались вовлечены в формирование фенотипических особенностей, значимых для риска развития патологий сердечно-сосудистой системы, включая заболевания и признаки костно-мышечной и нервной систем, эндокринные, биохимические и другие показатели.

Структурно-функциональные особенности различных систем органов и метаболических путей могут определять спектр коморбидных заболеваний, предшествующих, сопутствующих КМП и развивающихся в качестве осложнений при разных типах патологии миокарда. Несмотря на то что в настоящее время не всегда представляется возможным установить этап, на котором формируются различные гено-фенотипические связи (в том числе и причинно-следственные), накапливаются доказательства, что варианты генов первичных КМП могут выступать в качестве независимых факторов риска широкого спектра заболеваний (в т.ч заболеваний сердца и сосудов, онкопатологий и инфекционных болезней, метаболических нарушений).

Одной из задач предстоящих исследований является решение вопроса о причинно-следственных отношениях коморбидных патологий, в том числе различных типов КМП, с помощью подхода менделевской рандомизации, данных GWAS и секвенирования геномов. Важным аспектом является проведение функциональных работ для определения биологической значимости выявленных ассоциаций вариантов генов КМП с заболеваниями различных систем и органов.

Работа выполнена в рамках Государственного задания Министерства науки и высшего образования № 122020300041-7.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

About the authors

A. N. Kucher

Research Institute of Medical Genetics, Federal State Budgetary Scientific Institution “Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences”

Author for correspondence.
Email: maria.nazarenko@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk

M. S. Nazarenko

Research Institute of Medical Genetics, Federal State Budgetary Scientific Institution “Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences”

Email: maria.nazarenko@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk

References

Supplementary files